2《药理学》药物效应动力学

第二章药物效应动力学Pharmacodynamics【目的要求】1．掌握药物作用的基本规律和不良反应的主要内容。

2．熟悉药物作用机制的主要内容。3.了解药物作用机制的某些进展（如受体调节等）。药效学药物作用的基本规律药物的不良反应药物的作用机制

1．药物作用(drugaction)

药物与机体细胞间的初始作用,是分子反应机制,具有特异性。一.药物作用与药理效应2．药理效应(pharmacologicaleffect)

机体组织器官原有功能水平的变化。药物作用是动因，药理效应是结果第一节药物作用的基本规律肾上腺素与β1受体结合激活AC

cAMP

[Ca2+]i

ExampleofActionEffect心输出量

心肌收缩

血管平滑肌舒张松弛

actionmechanismofdrug（1）兴奋(excitation)

使原有功能水平提高称为兴奋或亢进(augmentation)。（2）抑制(inhibition)

使原有功能水平降低称为抑制或麻痹(paralysis)或衰竭(failure)。药理效应的表现形式：药理学药物靶点结合

机体生理、生化、功能变化效应药理作用(action)

作用机制(actionmechanism)

兴奋exicitation抑制inhibition

3.药物作用的效应特点：

（2）specificityandselectivity（1）localactionandgeneralaction硫酸镁：口服→导泻

iv→抗惊厥、扩血管及降压哌唑嗪→阻断α1A、α1B、α1D坦索洛新→阻断α1ATheselectivityrelatedtoreceptors.Powerfulselectivity：

Oxytocin（缩宫素）

Cardiacglycoside（强心苷）Weakselectivity:

Atropine,

Anticancerdrugs

选择性——药物分类的依据。扩瞳抑制瞳孔括约肌口干

唾液分泌

心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断Weakselectivity

：

二.治疗作用

（疗效，Therapeuticeffect）

——临床用药时，符合用药目的并达到防治疾病的效果。治疗作用的分类：1、根据用药目的分：（1）对因治疗：(etiologicaltreatment)

消除原发致病因子。如genetherapy,immuno-therapy.

补充治疗：(supplementarytherapy)

补充营养物质或内源性活性物质（2）对症治疗：(symptomatictreatment)

缓解疾病的症状。如抗高血压药物。药理学2、根据作用部位分：（1）局部作用：(localaction)

在吸收入血之前在用药部位产生作用。如口服硫酸镁导泻，外用酮康唑治皮肤真菌感染.（2）吸收作用：(absorptiveaction)

药物被吸收入血之后分布到机体各部位产生作用。如口服地高辛被吸收后产生强心作用。药理学3、根据作用产生的先后顺序分：（1）原发作用：(primaryaction，direct~)

又称直接作用，是指药物对机体先产生的作用，如口服地高辛吸收后，首先作用于心脏，使心肌收缩力加强。（2）继发作用：(secondaryaction，indirect~)

药物的原发作用引起的进一步作用。如口服地高辛加强心肌收缩力而引起尿量的增加。药理学4.根据药物的作用机制（1）调节功能（2）抗病原体及抗肿瘤（3）补充不足药理学三.量-效关系(dose-effectrelationship)：

定量分析药物剂量与药理效应之间规律的关系。阐明药理效应与用药剂量变化的规律。一.药物剂量二.量反应(gradedresponse)三.质反应(all-or-noneresponse)四.量-效曲线（dose-effectcurve)五.量-效关系曲线的应用意义一.药物剂量0.015无效量DE无效0.010.10.251.05.5死亡致死量中毒量最小中毒量毒性作用极量最小有效量治疗作用治疗量常用量安全范围

二.量反应(gradedresponse)：

在个体上反应出来的效应强度，药理效应的强弱是连续增减的量变，可用具体的数量表示。如血压、心率、尿量等。

三.质反应(all-or-noneresponse)：

群体上某一效应的出现以阳性或阴性出现的频率或%来表示者，药理效应只能用全或无，阳性或阴性来表示。如有效与无效，惊厥与不惊厥，死亡与生存等。四.量-效曲线:

（dose-effectcurve)

药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。EmaxEmaxThedose-effectcurveofdrugaction对数剂量效应标准量-效关系曲线药物的量-效指标最大效应：(maximumeffect,Emax)

（效能，efficacy)效价强度：(potency)个体差异：(individualvariability)最小有效量：(minimaleffectivedose)半数有效量：(medianeffectivedose,ED50)量-效曲线的观察最大效应：(maximumefficacy，Emax)

在量反应中，药物所能产生的最大效应，反映药物的内在活性。效价强度：(potency)(效价）

达到50%效应量时所需剂量。值越小说明效价强度越大。同类药物间等效剂量的比较，反映药物与受体的亲和力（pD2）。individualvariabilityEffect(%ofmaximalresponses)100500LgCaveragevaluepotency

Theanalysisoftheindividualvariabilityandpotencyofdose-effectcurveofdrug每日尿排钠量

mmol/d剂量(mg)环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪不同利尿药的效价强度及最大效应如效价强度比较：氢氯噻嗪＞呋噻米，但最大效能比较：氢氯噻嗪＜＜呋噻米。对重症水肿患者选用呋噻米，可提高利尿效果。质反应频数分布和累加量效曲线五.量-效关系曲线的应用意义

评价药物作用的强度，为临床治疗合理选择药物和确定剂量。指标：效价强度（效价），Emax效价：临床用药的等效性指标。效能：比较药物的作用强度。

效价测定：

同类药物之间等效剂量比较，非强度比较。如

吗啡效价是度冷丁的10倍，吗啡10mg与度冷丁100mg的效应相同。

效能比较：药物作用强度，分类。1.半数有效量：(medianeffectivedose,ED50)

引起50%阳性反应或50%最大效应的剂量。

ED50越小，药物越安全。2.半数致死量(medianlethaldose，LD50)LD50越大，药物越安全。反映药物急性毒性。3.半数中毒量（mediantoxicdose,TD50）

评价药物的安全性

4．治疗指数(therapeuticindex,TI)TI=LD50/ED50或TD50/ED50

一般要求TI＞3，但不完全可靠原因：

TD与ED曲线首尾可能重叠，ED95可能大于TD5，即获得充分疗效时的剂量可能已有中毒。

Dose-effectortoxicitycurve

A、B二药ED50、LD50相等，但B药的有效剂量和致死剂量曲线有重叠，B药毒性＞A药。5．可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF）CSF=LD1ED99一般要求值大于1。为药物安全性指标。四、构效关系(structureactivityrelationship是指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。小结量效曲线定关系，特定位点要牢记最小最大半等效，效能效价含义异治疗指数质反应，安全范围为依据兴奋抑制最基本，作用类型四六分局部吸收选择非，专一特异不平行不良反应有六种，副毒遗停三致敏第二节不良反应（adversedrugreaction,ADR)-------出现不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应。

固有效应，可以预知，但不可避免。严重的不良反应可导致药源性疾病（drug-induceddisease)

如连续使用庆大霉素可引起神经性耳聋历史上严重药物不良反应事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡1959年—反应停事件1960年—氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎（SMON事件）药源性疾病（druginduceddisease）1.副作用：(sidereaction)

治疗剂量,与治疗目的无关的作用。特点：危害小、与用药目的有关。

随治疗目的改变而发生变化。说明：药理作用的选择性低。

扩瞳抑制瞳孔括约肌口干

唾液分泌

心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断治疗作用与副作用：2.毒性反应：

(toxicreaction)——剂量过大或用药时间过长，体内蓄积过多，发生的损伤性反应。如地高辛过量→心律失常，水杨酸盐→恶心、呕吐、耳鸣等。

急性毒性：循环，呼吸，神经功能障碍。长期毒性：肝、肾、骨髓、内分泌等功能，致癌、致畸胎和致突变。3.后遗效应：(residualeffect)

停药后残存的药理效应。

如长期应用皮质激素，停药后皮质功能低下，可持续数月。苯巴比妥类催眠→

次晨头晕、困倦。4.停药反应：(withdrawalreaction)

突然停药后原有疾病的加剧。如可乐定治疗高血压，停药后血压很快回升。5.变态反应：(allergicreaction)

特点：与药理作用无关，难于预料。致敏原：药物本身、代谢产物、制剂中的杂质或辅剂。6.特异质反应：(idiosyncrasy)

指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。如遗传性G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。7.药物依赖性：(drugdependence)

身体依赖性（physicaldependence）出现戒断症状。精神依赖性（psychologicaldependence）心理依赖性，用药渴求。1.副作用（sideeffect）2.毒性反应（toxicreaction）3.后遗效应(aftereffect)4.停药反应(withdrawalreaction)5.变态反应(allergicreaction)6.特异质反应(idiosyncrasy)7.药物依赖性：(drugdependence)二、药物滥用是指大量反复使用与医疗目的无关的依赖性药物或物质，包括成瘾性或习惯性药物，引起身体依赖性和精神依赖性。三、不良反应研究与监测1.临床前毒理学研究2.临床不良反应监测

我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。兴奋抑制最基本，作用类型四六分局部吸收选择非，专一特异不平行不良反应有六种，副毒遗停三致敏

1．药物作用(drugaction)

药物与机体细胞间的初始作用,是分子反应机制,具有特异性。一.药物作用与药理效应2．药理效应(pharmacologicaleffect)

机体组织器官原有功能水平的变化。药物作用是动因，药理效应是结果肾上腺素与β1受体结合激活AC

cAMP

[Ca2+]i

ExampleofActionEffect心输出量

心肌收缩

血管平滑肌舒张松弛

actionmechanismofdrug（1）兴奋(excitation)

使原有功能水平提高称为兴奋或亢进(augmentation)。（2）抑制(inhibition)

使原有功能水平降低称为抑制或麻痹(paralysis)或衰竭(failure)。药理效应的表现形式：药理学药物靶点结合

机体生理、生化、功能变化效应药理作用(action)

作用机制(actionmechanism)

兴奋exicitation抑制inhibition

3.药物作用的效应特点：

（2）specificityandselectivity（1）localactionandgeneralaction硫酸镁：口服→导泻

iv→抗惊厥、扩血管及降压哌唑嗪→阻断α1A、α1B、α1D坦索洛新→阻断α1ATheselectivityrelatedtoreceptors.Powerfulselectivity：

Oxytocin（缩宫素）Cardiacglycoside（强心苷）Weakselectivity:

Atropine,

Anticancerdrugs

选择性——药物分类的依据。扩瞳抑制瞳孔括约肌口干

唾液分泌

心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断Weakselectivity

：

二.治疗作用

（疗效，Therapeuticeffect

）——临床用药时，符合用药目的并达到防治疾病的效果。如扩血管药物不一定都是抗冠心病药，抗冠心病药不一定都能缓解心绞痛临床症状。药理效应与治疗效果（疗效）？治疗作用的分类：1、根据用药目的分：（1）对因治疗：(etiologicaltreatment)

消除原发致病因子。如genetherapy,immuno-therapy.补充治疗：(supplementarytherapy)

补充营养物质或内源性活性物质（2）对症治疗：(symptomatictreatment)

缓解疾病的症状。如抗高血压药物。药理学2、根据作用部位分：（1）局部作用：(localaction)

在吸收入血之前在用药部位产生作用。如口服硫酸镁导泻，外用酮康唑治皮肤真菌感染.（2）吸收作用：(absorptiveaction)

药物被吸收入血之后分布到机体各部位产生作用。如口服地高辛被吸收后产生强心作用。药理学3、根据作用产生的先后顺序分：（1）原发作用：(primaryaction，direct~)

又称直接作用，是指药物对机体先产生的作用，如口服地高辛吸收后，首先作用于心脏，使心肌收缩力加强。（2）继发作用：(secondaryaction，indirect~)

药物的原发作用引起的进一步作用。如口服地高辛加强心肌收缩力而引起尿量的增加。药理学4.根据药物的作用机制（1）调节功能（2）抗病原体及抗肿瘤（3）补充不足药理学第二节不良反应（adversedrugreaction,ADR)-------出现不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应。

固有效应，可以预知，但不可避免。严重的不良反应可导致药源性疾病（drug-induceddisease)

如连续使用庆大霉素可引起神经性耳聋1.副作用：(sidereaction)

治疗剂量,与治疗目的无关的作用。特点：危害小、与用药目的有关。

随治疗目的改变而发生变化。说明：药理作用的选择性低。

扩瞳抑制瞳孔括约肌口干

唾液分泌

心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断治疗作用与副作用：2.毒性反应：(toxicreaction)

——剂量过大或用药时间过长，体内蓄积过多，发生的损伤性反应。如地高辛过量→心律失常，水杨酸盐→恶心、呕吐、耳鸣等。

急性毒性：循环，呼吸，神经功能障碍。长期毒性：肝、肾、骨髓、内分泌等功能，致癌、致畸胎和致突变。3.后遗效应：(residualeffect)

停药后残存的药理效应。

如长期应用皮质激素，停药后皮质功能低下，可持续数月。苯巴比妥类催眠→

次晨头晕、困倦。4.停药反应：(withdrawalreaction)

突然停药后原有疾病的加剧。如可乐定治疗高血压，停药后血压很快回升。5.变态反应：(allergicreaction)

特点：与药理作用无关，难于预料。致敏原：药物本身、代谢产物、制剂中的杂质或辅剂。6.特异质反应：(idiosyncrasy)

指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。如遗传性G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。7.药物依赖性：(drugdependence)身体依赖性（physicaldependence）出现戒断症状。精神依赖性（psychologicaldependence）心理依赖性，用药渴求。1.副作用（sideeffect）2.毒性反应（toxicreaction）3.后遗效应(aftereffect)4.停药反应(withdrawalreaction)5.变态反应(allergicreaction)6.特异质反应(idiosyncrasy)7.药物依赖性：(drugdependence)第二节药物剂量与效应的关系量-效关系(dose-effectrelationship)：

定量分析药物剂量与药理效应之间规律的关系。阐明药理效应与用药剂量变化的规律。一.药物剂量二.量反应(gradedresponse)三.质反应(all-or-noneresponse)四.量-效曲线（dose-effectcurve)五.量-效关系曲线的应用意义一.药物剂量0.015无效量DE无效0.010.10.251.05.5死亡致死量中毒量最小中毒量毒性作用极量最小有效量治疗作用治疗量常用量安全范围

二.量反应(gradedresponse)：

在个体上反应出来的效应强度，药理效应的强弱是连续增减的量变，可用具体的数量表示。如血压、心率、尿量等。

三.质反应(all-or-noneresponse)：

群体上某一效应的出现以阳性或阴性出现的频率或%来表示者，药理效应只能用全或无，阳性或阴性来表示。如有效与无效，惊厥与不惊厥，死亡与生存等。四.量-效曲线:

（dose-effectcurve)

药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。EmaxEmaxThedose-effectcurveofdrugaction对数剂量效应标准量-效关系曲线药物的量-效指标最大效应：(maximumeffect,Emax)

（效能，efficacy)效价强度：(potency)个体差异：(individualvariability)最小有效量：(minimaleffectivedose)半数有效量：(medianeffectivedose,ED50)量-效曲线的观察最大效应：(maximumefficacy，Emax)

在量反应中，药物所能产生的最大效应，反映药物的内在活性。效价强度：(potency)(效价）

达到50%效应量时所需剂量。值越小说明效价强度越大。同类药物间等效剂量的比较，反映药物与受体的亲和力（pD2）。individualvariabilityEffect(%ofmaximalresponses)100500LgCaveragevaluepotency

Theanalysisoftheindividualvariabilityandpotencyofdose-effectcurveofdrug每日尿排钠量

mmol/d剂量(mg)环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪不同利尿药的效价强度及最大效应如效价强度比较：氢氯噻嗪＞呋噻米，但最大效能比较：氢氯噻嗪＜＜呋噻米。对重症水肿患者选用呋噻米，可提高利尿效果。质反应频数分布和累加量效曲线五.量-效关系曲线的应用意义

评价药物作用的强度，为临床治疗合理选择药物和确定剂量。指标：效价强度（效价），Emax效价：临床用药的等效性指标。效能：比较药物的作用强度。

效价测定：

同类药物之间等效剂量比较，非强度比较。如

吗啡效价是度冷丁的10倍，吗啡10mg与度冷丁100mg的效应相同。

效能比较：药物作用强度，分类。1.半数有效量：(medianeffectivedose,ED50)

引起50%阳性反应或50%最大效应的剂量。ED50越小，药物越安全。2.半数致死量(medianlethaldose，LD50)LD50越大，药物越安全。反映药物急性毒性。3.半数中毒量（mediantoxicdose,TD50）

评价药物的安全性

4．治疗指数(therapeuticindex,TI)TI=LD50/ED50或TD50/ED50一般要求TI＞3，但不完全可靠原因：

TD与ED曲线首尾可能重叠，ED95可能大于TD5，即获得充分疗效时的剂量可能已有中毒。

Dose-effectortoxicitycurve

A、B二药ED50、LD50相等，但B药的有效剂量和致死剂量曲线有重叠，B药毒性＞A药。5．可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF）CSF=LD1ED99一般要求值大于1。为药物安全性指标。一、药物作用的受体机制一.基本概念

1.受体(receptor)：细胞膜或细胞内能与特定物质结合，传递信息引起生物效应的成分。

2.配体(ligand)：与受体特异性结合，产生特定效应的物质。如药物、神经递质、激素、自身活性物质。第三节药物的作用机制3.配体与受体相互作用及特点：药物激素递质受体第二信使效应蛋白信号转导系统各种生物效应结合（受点）信号转换放大、分化如肾上腺素与β1受体结合后通过偶联Gs蛋白激活腺苷酸环化酶（AC），AC催化ATP生成环腺苷酸（cAMP），从而增加心肌细胞内cAMP水平，cAMP作为胞内第二信使激活蛋白激酶A（PKA），PKA可磷酸化一些膜蛋白质，包括L型Ca２＋通道。L型Ca２＋通道活化后促进Ca２＋内流加强心肌收缩力。3.配体与受体相互作用的特点：（1）亲和力（affinity）★★（2）敏感性（sensitivity）（3）可逆性（reversibility）（4）饱和性（saturability）（5）竞争性（competitive）（6）内在活性(intrinsicactivity)★★（7）特异性（specificity）二.药物与受体相互作用的学说

1.占领学说（occupationtheory）

2.速率学说（ratetheory）3.二态模型学说（twomodeltheory）三.受体效应动力学D+RDR---E解离常数KD=[D]•[R][DR]1.关系式：把[

RT]=[R]+[DR]代入上面公式:KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]药物剂量与受体结合率的关系式：

=[D][DR]

KD+[D][RT]受体动力学的量-效关系式：[D]

KD+[D]E×Emax=[D]

KD+[D]EEmax=

2.亲和力(affinity)

药物与受体结合的能力。用KD的倒数或用pD2来表示。affinity=1/KD

orpD2=-lgKD(亲和力指数）KD↑或pD2↓表示亲和力↓，说明效价低。KD↓或pD2↑表示亲和力↑，说明效价高。

3.内在活性(intrinsicactivity)

药物与受体结合后产生效应的能力。决定药物作用的最大效应（效能）。用

表示。[D]

KD+[D]E×Emax=

（0≤≤1），当两药亲和力相等时，效应强度取决于。

a,b,c三药与受体的亲和力(pD2)相等，

a=b=c

内在活性(Emax)不等，a＞b＞c

x,y,z三药与受体亲和力(pD2)不等，x＞y＞z

内在活性(Emax)相等，x=y=z四.作用于受体的药物分类

完全激动剂(fullagonist)部分激动剂(partialagonist)

负性激动药（反向，inverseagonist）拮抗剂(antagonist)

1.完全激动剂(fullagonist)

既有亲和力也有内在活性的药物。=1

2.

部分激动剂(partialagonist)：＜1亲和力强，内在活性不强，与完全激动剂合用时，可拮抗激动剂的部分效应。

吗啡→阿片受体（+）→完全激动剂。

喷他佐辛：部分激动剂，镇痛作用较弱，但成瘾性小。

3.拮抗剂(antagonist)

亲和力强，但无内在活性，=0竞争性拮抗剂(competitiveantagonist)：与激动药竞争受体，可逆性，使激动药作用减弱。非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)：

结合牢固，不可逆，使激动药量效曲线右移和Emax降低，即亲和力和内在活性均下降。竞争性拮抗作用效价强度↓(pD2↓)，内在活性(Emax)不变。非竞争性拮抗作用，效价强度(pD2)↓内在活性(Emax)↓。拮抗药对激动药量效曲线的影响拮抗指数（pA2）：

A2的概念：将激动药的浓度增加两倍时，要是其效应与原来激动药的效应相同，这时所需的拮抗药的浓度

PA2的概念：竞争性拮抗药与激动药合用时，2倍的激动药所产生的效应等于未加拮抗药时激动药所产生的效应，此时加入拮抗药浓度的负对数。pA2=-lgA2，pA2越大，拮抗作用越强。竞争性拮抗与拮抗指数pA212激动药拮抗药部分激动药亲和力++++++内在活性++-+五.受体的主要类型

1.离子通道型受体（ionotropicreceptor）2.G-蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）3.酪氨酸激酶活性受体（receptortyrosinekinase,RTK）4.细胞内受体（intracellularreceptor,IR）六.第二信使及信号转导(Secondmessengerandsignaltransduction)环磷酸腺苷(cAMP)

环磷酸鸟苷（cGMP)三磷酸肌醇(IP3)二酰基甘油(diacylgcerol，DG)Ca2+(calcium)七.受体的调节(recptorregulation)受体在数量（密度）、亲和力的变化。

生物活性物质及药物的影响