超声波成像在克罗恩病诊断中的应用-0

1/1超声波成像在克罗恩病诊断中的应用超声波成像在克罗恩病诊断中的应用作者：

沈志坤王珍陈美芬韩晓彤【关键词】超声波成像克罗恩病克罗恩病（Crohnsdisease，CD）是一种病因尚未清楚的肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，病变多见于末端回肠和邻近结肠，呈节段性或跳跃式分布，除了依靠临床特征，CD的诊断主要是通过综合应用各种诊断手段，包括影像技术、内镜技术，以及组织学检查。

肠袢的超声波成像术（ultrasonography,US）是一种非可视化的影像技术，其用于识别肠壁异常的能力随着高频传感器的使用而逐渐得到改善。

US用于CD诊断的研究文献较多，但是，有关其诊断准确性的估计基本上都是基于不同的研究设计、不同的人口学特征和不同的参考标准研究得出的结论，而且，目前的研究结果大多数来源于一些起初诊断为CD但缺少适宜对照人群的研究文献，这导致仅仅能够计算US诊断的阳性预测值。

本文针对近年发表在Pubmed数据库中一篇有关US用于成年CD患者诊断准确性的meta-analysis文献［１］进行评论，以估计超声波成像用于成人克罗恩病患者的诊断准确性，给国内的临床医师关于超声波成像在诊断克罗恩病的应用价值方面提供客观的依据，以及如何开展诊断性研究的循证实践提供方法学上的指导。

1资料与方法1.1资料来源原始研究的检索途径主要是medline（1966年1月至2004年4月）、embase（1988年1月至2004年4月）、cochranelibrarydatabase（1988年1月至2004年4月），以及追溯一些发表在1995年1月至2004年1月间的系统评价文献、原始研究和主要会议论文的参考文献，且不受语种的限制。

1.1.1检索策略主要包括医学主题词和自由词，该meta-analysis（荟萃分析）的检索策略遵循目前一些有关诊断性研究循证研究的检索策略［2～6］。

1.1.2纳入研究的标准该metaanalysis的目的主要是识别满足下列两个标准的横断面研究文献：

（1）研究纳入的研究对象具有炎症性肠病（IBD）的临床症状（慢性腹泻、腹痛）和/或指示IBD急性期增高的实验室指标；（2）研究的目的是比较US与下列参考标准之一在诊断CD的准确性：

小肠系的放射学证据，具有较为特殊的回肠特征，病情的严重程度随着疾病的发展阶段而增加，黏膜具有卵石样改变，肠腔狭窄伴随着继发性的扩张，在疾病的严重阶段可能并发瘘管或瘘道；内镜下观察，宏观上符合CD的症状和/或回结肠手术或内镜下活检的组织学特征大体可以归为CD。

该研究充分考虑那些目的是为了从在临床特征上与IBD类似的患者中鉴别出CD患者的队列研究以及目的是为了评估US在识别CD与其他的肠道疾病患者或健康人群或者能够排除潜在的疾病的诊断准确性的病例对照研究。

1.1.3参与者和干预的类型队列研究纳入的患者临床上具有慢性腹泻、腹痛的特征以及疑似IBD的生化特征，病例对照研究纳入的患者是确诊CD的患者，以及（或是）其他器官或者功能性肠道疾病患者，或者健康人。

二种研究类型均为评估US与其他至少一种上述提到的参考标准比较的诊断的准确性。

1.1.4纳入与排除标准符合下述特征的研究文献：

（1）研究包括能代表疾病的疾病谱的人群或CD患者人群，以及（或为）其他肠道疾病或健康人群；（2）采用适合的参考标准；（3）具有敏感度或特异度数值或可能从研究结果中提取其数值的文献。

涉及儿童诊断或者重复研究的文献被排除。

1.1.5原始研究的质量评估纳入的研究根据方法学进行评价以评估异质性的可能来源。

评估纳入研究等级的标准：

诊断试验研究对实际纳入的人群的疾病谱合理的描述；金标准（参考标准）能否准确的区分目标疾病或是现有的最佳方法；研究对象的选择标准是否明确；数据收集和报告的方法学是否恰当。

如果研究中考虑了研究结果的内部与外部真实性，也作为衡量文献质量方法学的依据。

1.1.6结果测量诊断准确性的结果测量采用敏感度与特异度。

1.2评价方法文献检索由2个参与系统评价人员独立进行，参照上述标准对原始文献进行纳入评价，5位评价员对纳入的文献进行再评价，从纳入标准和方法学质量上进行分析，数据的提取由5位评价者独立提取，提取过程中有任何异议均通过协商讨论进行。

1.3统计分析提取或通过计算原始文献的敏感度（真阳性值）和特异度（真阴性值），基于两项分布计算95%可信区间（95%CI）；应用２检验或确切概率法计算对敏感度与特异度进行同质性分析，检验水准（=0.10），分析结果出现异质性，采用Spearman等级相关系数（）评价敏感度与特异度之间的关联性，当＜-0.03时，根据切点值估计研究间的变异。

当根据切点值观察到研究间的变异，采用合并的ROC曲线（summaryreceiveroperatorcharacteristiccurve,SROC）计算针对同一指标的多个研究的合并敏感度与特异度。

考虑到克罗恩病的具体情况，根据研究设计、验前概率（＜10%，10%～40%，＞40%）、使用的参考标准、肠易激综合征出现的频率（＜10%，10%～40%，＞40%）、肠壁的厚度切点（＞3mm,＞4mm），＜3mm视为正常、病变部位（回肠、回结肠、结肠）、溃疡性结肠炎的患病率（＜10%，10%～40%，＞40%）、US传感器的使用频率（＜5MHz,＞5MHz）、研究出版的年份（1990年之前或之后）等因素作为可能的研究间异质性的来源进行亚组分析。

考虑到可能具有发表偏倚，进行单个研究的漏斗分析。

对小样本研究进行对数优势比（oddsratios,OR）漏斗图分析，分析结果出现不对称的漏斗图提示结果，其它一些小样本的研究可能因为结果不理想而没有发表。

研究结果采用SAS8.2软件分析。

2结果2.1纳入研究检索出2860篇原始研究文献，去除重复研究以及MEDLINE和EMBASE数据库25%的文献重复，对2147篇文献的文摘进行了复习，其中2103篇文摘与研究主题无关被剔除，仅44篇文献检索到全文，又有27篇文献因为研究人群不符合要求被剔除（比如，缺少对照人群、缺少合适的参考标准、无效的敏感度和特异度值、重复研究、研究对象包括儿童等）。

另外，由于一些研究没有考虑肠壁厚度作为单一变量或者确切的肠壁厚度的切点值没有提供，又有11篇研究被剔除，最终，7篇研究文献（5篇队列研究、2篇病例对照研究）纳入最后的荟萃分析，纳入研究的主要特征见表1。

5篇队列研究中，克罗恩病的验前概率范围为12%～64%。

表17篇US用于克罗恩病诊断的文献特征描述注：

*括号里的数字为队列研究中CD患者的百分数，队列研究中的研究对象为临床诊断为IBD的患者；在病例对照研究中的对照人群为不患CD的其他人群。

2.2纳入研究的方法学质量评价对7篇纳入研究文献的方法学质量进行评价，结果见表2。

文献［7，9，12］中的所有研究对象选用相同的参考标准，偏倚相对较小，结果的真实性较强，而另外4篇文献［8，10，11，13］的研究对象选用的参考标准的不统一，偏倚较大，研究结果的真实性较差。

除了1篇研究对是否使用盲法没有表明外，其余6篇研究均采用了盲法，5篇文献［7，8，9，11，13］纳入连续性病例，全部研究都报告了所采用的US的设备及其操作的详细信息，仅有1篇文献［9］对采用的参考标准的特征作了恰当的描述。

除了1篇文献，其余6篇文献都缺少对研究结果内部与外部真实性的描述。

表2US诊断克罗恩病研究文献的方法学质量评价2.3敏感度与特异度对7篇文献的敏感度与特异度及其95%CI进行异质性分析，由于观察值之间的异质性，不能进行pooled值的计算，然而，敏感度与特异度之间的负相关性（=-0.43）可以进行SROC分析，结果显示总的敏感度与特异度值的范围分别为75%～94%与67%～100%。

需要特别指出的是，肠壁厚度的切点值＞3mm，敏感度与特异度分别为88%和93%（阳性似然比12.5，阴性似然比0.12），而肠壁厚度的切点值＞4mm，敏感度与特异度分别为75%和97%（阳性似然比25，阴性似然比0.25）。

除此之外，SROC分析合并的敏感度与特异度值为0.882。

根据研究设计类型分析表明：

病例对照研究数值之间的变异度较队列研究大，当仅对队列研究结果进行分析时，根据肠壁厚度阈值不同切点效应更明显。

总的来讲，根据选择的肠壁厚度阈值不同，切点效应更明显，当肠壁厚度阈值从＞3mm至＞4mm，敏感度降低，特异度升高（图1）。

2.4偏倚与观察者变异采用对单个研究对数似然比（横坐标）、单个研究样本量（纵坐标）作倒立的漏斗图（图2），对发表偏倚进行评估，缺乏小样本（研究对象人数小于100）的研究，以及对数似然比＜4的研究可以解释漏斗图出现的明显的不对称，进而表明曾经进行过一些小样本的研究可能因为结果的不理想最终没有发表。

图2US诊断克罗恩病研究漏斗图3讨论诊断性试验是对疾病进行诊断的试验方法，其质量通常用敏感度与特异度来衡量，对同一诊断方法的同一检测指标的多个不同试验进行荟萃分析，用一条ROC曲线表示出来，这条曲线称为SROC曲线，从这条SROC曲线得到该组研究的敏感度和特异度，此方法称为SROC法或集成ROC法。

SROC法是诊断性试验综合评价的常用方法，该方法考虑了诊断性试验研究在临界值不同时对诊断试验效能评价的影响，通过拟合SROC曲线综合评价诊断的准确性。

本文评论的US用于CD诊断的metaanalysis一文的SROC分析显示：

根据选择的肠壁厚度阈值不同，出现明显的切点效应。

根据上述的结果，US用于CD的诊断准确性取决于疾病的患病率（比如，验前概率），纳入metaanalysis的5篇队列研究的验前概率范围为12%～64%，主要是因为研究对象的入选标准以及诊断中心的不同。

比如，假定疾病的验前概率为12%，意味着，如果US诊断切点为肠壁厚度＜3mm，因为该病的验后概率可降低到约1%而导致一个潜在的患者而被排除在诊断患病之列；相反，如果US诊断切点为肠壁厚度＞4mm，验前概率为64%的高风险人群的CD的验后概率可能增加到97%。

除此之外，US的技术特征、疾病的发病部位、诊断方法上的改进，特别是近年来引进的高频传感器的使用，均可影响诊断试验结果的准确性。

研究设计的类型对研究结果也产生一定的影响，在本文所评论的文章，SROC曲线显示估计的变异主要在于纳入的2篇病例对照研究，从曲线上看，表现为其位置离曲线更远，实际表现为可能导致诊断试验准确性的高估。

在结肠CD情况下，溃疡性结肠炎的患病率可能对US的诊断造成潜在的影响，溃疡性结肠炎也是一种常见的慢性炎症性疾病，伴发肠壁增厚是溃疡性结肠炎的典型特征，溃疡性结肠炎的患病率可能解释诊断性研究中的混杂偏倚。

本研究结果认为，超声波成像应用于成年克罗恩病诊断的临床中存在着以下几方面的局限性：

（1）纳入的研究文献缺乏确诊CD的具有充分证据的诊断标准，比如，结肠CD，即使当小肠系列（目前被认为是诊断小肠系列的参考标准）的诊断结果具有一致性，为避免假阳性结果，最后的确诊还必须依赖组织学诊断结果；（2）文献源于系统评价的敏感性与特异性分析结果仅限于US的诊断作用，没有考虑疾病的发展阶段；（3）文献的系统评价没有考虑US在区分CD与另外的肠道疾病（如肠结核、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎），这些疾病均表现为肠壁增厚，由于假阳性结果的概率增加导致诊断技术缺乏特异性，最终将导致US诊断CD结果的准确性（开展一些设计上完善的原始研究应能克服这种局限性）；（4）不对称的漏斗图揭示缺乏小样本的研究文献也显示US诊断CD的局限性。

【参考文献】1RoleofUSindetectionofCrohndisease:meta-analysis.Radiology，2005，236(1):95～101.2邓可刚.诊断性研究的检索资源与检索方法.中国循证医学杂志，2007，7（4）：

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