《某头孢类无菌原料药及中间体项目可行性研究报告》

1.1项目背景1.1.1项目名称1.1.2建设单位1.1.2.1建设项目基本情况 1.1.2.2建设单位概况显著,在国内外市场都享有广泛销路和良好声誉。集团始终致力发展先1.1.3项目建设的理由和必要性自改革开放以来，我国的医药产业以平均18%的速度高速增长了18霉素更稳定、更有效和更低敏性(药物过敏)的头孢类抗生素，它的横码中全部8种头孢类抗生素原料药、中间体，在2002年其进口数量上占全部抗生素原料药的87.27%,进口金额上占91.86%的比重。北京XX药业集团以生产头孢制剂为主，年产量近1000吨，每年需该项目占地600亩，分三期建设。项目建成后，可安排本地1050人1.2可行性研究报告编制依据2)国家计委推荐使用《投资项目可行性研究指南(2002年版)》1.3可行性研究报告的工作范围1.4主要技术经济指标指标名称1生产规模头孢曲松钠头孢噻肟钠头孢呋辛钠头孢他啶AE-活性酯他定活性酯三嗪酸呋喃铵盐氨噻肟乙酸2年工作日d3公用工程耗量水电蒸汽4废水排放量(含生活废水)续表1-1主要技术指标表指标名称5年运输量其中：运入运出6总定员人8厂区占地面积亩9总建筑面积指标名称1项目资金总额万元建设投资万元固定资产投资万元投资方向调节税建设期利息万元流动资金万元2资金总额万元建设资金万元自有资金万元长期借款万元其他短期借款其他流动资金万元自有流动资金万元流动资金借款万元3年平均销售收入万元4年平均总成本费用万元5年平均销售税金及附加万元6年平均利润总额万元7年平均所得税万元8年平均税后利润万元序号指标名称单位数量备注1投资利润率2投资利税率%3资本金利润率%4借款偿还期银行贷款年5资产负债率最高值6偿债覆盖率%7全部投资回收期年财务内部收益率财务净现值(12%)万元8全部投资回收期年财务内部收益率客财务净现值(12%)万元9自有资金效益指标财务内部收益率%财务净现值(12%)万元盈亏平衡点生产能力利用率%销售价格%1.5问题与建议2市场分析和价格预测2.1产品现状头孢菌素类即头孢烯类(cephems),是包括头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯和7α-甲氧基头孢烯在内的一类药物。它们的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，而人类和其他哺乳动物的细胞无细胞壁，因此对人应是无害的。临床应用证明它是一类抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低的抗生素，故深的医生和患者的欢迎。迄今为止共有包括第一代至第四代的约65个品种上市，为人类战胜各种细菌感染作出极大的贡献。头孢类抗生素药物时抗感染药物中一支强大而有力的生力军，它具有疗效抗生素品种，1998年全球共有56只药品上市，10年后已增长到65只。在半个多世纪里为人类抵御细菌感染作出了巨大的贡献。2007年，全球畅销药500强中，抗感染药物已达到418.5亿美元，国外头孢类药物所占的比重较小，还不到1%。我国目前临床上常用的品种已超过40只，在2008年22个城市样本医院药品市场中，头孢类已占全部用药的13.17%。随着全球经济一体化发展进程的加快，抗感染药物市场竞争将进一步加剧，多种规格、新产品、新复合制剂和新释药技术的产品将迅速增加。”一直以来，全身抗感染类药物是我国医药市场的领军品种，在医院处方药市场和药房零售市场都占据着重要的地位，故在历届药品交易会上备受瞩目。而近年来，随着我国处方药管理制度的推进，医药市场的全面整治，以及受药品招标采购和药品连续降价的影响，抗感染类药物3)耳鼻喉感染。7)脑膜炎；9)烧伤感染；10)败血症；2.2产品的市场分析 (约450亿美元);抗病毒药居第二位(约155亿美元);第三位为抗真约达200亿美元，其中头孢菌素类占51%,青霉素类占21.5%,抗真菌药占6%,大环内酯类占5.4%,四环素类占5%。氨基糖甙类占2.2%,其它类占8.5%。势的“风向标”,对头孢类前瞻性发展有一定的借鉴意义。头孢替安是日本武田药品工业株式会社研制开发上市的药物。2004年的销售额为1.38亿美元，随着2004年专利期满后，全球市场呈现出已逐渐下滑趋势，2008年全球性市场仅为0.72亿美元。头孢替安在我国研制开发较早，上海四药股份公司于1994年已获准的“复仙安”也相继进入我国市场，分别由重庆市庆余堂制药、北京韩美药品分装生产。从市场份额分析，今年头孢替安的国产品占据了80%的市场，而进口药及国内分装产品仅占20%左右。目前国内还有厂家在申报这只品种，已进入临床阶段的有海南天煌制药有限公司的头孢替安葡头孢孟多酯钠为新型半合成头孢菌素，属于第二代头孢菌素，由礼来公司首先研制成功，国内由上海新先锋独家上市。该品是由7-ACA先合成TMACA,再合成头孢孟多酯酸，与异辛酸钠反应形成钠盐。1987年我国已开发成功该品并获准投产，目前，国内有上海新先锋药业等18家企业生产，13家企业拥有生产原料药的能力，12家企业生产粉针注射剂。头孢孟多具有第一代头孢类药物的抗革兰阳性菌作用，其抗革兰阳性菌甚至优于第三代头孢菌素，因此备受医生青睐，在2008年22个城市样本医院用药名列前茅。头孢地尼是由日本藤泽药品工业株式会社开发的第三代头孢类药物。1991年在日本上市，在美国市场由雅培公司开发，商品名为“Omnicef”。2006年，全球市场达到了8.54亿美元，随着专利期满和仿2006年7月，日本藤泽公司的头孢地尼专利期满。随后，其在中国头孢地尼是一只增长较快的品种，2008年以149.48%的增长率进入国内22个城市样本医院药品销售前200位之中，用药金额达到了1.08头孢甲肟，这两只品种都以2亿多元的销售金额，推动了抗感染药类药2004～2007年，医院购药总额平均增长率为20.17%,2006年同比增长了12.62%,2007年同比增幅达28.74%。供应样本医院的厂商有3076家，前10家占医院销售总额的16%,其中全国医院哌拉西林/舒巴坦购入5.12亿元，5年的复合增长率为66.34%。在医院抗生素用药销售增长势2007年，样本医院用药200强中，抗感染复方药物金额达到13.47品种已突破10亿元大关，达到了10.18亿元，占22个城市样本医院用药总额的1.91%。素的衍生物，与他唑巴坦(β-内酰胺酶抑制剂)配合使用可以有效地治疗临床中比较难以治愈的医源性肺炎，由于该药有独特疗效，其仍具5)甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐外谋出路。甲氨胺盐酸盐、呋喃胺盐因此国内现在能够大批量生产的厂家只有石家庄柏旗、浙江黄岩四方、2.3产品的销售预则我国从20世纪60年代开始研究开发头孢菌素，1970年试制成功第币，比1999年增长11.56%,占抗感染药总销售额的43.91%。其中注射前3名，排名前10位的药品合计占到头孢类总销售额的83.21%。自从1995年罗氏制药将罗氏芬(头孢曲松钠)引进我国后，便拉开头孢曲松钠原料药近年的平均增长率超过了100%,2003年头孢曲松钠的产量将达到600吨，仅比头孢唑啉钠低3.5个百分点，名列头孢类原料药产量的第2位。如果按预计的2003年头孢曲松钠制剂用量的增长率(70%)测算，到2004年，头抱曲松钠原料的需求量可达到826吨，年它对原料的需求量约为830吨，也就是说，它近1到2年可扩产的空2002年1～9月份为1.82亿支，全年超过2.5亿支；头孢噻肟针2001年达1.2亿支，2002年1～9月达1.75亿支，全年将达2.3亿支，又将增头孢曲松(头孢三嗪)钠在2000年其世界性的销售额达到10.12亿年产量达到170吨，比2000年产量增加了200%,2002年产量将达到350市199家典型医院调查中位次2002约为第17位，国内生产该产品的主在国内日益成熟，预计2002年原料药产量会达到250吨左右。头孢呋辛(酯)最早由葛兰素史克公司研制，1988年在美国上市，四城市199家典型医院调查中，2001年销售金额排名第6位，用量增加了54%,销售金额增加了21.12%。国内原料生产企业远远不能满足国内4.5%-5.5%,与08年基本相当。高度发达的市场增速将减缓，美国、日倍重视。中国在09年是第七大药品市场，而预计到2020年将成为第二大医药市场，市场容量将达2,200亿美元。和利润总额分别为1,118亿元、103亿元，同比增长16.35%、19.07%。09年1-3月，上市公司营业收入和利润总额分别为556亿元、53亿元，呋辛(酯)等，相应的中间体包括7-ACA、7-ADCA、GCL孢类药物的主要原料。这些品种经过2002～2003年的洗牌，现在只有4～5家月产量在30吨以上的公司在维持生产，而其它小型生的需求。哌拉西林是青霉素的衍生物，当与他唑巴坦(β一内酰胺酶抑喃胺盐(SIMA)是生产第三代头孢类抗生素头孢呋辛的重要原料，呋喃胺盐(SIMA)主要是以出口为主，每月出口量在30～50吨3产品方案及建设规模3.1产品方案3.2建设规模表3-1建设规模明细表产品名称1头孢曲松钠2头孢噻肟钠3头孢呋辛钠4头孢他啶56他定活性酯78呋喃铵盐94工艺技术方案4.1工艺技术方案的选择4.2生产工艺流程4.2.1头孢曲松钠生产工艺流程简述：上层水相抽至脱色釜，加入活性炭脱色。而后经板框压滤机去除碳渣，合成析晶过滤萃取干燥脱色包装检验干燥析晶入库过滤过滤析晶过滤水解缩合干燥包装脱色过滤过滤过滤溶液过滤氯化氯化缩合水解脱色过滤包装检验提取提取析晶干燥入库三乙胺催化剂A催化剂B脱水剂脱水甩料蒸馏4.2.6三嗪酸生产工艺流程简述缩合工艺流程框图如下：滴加滴滴加甲醇乙酰乙酸乙酯促进剂DM亚磷酸三乙酯HCLNaOH他啶侧链酸中和水解他啶活性酯醋酸钠NaAC乙腈醚化物醚化环化物溴化酯肟化物合成溴化环化NaNO₂4.3原材料消耗指标本项目的原材料消耗指标见表4-1:原材料消耗指标明细表。序号名称单位单价数量备注12三嗪酸34氨水595%乙醇6三乙胺7二氯甲烷839亚硫酸醋酸钠丙酮亚硫酸氢钠7针剂炭异丙醇盐酸乙酸乙酯甲醇氯化钙氯磺酰异氰酸酯无水乙醇试剂盐酸五氯化磷冰醋酸二甲基乙酰胺四氢呋喃异辛酸碳酸氢钠无水硫酸钠片碱偏重亚硫酸钠六甲基二硅烷胺三甲基碘硅烷吡啶甲酸磷酸氨噻肟乙酸亚磷酸三乙酯五氧化二磷他定侧链酸乙腈草酯硫脲甲醇钠活性炭亚硝酸钠乙酰乙酸乙酯浓硫酸纯碱氯仿溴素小苏打液碱偏重亚硫酸钠硫酸二甲酯工业盐液氨乙醇4.4自控水平5公用工程系统序号消耗量备注1自来水含循环水补充水2深井水3电4蒸汽5.2公用工程来源4)供汽：本项目生产用汽量为17t/h,冬季采暖用汽量2t/h,目前开5)采暖：本项目采暖热媒为热水，供水95℃,回水70℃,由厂内锅炉采暖天数160天。6建厂条件和厂址方案6.1.1.1地理位置25′～115°55′,北纬33°04′～33°35′之间。南北长6.1.1.1地形坡降1:7000至1:10000。6.1.2.1气象年平均降雨量年最大降雨量1618.7mm平均相对湿度58.5%极端最高气压0.10355MPa6.1.2.2地震地震烈度6度地区。6.1.2.3工程地质土，地基承载力为8～20吨/平方米，大部分地区为12～15吨/平方米。水资源每年可利用量6.2亿立方米，其中浅层地下水可利用量3.6成车间4.冻干车间5.大无菌车间6.多功能及小无菌车间7.回收车间A小无菌车间、多功能无菌车间(厂房1)一期工程B大无菌车间(厂房2)二期工程C冻干车间(厂房3)二期工程A大合成车间(厂房4)二期工程B多功能合成车间(厂房5)二期工程C侧链合成、小头孢合成车间(厂房6)一期工程3.溶剂回收车间(厂房7)二期工程4.医药中间体合成车间(厂房8、9、1房(露天库房、原料库房、成品库房含五金)5.空压6.循环水泵房7.公用工程包括：1.供水及消防2.污水处理站3.10KV开闭所4.锅其他：1.动力维修中心2.车库3.门卫4.宿舍7工程设计方案7.1项目范围7.2工艺7.2.1产品方案和规模产品名称1头孢曲松钠2头孢噻肟钠3头孢呋辛钠4头孢他啶56他定活性酯78呋喃铵盐9合计注：年工作日：300天/年详见4.2生产工艺流程。7.2.3设备选择1自来水含循环水补充水2深井水3电4蒸汽7.2.5建(构)筑物本项目主要建(构)筑物见表7-3。序号1小无菌车间、多功能无菌车间框架二级一期2大无菌车间框架二级二期3冻干车间框架二级二期4大合成车间框架二级二期5多功能合成车间框架二级二期6侧链及小头孢合成车间厂房框架二级一期7溶剂回收车间框架二级二期8医药中间体合成车间框架二级三期9综合库房(露天库房、原料库房、成品库房、包材、五金)砖混二级一期办公楼砖混二级一期空压、循环水泵房、冷冻站砖混二级一期宿舍楼砖混二级期研发中心砖混二级二期7.2.6车间布置7.3总图运输7.3.1厂区概况占地39.6万平方米。连。地处东径115°25′～115°55′,北纬33°04′～33°35′之间。南北长约53公里，东西宽约60公里。城区位于县域的最南部颍河与漯阜铁路之间，南距阜阳市35公里，北距毫州市75公里，东距涡阳县城66公里，西距界首市27公里。交通便利。拟建成厂区12万平方米，足7.3.2总图(1)布置原则(2)布置方案筑设计防火规范》GB50016-2006和《石油化工企业设计防火规范》B)竖向布置C)工厂绿化7.3.3运输运入29333吨/年运出2480吨/年本工程产品生产使用的原材料由汽车从火车站直接由购买地运至厂C)道路要道路宽6m,路面选择沥青路面，道路网点为闭合环形，保证厂区交通7.4贮运设施7.5厂区管网7.6给排水7.6.1给水现场内设计深井一眼，出水量可达100t/h,另有阜阳市政府供水干线接7.6.2排水7.7供电厂内设计安装800KVA和500KVA变压器各一台，其满足现有生产的7.2.2负荷等级7.7.3供配电方案7.7.4照明标准200Lux左右，走廊等辅助场所照度标准100Lux左右。在主要生产光灯，照度设计15Lux。7.8供汽厂区设计670m²锅炉房一座，内设20t/h蒸汽锅炉1台，其能力完7.9自动控制和仪表供电容量：工艺装置控制室韦1KW,空调控制室为2KW,水处理系统控制7.10土建7.10.1工程地质土，地基承载力为8～20吨/平方米，大部分地区为12～15吨/平方米。水资源每年可利用量6.2亿立方米，其中浅层地下水可利用量3.6克，盐度每升小于10毫克当量，碱度每升小于4毫克当量，适于农灌、饮用。城区地下水较丰富，水质良好。最高水位3.5米，最低水位5.5米，静止水位1.4米。全市地下水浅水层开采量为15～20立方米/平方颍河自北向南绕城蜿蜒而过，河床最宽处550米，最窄处350米，河底标高22～23.5米，最高洪水位(郑渡口)34.77米，最低水位25.09米，正常水深15米，最大流量3240立方米/秒。7.10.2地方材料供应与施工条件7.10.3土建工程方案7.10.3.2结构设计7.11采暖通风7.11.1采暖7.11.2净化空调区域室内设计参数换气次数气流组织夏季冬季温度相对湿度温度相对湿度符合规范上送下侧回洁净区初效过滤风机回风表冷高效过滤洁净室新风二次加热加湿2)本生产车间为医药生产，对环境的净化要求比较高。根据工艺化之间的静压差5Pa,洁净间与非洁净间之间静压差10Pa。4)为满足本车间生产的净化要求，空调系统为独立系统，特别对回风要求严格控制，避免与非净化空气交叉，按规定定期检测，确保生5)新风管及排风管设电动密闭调节阀与风机连锁。7.12行政管理及生活设施8.1.基本情况8.1.1建厂地点环境现状工业园B区，总占地面积39.96万平方米(合600亩)。项目区地势平坦，8.1.2设计采用的环境保护标准8.2执行的环境标准8.2.1环境质量标准8.2.1.1地表水环境质量标准执行《地表水环境质量标准》(GB3838-2002)基本项目标准限值中表8-1地表水环境质量标准序号污染物名称标准值(mg/L,pH除外)标准来源Ⅲ类IV类1《地表水环境质量标准》(GB3838-2002)基本项目标准限值中的“I类、IV类”标准2高锰酸盐指数34氨氮5石油类6氰化物序号污染物标准限值mg/m³标准来源1小时平均日平均1《环境空气质量标准》(GB3095-1996)中的二级234甲基丙烯酸甲酯按车间卫生标准(30mg/m3)计算，计算公式：InCm=0.4701nC生-3.595(有机物)8.2.2污染物排放标准GB8978-1996表4中一级标准，详见表8—3。表8-3废水排放标准一览表号污染物单位污水综合排放标准(GB8978-1996一级)表2表41234氨氮5石油类58.3污染物情况本项目污水主要来源于以下几个方面：(1)各车间生活污水(2)清洗设备、容器具污水(3)各车间地面冲洗污水。项目固体废物主要有：(1)生产型固体废弃物(2)生活垃圾(3)8.4治理措施A)废水表8-4本项目废水总量见下表：序号名称排水部位水量备注1合成一车间蒸馏、冷却、冲洗水2无菌原料药车间冲洗水3生活全厂废水COD浓度为500mg/1,BOD为20mg/1,厂内目前建设有污水好氧达标排放废水酸化C)废气D)噪声8.5环境管理和环境监测8.5.2环境监测2)废气监测频次：每1个月1次2)废水8.6环境保护投资表8-5环境保护投资一览表序号环境保护投资项目投资(10⁴元)备注1监测设备62分析仪器3隔声间、消声器等44环保型真空泵5循环冷却水系统6事故存液池7合计8.7建设项目环境影响9.1执行的相关标准、规范工作场所有害因素职业接触限值第1部分：化学有害因素GBZ2.2-2007工作场所有害因素职业接触限值第2部分：物理因素GBZ2.2-2007建筑设计防火规范GB50016-2006石油化工企业设计防火规范GB50160-92(1999年版)工业企业噪声控制标准GBJ87-859.2安全表9-1主要火灾、爆炸危险物料特性表名称沸点℃闪点℃引燃温度℃在空气中爆炸限上限%(v)下限%(v)1乙醇2丙酮3异丙醇24乙酸乙酯25甲醇名称沸点℃闪点℃引燃温度℃在空气中爆炸限上限%(v)下限%(v)6四氢呋喃7甲酸6吡啶7乙腈28二氯甲烷无资料91-丙醇2主要危险物质的危险和有害因素见表9-2。乙醇燃爆危险性气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回燃健康危害侵入途径：吸入、食入、经皮吸收健康危害：本品为中枢神经系统抑制剂。首先引起兴奋，随后抑制丙酮燃爆危险性极易燃，其蒸气与空气混合，能形成爆炸性混合物健康危害侵入途径：吸入、食入、经皮吸收皮炎异丙醇燃爆危险性健康危害续表9-2主要危乙酸乙酯燃爆危险性火回燃。健康危害甲醇燃爆危险性气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回健康危害侵入途径：吸入、食入、经皮吸收病变；可致代射性酸中毒急性中毒：短时大量吸入出现轻度眼上呼吸道刺激症状(口服有胃肠道刺激症状);时出现二氧化碳结合力下降、呼吸加速等慢性影响：神经衰弱综合征，植物神经功能失调，视力减退四氢呋喃燃爆危险性气或在光照条件下可生成具有潜在爆炸危险性的过氧化物。与酸类接触能发生反的地方，遇火源会着火回燃。健康危害接触，可因脱脂作用而发生皮炎。甲酸燃爆危险性化剂接触可发生化学反应。具有较强的腐蚀健康危害引起炎症和溃疡。偶有过敏反应。吡啶燃爆危险性发生强烈反应。健康危害乙腈燃爆危险性酸、氯磺酸、过氯酸盐等反应剧烈。健康危害频、蛋白尿等。二氯甲烷燃爆危险性氢，光照亦能促进水解而对金属的腐蚀性增强。健康危害1-丙醇燃爆危险性气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回健康危害盐酸燃爆危险性气体。与碱发生中合反应，并放出大量的热。具有较强的腐蚀性。健康危害侵入途径：吸入、食入鼻炎、慢性支气管炎、牙齿酸蚀症及皮肤损害。9.2.3设计中采取的安全防范措施9.2.3.1总图布置1)厂区建(构)筑物之间的防火间距按规范要求执行，对建筑物根据功9.2.3.2自动控制9.2.3.3电气防护对于爆炸和火灾场所，严格执行《爆炸危险环境电力装置设计规范》原料简易库位2区爆炸危险场所，且有气相腐蚀，选用IIAT3型隔爆防9.2.3.4其它4)建筑设计遵循《建筑设计防火规范》,采取了多项防爆措施，厂房设7)凡表面温度超过60℃的设备和管道均采取隔热措施，以防人员烫伤。9.3职业病防护和卫生保健措施9.3.1职业病防护措施害工作场所，本项目设置了报警设施，配置现场急救用品、冲洗设备、9.3.2工业卫生措施方案9.3.2.1预期效果9.3.2.2职业安全卫生机构的设置及人员配备情况9.4消防体刚进混凝土框架结构，泄压比大于0.05,二级耐火等级，并按规定数25L/S,车间室外贮藏采用低位泡沫灭火，供给强度为消防水池与循环水池合建，生产用循环水量为180m³/h,t=10min,10节能10.1能耗指标序号消耗量备注1自来水含循环水补充水2深井水3电4蒸汽10.2节能措施保持在0.9以上。11工厂组织和劳动定员11.1工厂体制及管理机构11.2生产班制及定员人，管理人员40人，详见表12-1。表12-1公司岗位定员表序号岗位名称数量备注公司管理人员1生产安环部2财务部53商务部4经理办5二车间工作人员1合成一车间管理人员2总数450人技术人员8操作人员2无菌粉车间管理人员2总数560人技术人员8操作人员11.3人员的来源12项目实施规划12.1项目建设周期规划编制依据和原则12.2项目实施规划进度表序号设计步骤及内容开始及完成时间1项目前期工作2一期初步设计一期施工图设计3场地平整及施工准备一期土建工程施工一期设备定货一期安装工程一期项目试车二期初步设计4二期施工图设计5二期土建工程施工6二期设备定货2011.03.20—2011.06.107二期安装工程8二期工程收尾9二期项目试车三期初步设计三期施工图设计三期土建工程施工三期设备定货三期安装工程三期工程收尾三期项目试车13项目招标内容基本情况汇总表13-1表13-1项目招标基本情况汇总表招标范围招标组织形式招标方式不采用招标方式招标估算金额(万元)备注全部招标部分招标自行招标委托招标公开招标邀请招标技术来源√勘察√设计√建筑工程√√√安装工程√√√监理√设备√√√重要材料√√√其他情况说明建设单位盖章14.投资估算及资金来源14.1投资估算编制的依据及说明：单位估价表(2003)进行估算。(2)安装工程参照1999年《化工建设项目可行性研究投资估算编制办法》14.2资金来源经估算项目建设投资为58730.95万元(其中固定资产投资50172.77万元),建设期利息4068.78万元，其中：申请银行贷款70%,企业自筹为15.经济分析与财务评价15