ANCA相关小血管炎医学资料培训课件

内容概要ANCA阳性小血管炎的分类及发病情况ANCA阳性小血管炎的临床表现ANCA阳性小血管炎的实验室检查ANCA阳性小血管炎的诊断及治疗8/23/20241ANCA相关小血管炎医学资料ANCA阳性小血管炎的分类及发病情况8/23/20242ANCA相关小血管炎医学资料

原发性系统性血管炎以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病分类原发性和继发性原发性血管炎的分类 目前通用1994年ChapelHill血管炎命名分类

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192.8/23/20243ANCA相关小血管炎医学资料系统性血管炎命名分类（ChapelHill，1994）大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegener’sgranulomatosis,WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192ANCA相关小血管炎（AASV)8/23/20244ANCA相关小血管炎医学资料韦格纳肉芽肿病（WG）经典三联征上呼吸道炎症：鼻炎，鼻窦炎，咽鼓管炎下呼吸道炎症：肺炎，肺结节，肺空洞肾炎：FSNGN，新月体性肾炎其他脏器受累耳、眼、外周神经、皮肤和前列腺等病理肉芽肿性血管炎(以坏死性小血管炎为中心的肉芽肿)8/23/20245ANCA相关小血管炎医学资料显微镜下型多血管炎（MPA）肾脏最易受累FSNGN，新月体性肾炎肺是肾外最易受累的脏器小叶性肺炎，肺出血等肺肾综合征常见其他脏器受累头颈部，关节，肌肉，外周神经和皮肤等8/23/20246ANCA相关小血管炎医学资料变应性肉芽肿性血管炎（CSS）呼吸道过敏史血嗜酸性粒细胞增高系统性血管炎病理血管壁及血管壁外肉芽肿形成,节段性纤维素样坏死8/23/20247ANCA相关小血管炎医学资料ANCA相关小血管炎的认识历史※

国外自1985年以后提高了认识※

80年代我国对此类疾病认识不足未能诊断一例小血管炎引起的肾损害※

90年代初北京大学第一医院在国内率先报道了5例ANCA阳性小血管炎引起的肾损害我国有无小血管炎？是否诊断水平所致？8/23/20248ANCA相关小血管炎医学资料ANCA相关小血管炎西方最常见的自身免疫性疾病之一

※英国：发病率仅次于类风湿性关节炎我国：不少见北大医院1997年-2003年近7年共新诊断500例辛岗等,中华风湿病杂志2003;7(1):30-33Xinetal,ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62Wangetal.ExperimentalGerontology2004Sep;39(9):1401-5

8/23/20249ANCA相关小血管炎医学资料我国ANCA相关小血管炎的特点显微镜下型多血管炎占70-80%肾受累：100%肺受累：391/478（82%）绝大多数误漏诊病情危重，BVAS积分高丁艳苓等，北京大学学报，2011；43（2）：222-227毛俐婵等，中国中西医结合肾病杂志，2010;11(3):206-209胡伟新等，肾脏病与透析肾移植杂志,2003;7(1):30-33Xinetal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62Wangetal.ExperimentalGerontology,2004;Sep;39(9):1401-5

8/23/202410ANCA相关小血管炎医学资料我科ANCA相关性小血管炎诊断病例发病年龄：平均年龄52.4（14-76）岁大于50岁34例，小于50岁14例男女比例：1:1.24发病地区：杭州16例，衢州6例，金华6例，台州5例，宁波4例，湖州4例，温州3例，嘉兴3例，舟山2例，丽水2例平均病程：92天（15天-6年）8/23/202411ANCA相关小血管炎医学资料★P-ANCA阳性率为45/48（93.7%），C-ANCA阳性率为3/48（6.3%）；★

Wegener‘sgranulomatosis1例★

Microscopicpolyangiitis41例★

Churg-Strausssyndrome2例★

drug-inducedvasculitis4例我科48例ANCA阳性小血管炎的特点8/23/202412ANCA相关小血管炎医学资料ANCA阳性小血管炎的临床表现8/23/202413ANCA相关小血管炎医学资料ANCA相关小血管炎的临床表现中老年男性非特异性症状发热、乏力、体重下降多系统受累肾受累：血尿、蛋白尿和肾功能不全肾外表现依受累器官而定8/23/202414ANCA相关小血管炎医学资料ANCA相关性小血管炎肾损害临床表现临床表现例数急性肾衰竭8

急进性肾小球肾炎或急性肾炎综合征7慢性肾衰竭急性加重14慢性肾衰竭8肾病综合征5慢性肾炎综合征4隐匿性肾炎综合征2

8/23/202415ANCA相关小血管炎医学资料肺受累的表现咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞

易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎肺大出血可导致窒息易误诊为感染、肺水肿8/23/202416ANCA相关小血管炎医学资料头颈部受累的表现眼色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎“红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑8/23/202417ANCA相关小血管炎医学资料胡xx，M/31，”WG”12年鼻窦中大量软组织填充8/23/202418ANCA相关小血管炎医学资料胡xx，M/31，“WG”12年，“声门下狭窄”声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄8/23/202419ANCA相关小血管炎医学资料眼受累表现为“红眼病”8/23/202420ANCA相关小血管炎医学资料其他脏器受累外周神经系统（70%）多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道---食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎8/23/202421ANCA相关小血管炎医学资料ANCA阳性小血管炎的实验室检查8/23/202422ANCA相关小血管炎医学资料实验室检查一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常，球蛋白升高，RF可阳性特异性指标-ANCA诊断，指导治疗，判断复发8/23/202423ANCA相关小血管炎医学资料抗中性粒细胞胞浆抗体

（Anti-neutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)1982年由Davies首先报道1985年vanderWoude：WG--cANCA1986年SavageCOS：MPA--pANCA1988年FalkRJ：FSNGN—pANCA重要的ANCA靶抗原MPO 1988PR3 1989BPI 19958/23/202424ANCA相关小血管炎医学资料ANCA检测方法IIF法cANCA-WG pANCA-MPA

抗原特异性ELISA法抗PR3抗体--WG抗MPO抗体--MPA8/23/202425ANCA相关小血管炎医学资料已知的ANCA靶抗原嗜天青颗粒特异性颗粒胞浆弹力蛋白酶（HLE）组蛋白酶G（CG）蛋白酶3（PR3）天青杀素（AZU）髓过氧化物酶（MPO）杀菌/通透性增高蛋白（BPI）防御素（DEF）溶菌酶葡萄糖醛酸酶乳铁蛋白（LF）溶菌酶烯醇酶8/23/202426ANCA相关小血管炎医学资料ANCA检测应注意的问题不应单独应用IIF法检测ANCApANCA特异性差，还可见于炎症性肠病，SLE，类风湿性关节炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病上述非原发性小血管炎病变的靶抗原多不是MPO粗抗原ELISA以中性粒细胞胞浆成分为抗原抗原特异性ELISA以纯化的蛋白为靶抗原8/23/202427ANCA相关小血管炎医学资料C-ANCA/抗PR3抗体的临床意义

（欧洲14个中心的评估报告）敏感性特异性WGMPAC-ANCA64%23%95%抗PR3抗体66%26%87%

☆C-ANCA和抗PR3抗体同时阳性用于诊断WG的敏感性为73%，特异性达99%Hagenetal.KidneyInt1998;53:7438/23/202428ANCA相关小血管炎医学资料P-ANCA/抗MPO抗体的临床意义

（欧洲14个中心的评估报告）敏感性特异性WGMPAP-ANCA21%58%81%抗MPO抗体24%58%91%P-ANCA和抗MPO抗体同时阳性用于诊断MPA和iRPGN的敏感性分别为67%和82%，特异性达99%Hagenetal.KidneyInt1998;53:7438/23/202429ANCA相关小血管炎医学资料小血管炎肾损害病理检查免疫病理和电镜—微量或阴性光镜肾小球节段性毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾炎 多新旧不等肾小动脉10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累肾间质-小管炎症，偶件肉芽肿样病变偶见髓质小管周围炎8/23/202430ANCA相关小血管炎医学资料局灶节段纤维素样坏死8/23/202431ANCA相关小血管炎医学资料肉芽肿形成8/23/202432ANCA相关小血管炎医学资料肾脏小动脉纤维素样坏死8/23/202433ANCA相关小血管炎医学资料中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）8/23/202434ANCA相关小血管炎医学资料小管间质炎8/23/202435ANCA相关小血管炎医学资料新月体形成8/23/202436ANCA相关小血管炎医学资料我科ANCA相关性小血管炎肾活检结果节段性毛细血管袢纤维素样坏死3例新月体性肾炎（>50%新月体）7例局灶新月体性肾炎（<50%新月体）6例增生硬化性肾炎5例硬化性肾炎4例伴肾小球外小动脉炎7例肾间质-小管炎6例肉芽肿样病变1例8/23/202437ANCA相关小血管炎医学资料ANCA阳性小血管炎的诊断及误诊8/23/202438ANCA相关小血管炎医学资料临床应怀疑ANCA相关小血管炎中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症,影像学表现为：斑片状阴影、网格状改变、磨玻璃样改变及团块状影与出血、肾功能下降不平行的贫血、WBC和血小板高活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性确诊手段ZycinskaK,etal.JPhysiolPhamacol,2008,59(6):833-8388/23/202439ANCA相关小血管炎医学资料临床误诊情况年轻的发病人群肾损害临床表现为隐匿性肾炎综合征或病史较长的慢性肾病双肾萎缩的终末期肾病肺部表现为感染性病变，且痰菌培养阳性肺部表现为结节、肿块等病变不够重视多系统、多器官表现没有建立敏感加特异的监测方法ANCA阴性的小血管炎8/23/202440ANCA相关小血管炎医学资料ANCA阴性小血管炎ANCA对MPA，WG和CSS的敏感性仅50%-90%病理检查可见：小血管炎，小血管的纤维素样坏死治疗同ANCA阳性小血管炎8/23/202441ANCA相关小血管炎医学资料其它ANCA阳性疾病继发性小血管炎SLE药物诱发的小血管炎长期接触硅元素物质慢性肺部炎症性疾病炎症性肠病其他感染性疾病8/23/202442ANCA相关小血管炎医学资料SLE-ANCASLE患者不仅有ANA，也有ANCA，而且其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎Zhaoetal.NephrolDialTransplant1998;13:2821-2824.赵明辉等中华内科杂志1998；37：829-832罗婷等中华皮肤科杂志1999；32：20-21

21/95（22%）为单纯IIF-ANCA阳性抗原特异性ELISA法59/95（62.1%）抗组蛋白酶G抗体阳性8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性仅1例抗BPI抗体阳性无1例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶

8/23/202443ANCA相关小血管炎医学资料药物引起的ANCA阳性血管炎常见药物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它:米诺环素，青霉胺临床表现类似系统性小血管炎LaneSE,etal.ArthritisRheum,2003,48(3):814-8238/23/202444ANCA相关小血管炎医学资料PTU引起的ANCA阳性血管炎

（北京大学肾脏病研究所）截止02年诊断9例6例有血管炎表现急进性肾炎肺出血、肺间质纤维化皮疹肌肉关节痛其它徐旭东等中华内科杂志2002;41(6):404-407

1.PTU引起的ANCA为B细胞的多克隆活化，滴度高2.停用PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期不能阴转8/23/202445ANCA相关小血管炎医学资料慢性肺部炎症性疾病BPI-ANCA阳性（通透性增高蛋白）囊性纤维化（cysticfibrosis）BPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切支气管扩张症（bronchiectasis）弥漫性全小支气管炎（diffusepanbronchiolitis,DPB）合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高Zhaoetal.QJMed1996;89:259-265Mahadevaetal.Chest1997;112:1699-1701Mahadevaetal.ClinExpImmunol1999;117:561-567孙奇志等中国实用内科学2001；21（9）：529-5308/23/202446ANCA相关小血管炎医学资料炎症性肠病ANCA多为P-ANCA阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95%vs37.04%）采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要Westernblot:48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带,其中识别47Kd者居多新抗原分离纯化色谱层析，免疫生化，氨基酸测序47kD蛋白--

-烯醇酶（

-enolase）57kD蛋白—催化酶（catalase）

Zak-GołabA,etal.WiadLek.2011;64(1):37-42RoozendaalCetal.ClinExpImmunol1998;112:10-168/23/202447ANCA相关小血管炎医学资料ANCA阳性小血管炎的治疗8/23/202448ANCA相关小血管炎医学资料激素联合CTX为治疗WG和MPA的基本方案,时间3-12个月，少数需要2年有肾脏受累的WG的治疗和预后资料未用激素和细胞毒药物者：1年内80%死亡单纯应用激素有效，将存活期延长0.5-1年激素联合CTX，5年存活率为80%NossentJC,NEnglJMed.2010Nov18;363(21):2072LangfordCA,NEnglJMed.2003Jul3;349(1):3-4.一、诱导缓解治疗（初始治疗）8/23/202449ANCA相关小血管炎医学资料甲基强的松龙（MP）冲击疗法指征肺出血活检见到小动脉壁和/或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾小球肾炎MP7-15mg/kg·d(0.5-0.8g/d)X3,1-3个疗程注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留方案LangfordCA,NEnglJMed.2003Jul3;349(1):3-4.8/23/202450ANCA相关小血管炎医学资料血浆置换疗法（PE）适应症:合并抗GBM抗体/肺出血/ARF依赖透析与激素联合CTX相比，PE治疗无肺出血的小血管炎并无额外益处肺大出血时PE常能迅速止血方案置换液首选新鲜冰冻血浆（可补充凝血子）每次2-4升一般3次为1疗程CasianA,JayneD.SeminRespirCritCareMed.2011Jun;32(3):335-45.8/23/202451ANCA相关小血管炎医学资料口服糖皮质激素和CTX强的松剂量：1mg/kg·dX4-6周后减量10-15mg/d维持0.5-1年CTX口服：2-3mg/kg·d静脉点滴较口服用药副作用少，维持时间长首次0.4g，以后0.6-0.8g/次根据病情，第1个月内可应用1-4次，以后每月1次，半年后每3个月1次一个疗程总量8-10gStasiR.DrugsToday(Barc).2010Dec;46(12):919-28.LangfordCA,NEnglJMed.2003Jul3;349(1):3-4.8/23/202452ANCA相关小血管炎医学资料

47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组激素+每日口服CTX（2mg/kg）激素+每月静滴CTX（0.75g/m2）CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。

Haubitzetal.Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844口服CTXVS

静滴CTX

哪种方式更好？8/23/202453ANCA相关小血管炎医学资料两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别CTX每月静滴组WBC减少发生率低（P<0.01）严重感染发生率低（P<0.05）性腺抑制发生率低（P<0.05）累积剂量小（16.4±3.7vs38.4±10.4，P<0.05）◆◆结果Haubitzetal.Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-18448/23/202454ANCA相关小血管炎医学资料JonesRB,etal.NEnglJMed.2010Jul15;363(3):211-20RCT研究，无肾脏受累强的松：1mg/kg/d,4wMTX：15~25mg/w，12个月CTX：2mg/kg/d，3-6M→1.5mg/kg/dCTX累积至少10g12m时停药，观察到18个月研究终点：诱导缓解率初步结果6个月的缓解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的复发率高MTX

VSCTX？8/23/202455ANCA相关小血管炎医学资料目前激素联合MTX诱导缓解的评价用于非致命性的血管炎肾功能正常或接近正常（Scr<177μmol/L）适用于CTX禁忌者补充叶酸Lancet.2004Mar6;363(9411):782.8/23/202456ANCA相关小血管炎医学资料利妥昔单抗VSCTX？RCT研究利妥昔单抗

组：33人，375mg/m2，4WCTX组：11人，2mg/kg/d，3-6M→改为硫唑嘌呤维持观察到12个月结果：两组之间诱导缓解率(76%vs82%)及不良事件发生率(42%vs36%)均无统计学差异RachelB.Jones,etal.NEnglJMed2010;363:211-20.8/23/202457ANCA相关小血管炎医学资料JayneDR,JAmSocNephrol.2007Jul;18(7):2180-8.RCT,137例患者纳入研究小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者血浆置换vsMP冲击实验组：接受7次血浆置换对照组：MP冲击3次，15mg/kg研究终点：病情诱导缓解血浆置换VSMP冲击？8/23/202458ANCA相关小血管炎医学资料结果：随访12个月两组病人存活率为76%vs73%不良事件发生率为48%vs50%血浆置换组肾脏存活率高（69%vs49%，P=0.02）JayneDR,JAmSocNephrol.2007Jul;18(7):2180-8.结论：血浆置换能提高肾脏存活率，但并不能改善患者存活率及不良事件发生率血浆置换VSMP冲击8/23/202459ANCA相关小血管炎医学资料其它辅助疗法大剂量丙球疗法（IVIG）具有免疫抑制作用，提高机体免疫力用于感染、体弱等暂时无法应用免疫抑制剂者常规剂量：0.4g/kg·dX5价格昂贵免疫吸附疗法蛋白A亲和层析MPO亲和层析MurakamiT,etal.RenFail.2011;33(6):626-31.8/23/202460ANCA相关小血管炎医学资料诱导缓解治疗小结激素和CTX为一线方案不推荐单独使用激素激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析注意卡氏肺囊虫感染8/23/202461ANCA相关小血管炎医学资料CTX:0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年CTX维持缓解减少复发鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用维持缓解治疗StasiR.DrugsToday(Barc).2010Dec;46(12):919-28.8/23/202462ANCA相关小血管炎医学资料StasiR.DrugsToday(Barc).2010Dec;46(12):919-28.

Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44EUVAS--CYCAZAREM研究RCT以AZA替代CTX维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗3~6个月后达到诱导缓解的血管炎患者硫唑嘌呤可用于维持治疗1-2mg/kg·d可应用1年8/23/202463ANCA相关小血管炎医学资料维持期AZACTXNo.7173复发(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65严重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94研究结果：结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似StasiR.DrugsToday(Barc).2010Dec;46(12):919-28.

Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44EUVAS--CYCAZAREM研究8/23/202464ANCA相关小血管炎医学资料§霉酚酸酯(MMF)多用于维持治疗0.5-1.0g半年,0.25-0.5g半年副作用少价格昂贵SilvaF,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Mar;5(3):445-53.JoyMS,etal.NephrolDialTransplant.2005Dec;20(12):2725-32.MMFvsAZA§RCT研究MMF组:76人AZA组：80人结果：MMF组42人复发（52.3%）AZA组30人复发（37.5%）但两组之间不良事件发生无统计学差异P=0.03？8/23/202465ANCA相关小血管炎医学资料德国的临床观察12例WG莱氟米特维持（30~50mg/d）缓解随访15（12~24）个月11例保持缓解活动积分进一步下降c-ANCA滴度下降莱氟米特在AASV缓解期应用Metzieretal.ClinExpImmunol1998;112(S1):568/23/202466ANCA相关小血管炎医学资料终末期肾率患者的治疗透析只要有肾外活动病变，还应积极治疗肾移植控制活动病变后可移植ANCA滴度不影响移植肾存活8/23/202467ANCA相关小血管炎医学资料维持缓解治疗可以控制复发激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分的是AZA，MMF2年以上交替应用细胞毒药物？重症、不能达到完全缓解者维持缓解治疗小结8/23/2