他汀类药物临床应用和安全性课件

一，他汀的作用机制他汀可泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。1他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇STATINS他汀:HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）

还原酶抑制剂2他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024

减少肝脏胆固醇的合成HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂LDL的代谢和清除增加VLDL转化成LDL的量减少LDL受体上调VLDL的产生减少TC,LDL-C和TG减少他汀类药物作用机制3他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024二，他汀类药物六大功能1，稳定斑块预防其破裂，主要是通过对降低血脂的含量，打破血脂与斑块内脂质的平衡，使斑块内脂肪由斑块内逐渐向血浆转移而减少，从而由软斑块向硬斑块转化，这样就减少了发生事件的集会，这也是我们将他汀作为稳定软斑块，防止事件的主要依据。2，他汀对心血管疾病也大有裨益，比如他汀可以改善血管舒张功能，加强有动脉粥粥样硬化的血管对扩血管物质的反映，增加血流供给量。4他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024二，他汀类药物六大功能3，他汀可以通过降低血浆纤维蛋白原含量、减少血小板活性、抑制血小板活动物质的释放；也通过自身充当抗凝物而改善血液的高凝状态，尤其是对高纤维蛋白原、高胆固醇血症所导致的血液粘稠度增高、血栓危险性大的病人可能更有意义：通过降低血液粘稠度而预防血栓的形成，从另一角度预防了心血管事件的发生。5他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024二，他汀类药物六大功能4，他汀可以降低低密度脂蛋白胆固醇在体内的氧化。5，他汀可以抑制血管平滑肌细胞的增殖。6，改善动脉粥样硬化性疾病预后的功能，只要血浆胆固醇降低1%，心血管死亡率将下降2%。6他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024降低LDL-C稳定/逆转斑块

降低事件内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程7他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024联合降压、降胆固醇、抗血小板冠心病↓50%长期阿司匹林冠心病↓1/5综合控制多重可改变危险因素

成为近半个世纪心血管疾病防治重心降压降胆固醇抗血小板收缩压↓10mmHg冠心病↓1/6TC↓1mmol/L冠心病↓1/48他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024既往他汀循证重心：探讨降低LDL-C与事件关系KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-14359他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀17年循证历程：

奠定了心血管病药物治疗的基石地位扩大了他汀应用人群

–ACS，老年人，糖尿病，高血压他汀vs.安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLESII为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据10他汀类药物临床应用和安全性8/23/20244S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治疗

P=安慰剂治疗发生CHD事件的患者比例％TNT：阿托伐他汀80mgTNT：阿托伐他汀10mg辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀筛查TNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90

(2.3)110

(2.8)130

(3.4)150

(3.9)170

(4.4)190

(4.9)210

(5.4)70

(1.8)冠心病患者积极他汀治疗已成趋势冠心病患者LDL-C水平：lowerisbetterKasteleinJJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl1):S17-S21.11他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024三大药物防治卒中ASASPRACL研究之后，

他汀成为动脉粥样硬化性卒中防治的基石Antiplatelet抗血小板药Statins

他汀Antihypertensive降压药Stroke.2007;38:1110-1112所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受以他汀为基础的抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案12他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024斑块容积变化(mm3)LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP进展逆转+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显13他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀，各种指南均强烈推荐的抗动脉粥样硬化药物NCEPATPIII（2001,2004）

ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesADA

StandardsofMedicalCareinDiabetes–2008AHA/ACC（2006）

AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006UpdateAHA/ASA（2006）PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack14他汀类药物临床应用和安全性8/23/20242007年《中国成人血脂异常防治指南》推荐：

冠心病患者的降脂治疗要更积极危险等级LDL-C治疗目标值mg/dL（mmol/L)TC治疗目标值mg/dL（mmol/L)低危:（10年危险性<5%）LDL-C<160(4.14)TC<240(6.20)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C<130(3.37)TC<200(5.17)高危:1)冠心病或其等危症(糖尿病)

2)10年危险性10-15%LDL-C<100(2.59)或LDL-C降低幅度30-40%TC<160(4.14)极高危:1)急性冠脉综合征（ACS)

2)缺血性心血管疾病(CHD)+

糖尿病LDL-C<80(2.07)或LDL-C降低幅度>40%TC<120(3.10)15他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024其它缺血性卒中/TIA（除外心源性卒中）缺血性卒中/TIA，伴以下任一危险因素：颅内外动脉粥样硬化糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中/TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述>2.1mmol/L（80mg/dl）强化立即启动标准>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C值危险分层极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%《中国缺血性脑卒中/短暂性

脑缺血发作二级预防指南2010》中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.动脉粥样硬化人群16他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024多项指南一致推荐：所有CHD患者

都应使用他汀，无需考虑基线LDL-C水平2006ESC稳定性心绞痛指南所有CHD患者都推荐使用他汀。因为这些患者风险高，而他汀治疗在胆固醇水平正常的患者中也显示了获益2007中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南所有CHD和稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗2010中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南所有无禁忌证的STEMI患者人院后应尽早开始他汀治疗，且无需考虑胆固醇水平。2007ACC/AHAUA/NSTE-MI指南所有无禁忌症的UA和NSTEMI患者，包括血管重建术后患者，无论其基线LDL-C水平，都应使用他汀治疗2008ESC持续STEMI管理指南所有无禁忌症的STEMI患者，无论其基线LDL-C水平，均应给予他汀治疗稳定性CHDUA/NSTEMISTEMI17他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024对他汀认识的不断深化：

从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物

减少主要冠脉事件和卒中降低冠心病死亡率降低总死亡率TopolEJ，2004新英格兰医学杂志述评：在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。——TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-156418他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024三，他汀的分类目前市场上常见的包括：氟伐他汀(来适可）普伐他汀（普拉固、美百乐镇）辛伐他汀（舒降之辛可新达苏）阿托伐他汀（立普妥阿乐）现在最新的是瑞舒伐他汀（可定）相同剂量的上述药物降LDL作用逐渐增强19他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀类药物达峰时间他汀达峰时间(h)辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀420.5～11～1.51～23～520他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀类药物消除半衰期(t1/2)他汀t1/2（小时）阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀0.5～2.3

14（20～30）31.3～2.8

419

(13～20

)

瑞舒伐他汀21他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024大部分他汀类药物晚上服用，

立普妥，瑞舒伐他汀在一天的任何时间服用均可胆固醇合成高峰在夜间。多数他汀半衰期2-4小时，只有晚上服用有效血药浓度才能覆盖夜间胆固醇合成的高峰。阿托伐他汀半衰期长，母体药物及其代谢产物都有抗HMG-CoA还原酶抑制效应，作用时间长达（20--30小时）。每24小时服药一次，经5个半衰期后血药浓度达到稳态，任何时间服用，血药浓度维持不变阿托伐他汀的药效不受食物的影响22他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀类药物代谢途径洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀CYP4503A4CYP4502C9CYP4502C19活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出硫酸化为无活性产物从肾排出P蛋白水平相互作用23他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024

中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量为20mg2各他汀不同剂量降脂疗效比较：

药物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥®31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀——21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%——*——*辛伐他汀23%27%32%37%42%#不同剂量他汀降LDL-C幅度比较11.BMJ2003:326;1-72.瑞舒伐他汀产品说明书3.DaLemosJA.JAMA.2004;292:1307-1316.#AtoZ研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议3X24他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024主要他汀稳定/逆转斑块的研究研究名称治疗干预评估手段研究时间对斑块影响ASAP阿托伐80mgvs.辛伐40mgCIMT2年逆转ARBITER阿托伐80mgvs.普伐40mgCIMT1年逆转GAIN阿托伐平均32.5mgvs.常规IVUS1年稳定ESTABLISH阿托伐20mgvs.常规IVUS6个月逆转REVERSAL阿托伐80mgvs.普伐40mgIVUS18个月阻断进展METEOR瑞舒伐他40mgvs.安慰剂CIMT2年阻断进展ASTEROID瑞舒伐他40mg（自身对照）IVUS2年逆转25他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀类药物终点事件循证证据比较二级预防ACS二级预防CHD一级预防卒中立普妥MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）26他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024对冠心病患者，可以直接启动立普妥降低五大风险治疗，没有既往他汀高胆固醇水平限制的尴尬降低冠心病五大风险的新适应症2010年，SFDA批准立普妥冠心病适应症

为突破他汀治疗瓶颈注入动力27他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制28他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024各他汀类药物对指南的影响他汀已完成大型临床终点研究影响血脂指南更新的研究数目立普妥®1354

6*10*6项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVEIT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.2006;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.2007;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39辛伐他汀瑞舒伐他汀29他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024四，使用他汀类药物注意事项大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。30他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024

PeterLibby,Circulation2001;104;365-372AS进展期稳定型心绞痛斑块破裂ACS猝死破裂斑块修复ACS后PCI/CABG术后斑块形成从患者整个冠脉血管床来看，AS的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行动脉粥样硬化的重要特点：动态进展31他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024LDL-C降低1mmol/L，缺血性心脏事件降低幅度(%)缺血性心脏事件降低（%）荟萃58项他汀随机对照试验11%24%33%36%0-10-20-30-40第1年第2年第3-5年第6年及以后LawMR.BMJ,2003;326:1423荟萃研究：

他汀治疗时间越长，发生心梗和猝死越少32他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024FernieJ.A.etal.EuropeanHeartJournal2006;Deconline真实高危患者（N＝12,762）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCI、糖尿病主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究有利于短期治疗0.51.01.5比值比（95%CI）有利于长期治疗未坚持治疗治疗18个月治疗2年治疗时间更长，获益更多0.51.01.5比值比（95%CI）有利于高剂量未坚持治疗等效剂量≤3等效剂量4/≥5治疗剂量更大，获益更多有利于低剂量注：等效剂量每增加1，起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为7。他汀治疗时间和剂量决定了获益程度33他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024四.他汀类药物安全性34他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024切勿伤害：医学伦理的基本原则之一国际公认的医学伦理的基本原则：尊重自主切勿伤害医疗行善公平正义医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来。医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。35他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀用于冠心病患者总体安全性良好CMAJ2008;178(5):576-842008强化他汀治疗荟萃分析：入选2007年7月前发表的7项随机对照研究，这些研究均使用不同种类或不同治疗强度的他汀，共入选29,395名患者。比较不同强度他汀治疗的疗效和安全性事件风险（OR）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.98-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)36他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024随着他汀安全性证据不断积累

不同他汀的安全性差异日益凸显遵循“切勿伤害”原则，如何选择获益更多且安全性更好的他汀？37他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024从优秀到卓越

——2010不同他汀安全性新探索GREACE肝功能亚组(立普妥)肝脏SEARCH研究(辛伐他汀)肌肉PLANET研究(瑞舒伐他汀vs.立普妥)肾脏38他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀总体肝脏安全性良好转氨酶升高水平发生率1-3xULN>20%(临床试验结果)>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%他汀引起严重肝酶升高的发生率低39他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。

某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”40他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关41他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024立普妥显著改善轻中度

肝损伤患者的肝功能Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶肝酶水平降低与基线相比，三组P<0.0001立普妥治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.00142他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024可能的机制他汀使NAFLD患者肝功能改善机制尚不明确，可能与下列原因有关：通过抑制VLDLapoB的过量产生，改善肝脏的胰岛素敏感性降低晚期糖基化终产物形成，这对肝脏有确切的保护作用通过肝细胞对蛋白质双牛儿基的抑制作用，降低IL-6诱导的CRP合成Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.ClinGastroenterolHepatol2009;7:234–3843他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024针对GREACE肝功能亚组，

Lancet同期述评：处方他汀无需监测肝功能大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持10-30%需要他汀治疗的NAFLD患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗，这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防PublishedOnlineNovember24,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-344他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024GREACE肝功能亚组(立普妥)肝脏SEARCH研究(辛伐他汀)肌肉PLANET研究(瑞舒伐他汀vs.立普妥)肾脏从优秀到卓越

——2010不同他汀安全性新探索45他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀治疗发生严重肌肉不良事件病例罕见肌肉不良事件高于安慰剂的发生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎

(肌肉症状+CK升高)0.005%横纹肌溶解

(肌肉症状+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C46他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素（肌病易感）老年过量运动体重过低过量饮酒等遗传变异（SLCO1B1基因、CYP酶系统、CoQ10酶等）……他汀药物因素他汀药代动力学他汀与其他药物相互作用……Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]2001年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市47他汀类药物临床应用和安全性8/23/20242010年SEARCH研究：

大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P<0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建48他汀类药物临床应用和安全性8/23/20242010年FDA和SFDA

相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。

在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。49他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024管理他汀肌肉安全性：

美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌​​素达那唑

服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg

胺碘酮

维拉帕米

地尔硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm50他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024他汀的肌肉安全性：

最新综述给出的建议Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]肌病易感人群要测定基线CK，非肌病易感人群无需测定服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等有肌肉症状者监测CK水平，无症状者无需监测CK<5XULN无需换药，可酌情继续原剂量或减量CK>5XULN停用原他汀，权衡风险与获益后考虑换用其他他汀的低剂量：推荐阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀51他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024PLANETⅡ进展性肾病无糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告/viewarticle/724583进展性肾病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月PLANETⅠ2010肾脏安全性观察：PLANET研究

比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响52他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对尿蛋白排泄的影响：立普妥40/80mg显著减少，瑞舒伐他汀40mg无显著变化53他汀类药物临床应用和安全性8/23/20242010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DMeGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：立普妥40/80mg组不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降54他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464立普妥(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基团分子结构中的磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍不同他汀对肾脏影响的差异机制不清55他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024进行肾功能分析的患者群只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外立普妥10mg立普妥10mg(n=4829)1505名基线CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3324名基线eGFR正常患者*

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)双盲期

n=10,001

肾功能数据完整患者n=9656*包括肾功能正常和轻微受损（2期）的患者立普妥80mg(n=4827)1602名基线CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3225名基线eGFR正常患者*

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)基线ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

开放导入期n=15,464筛选和洗脱期n=18,469TNT-肾功能亚组：

大规模人群中评价立普妥对肾功能的影响56他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024

MDRD评估法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式评估(mL/min)

P<0.0001(

5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468与基线相比的变化立普妥10mg(n=3977)立普妥80mg(n=3988)10eGFRTNT-肾功能亚组：

立普妥改善肾功能，强化治疗作用更显著ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

57他汀类药物临床应用和安全性8/23/2024避免使用有潜在肾损害的他汀，避免造成二次肾脏打击