药物制剂稳定性

关于药物制剂稳定性第一节概述

药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。化学稳定性物理稳定性生物学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。第2页,共101页，星期六，2024年，5月一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失第3页,共101页，星期六，2024年，5月二、研究药物制剂稳定性的任务制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。第4页,共101页，星期六，2024年，5月第二节药物稳定性的化学

动力学基础一、反应级数反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。第5页,共101页，星期六，2024年，5月降解速度与浓度的关系：dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物的浓度；n—反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。-dC/dt=kCn第6页,共101页，星期六，2024年，5月（一）零级反应零级反应的微分速率方程为：

-dC/dt=k0

积分得：C=C0-k0t复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。第7页,共101页，星期六，2024年，5月（二）一级反应其速率方程为： -dC/dt=kC

积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo

t1/2=0.693/k

t0.9=0.1054/k第8页,共101页，星期六，2024年，5月如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。1/C=kt+1/C0若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。（三）二级反应第9页,共101页，星期六，2024年，5月

d[酯]/dt＝-k2[酯][H+]d[酯]/dt＝-k2[酯][OH-]

故为二级反应。但如[H+]或[OH-]>>[酯]，或用缓冲盐保持[H-]或[OH+]于几乎不变，k=k2[H+]或k=k2[OH-]，则：d[酯]/dt＝-k[酯]

故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时是二级反应。

第10页,共101页，星期六，2024年，5月级数微分式积分式0

1

2

第11页,共101页，星期六，2024年，5月级数t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否与C0有关0C010KC02K有关10.1054K0.693K无关21

C0K19C0K有关第12页,共101页，星期六，2024年，5月第三节制剂中药物的化学降解途径降解反应水解氧化其他异构化聚合脱羧主要是酯类，酰胺类主要是酚类，烯醇类，芳胺类，吡唑酮类，噻吩类第13页,共101页，星期六，2024年，5月一、水解水解是药物降解的主要途径，此类药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。1、酯类药物的水解酸性碱性第14页,共101页，星期六，2024年，5月酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。2.酰胺类药物的水解第15页,共101页，星期六，2024年，5月（1）氯霉素氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH2~7，pH对水解速度影响不大；pH6，最稳定；pH<2orpH>8，水解加速。脱氯的水解作用第16页,共101页，星期六，2024年，5月温度的影响氯霉素水溶液120

C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。（1）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。第17页,共101页，星期六，2024年，5月青霉素类药物的分子中存在着不稳定的

-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。青霉素最稳定pH5.8,10%葡萄糖注射液对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间<1h）；乳酸钠注射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用。头孢菌素类药物分子中同样含有

-内酰胺环，易于水解。（2）青霉素和头孢菌素类第18页,共101页，星期六，2024年，5月也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。（3）巴比妥类第19页,共101页，星期六，2024年，5月阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解第20页,共101页，星期六，2024年，5月氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。二、氧化第21页,共101页，星期六，2024年，5月药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。第一步链开始形成

这一过程需下列条件引发：光照射：紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂过渡金属的催化氧化：过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基和氢离子引发剂的存在与产生：一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产生自由基，继而导致药物碳氢键均裂第22页,共101页，星期六，2024年，5月R·+O2ROO·ROO·+RHROOH+R·ROO·+X·非活性产物ROO·+R·ROO·+ROO·R·+R·非活性产物第二步链的传播

第三步链反应的终止

第23页,共101页，星期六，2024年，5月这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。1.酚类药物2.烯醇类维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。维生素C去氢抗坏血酸2,3—二酮古罗糖酸草酸+L—丁糖酸O

水解第24页,共101页，星期六，2024年，5月在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。第25页,共101页，星期六，2024年，5月芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。3.其他类药物第26页,共101页，星期六，2024年，5月三、光解许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物。光解(photodegration)是指化合物在光的作用下所发生的降解反应。光解反应有不同的类型。羰基化合物在光照下，发生碳基与α碳之间的键裂，这类光解反应称为norrishⅠ型裂解。第27页,共101页，星期六，2024年，5月光化产物发生α，β裂解称为norrishⅡ反应。反应式如下：

温度对光解反应速率影响较小，温度每增加10℃，光解的反应速率仅为原来的1.0-1.8倍。第28页,共101页，星期六，2024年，5月1.异构化光学异构几何异构(opticalisomerization)

(geometricisomerization)四、其他反应是指化合物的光学特性发生了变化，一般是指化合物的光活性异构体之间发生了相互的转变。是指化合物的顺反式之间发生了转变，从而使药物的纯度及生理活性发生了变化。第29页,共101页，星期六，2024年，5月光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。（1）光学异构化第30页,共101页，星期六，2024年，5月差向异构化指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子中某手性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过程。（1）光学异构化四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性pH时，α-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。第31页,共101页，星期六，2024年，5月有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。（2）几何异构化第32页,共101页，星期六，2024年，5月聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。2.聚合(polymerization)已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的

-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。

噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。第33页,共101页，星期六，2024年，5月对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。3.脱羧第34页,共101页，星期六，2024年，5月制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。一、处方因素的影响及解决方法第四节影响药物制剂降解的

因素及稳定化方法第35页,共101页，星期六，2024年，5月许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0—参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-—H+和OH-离子的催化速度常数。（一）pH的影响第36页,共101页，星期六，2024年，5月

在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：

k=kH+[H+]lgk=lgkH+

pH

以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。

在pH较高时：设Kw为水的离子积即：Kw=[H+][OH-]，k=kOH-[OH-]lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。第37页,共101页，星期六，2024年，5月pH速度图lgkpHm根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。第38页,共101页，星期六，2024年，5月一些药物的最稳定pH药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基本甲酸乙酯对羟基本甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果靶香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚(扑热息痛)65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0第39页,共101页，星期六，2024年，5月（二）广义酸碱催化的影响按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。

第40页,共101页，星期六，2024年，5月（三）溶剂的影响溶剂的极性常用介电常数ε或偶极矩表示。溶剂的极性增加，介电常数增大。非极性溶剂介电常数小于15，这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂的介电常数增大溶质分子解离倾向增加。对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。第41页,共101页，星期六，2024年，5月（四）离子强度的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：

式中，k—降解速度常数；ko—溶液无限稀(

=0)时的速度常数；—离子强度；ZAZB—溶液中药物所带的电荷。以lgk对μ1/2

作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。第42页,共101页，星期六，2024年，5月离子强度对反速度的影响lgk-lgk0相同电荷,

，k

,相反电荷,

，k

,第43页,共101页，星期六，2024年，5月（五）表面活性剂的影响

一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），阻止OH-进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加药物的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。第44页,共101页，星期六，2024年，5月（六）处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。第45页,共101页，星期六，2024年，5月30

C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314第46页,共101页，星期六，2024年，5月外界因素二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法温度光线空气（氧）金属离子湿度和水分包装材料各种降解途径（如水解、氧化等）易氧化物固体药物稳定性各种产品第47页,共101页，星期六，2024年，5月（一）温度的影响一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’tHoff规则，温度每升高10

C，反应速度约增加2~4倍。温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。第48页,共101页，星期六，2024年，5月光能激发氧化反应，加速药物的分解。波长越短能量越大，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。

（二）光线的影响第49页,共101页，星期六，2024年，5月例如：硝普钠是一种强效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100

C或115

C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4h。

[Fe(CN)5NO]2-[Fe(CN)5NO*]2-

（激发态）

[Fe(CN)5(H2O)]3-+NO第50页,共101页，星期六，2024年，5月大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0

C为10.19ml/L，25

C为5.75ml/L，50

C为3.85ml/L。100

C水中几乎就没有氧存在。②在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。（三）空气（氧）的影响第51页,共101页，星期六，2024年，5月解决方法：①排除氧气②抗氧剂③协同剂抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。第52页,共101页，星期六，2024年，5月抗氧剂分子式（结构式）常用浓度/%水溶性抗氧剂

亚硫酸钠Na2SO30.1~0.2

亚硫酸氢钠NaHSO30.1~0.2

焦亚硫酸钠Na2S2O50.1~0.2

甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO30.1

硫代硫酸钠Na2S2O30.1

硫脲0.05~0.1第53页,共101页，星期六，2024年，5月

维生素C0.2

半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05

蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1

硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005

硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂

叔丁基对羟基茴香醚(BHA)0.005~0.02第54页,共101页，星期六，2024年，5月

二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02

培酸丙酯(PG)0.05~0.1

生育酚

0.05-0.5第55页,共101页，星期六，2024年，5月微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10000倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。解决办法：①应选用纯度较高的原辅料，②操作过程中不要使用金属器具；③同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。（四）金属离子的影响第56页,共101页，星期六，2024年，5月水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。（五）湿度和水分的影响第57页,共101页，星期六，2024年，5月包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。（六）包装材料的影响第58页,共101页，星期六，2024年，5月玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。包装材料第59页,共101页，星期六，2024年，5月塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。包装材料第60页,共101页，星期六，2024年，5月橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。橡胶成型时，也加入硫化剂、填充剂、防老剂等附加剂，故橡胶与药液接触，其中的附加剂能被药液浸出，因而污染药液，特别对于大输液质量影响更大。包装材料第61页,共101页，星期六，2024年，5月1.制成固体剂型

凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。三、药物制剂稳定化的其他方法（一）改进药物剂型或生产工艺第62页,共101页，星期六，2024年，5月2.制成微囊或包合物

某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。3.采用粉末直接压片或包衣工艺

一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。第63页,共101页，星期六，2024年，5月一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。（二）制成难溶性盐第64页,共101页，星期六，2024年，5月（三）制成复合物酯链在OH-作用下水解加入咖啡因可增加药物稳定性，如苯佐卡因在咖啡因存在下，形成复合物，使其水解速度大大降低而且随着咖啡因浓度的增加稳定性显著提高。（四）制成前体药物使用化学修饰的方法制成前提药物使药物的水解反应速度降低。氨苄青霉素是碱性药物，非常不稳定，如果与酮反应生成酮氨苄青霉素，可显著增加药物的稳定性。第65页,共101页，星期六，2024年，5月第五节药物稳定性试验方法稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。第66页,共101页，星期六，2024年，5月①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；稳定性试验的基本要求是：第67页,共101页，星期六，2024年，5月②原料药、供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在1~2万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；第68页,共101页，星期六，2024年，5月④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。指导原则分两部分：

1、原料药（影响因素、加速、长期实验）

2、制剂（加速、长期实验）第69页,共101页，星期六，2024年，5月项目条件不满足时影响因素试验（原料药）高温60℃10天（5、10）40℃高湿90%±5%，10天（5、10）增重低于5%75%±1%强光45001X±5001X10天（5、10）加速试验正常40℃，75%±5%，6个月（1、2、3、6）30℃，65%±5%6个月温度敏感药物30±2℃，65%±5%，6个月30±2℃，65%±5%，6个月泡腾片等30±2℃，65%±5%，6个月半透性包装40±2℃，20%±2%，6个月长期试验正常25±2℃，60%±10%，12个月（0、3、6、9、12）温度敏感药物6±2℃，12个月（0、3、6、9、12）第70页,共101页，星期六，2024年，5月一、影响因素试验影响因素试验（强化试验stresstesting）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成

5mm厚的薄层，疏松原料药摊成

10mm厚薄层，进行以下实验。第71页,共101页，星期六，2024年，5月供试品开口置适宜的洁净容器中，①60

C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；②若供试品含量低于限度则在40

C条件下同法进行试验。若60

C无明显变化，不再进行40

C试验。1.高温试验第72页,共101页，星期六，2024年，5月供试品开口置恒湿密闭容器中，①在25

C分别于相对湿度（90

5）%条件下放置十天，于第五、十天取样，若吸湿增重5%以上，②则在相对湿度75%

5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75

1%，15.5~60

C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25

C）来制造相应湿度的环境。2.高湿度试验第73页,共101页，星期六，2024年，5月供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500

500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lx·h），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。3.强光照射试验第74页,共101页，星期六，2024年，5月加速试验(Acceleratedtesting)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。

原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度40

2

C，相对湿度75

5%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度

2

C，相对湿度

5%，并能对真实温度与湿度进行监测。二、加速试验第75页,共101页，星期六，2024年，5月在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30

2

C，相对湿度60

5%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，25~40

C相对湿度64%~61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。第76页,共101页，星期六，2024年，5月对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4~8

C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25

2

C，相对湿度60

5%的条件下进行，时间为六个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30

2

C、相对湿度60

5%的条件进行试验，其它要求与上述相同。第77页,共101页，星期六，2024年，5月对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20

2%的条件（可用CH3COOK.1.5H2O饱和溶液，25

C，相对湿度22.5%）进行试验。光加速试验：其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。第78页,共101页，星期六，2024年，5月长期试验(Long-termtesting)是在接近药品的实际贮存条件25℃

2℃下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度25

2

C，相对湿度60

10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。若未取得足够数据，应进行统计分析。三、长期试验6个月的数据可用于新药审批临床研究，12个月的数据用于申报生产。第79页,共101页，星期六，2024年，5月对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6

2

C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。第80页,共101页，星期六，2024年，5月四、稳定性重点考查项目

剂型

稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。片剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。第81页,共101页，星期六，2024年，5月滴眼剂如为澄清液，应考察：

性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、

如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳剂性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。第82页,共101页，星期六，2024年，5月酊剂

性状、含量、有关物质、含醇量。散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计量吸入气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。膜剂性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片

性状、含量、有关物质、释放度。搽剂性状、含量、有关物质。第83页,共101页，星期六，2024年，5月五、有效期统计分析25.5第84页,共101页，星期六，2024年，5月六、经典恒温法原理：

lgC=-kt/2.303+lgC0步骤：

1.预试验确定实验温度和取样时间

2.测定各温度各时间点药物的浓度

3.以同一温度的lgC对时间t作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数kT。

4.以k对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归方程。

5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgA第85页,共101页，星期六，2024年，5月

举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？解：（1）求k：

由C=C0e

K/RT

可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天10.0096=（2.303／40）log800/CC=545单位

（2）求半衰期：

t1/2＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：

t0.9＝0.1054/0.0096=11天第86页,共101页，星期六，2024年，5月1.阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程

大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius经验公式：

k=Ae-E/RT

式中,A—频率因子；

E—为活化能；

R—为气体常数；

K—是速度常数。二、经典恒温法预测稳定性第87页,共101页，星期六，2024年，5月上式取对数形式为：

或：

温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。第88页,共101页，星期六，2024年，5月2.药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/(2.303R),由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。第89页,共101页，星期六，2024年，5月具体实验：首先设计好实验温度与取样时间，然后定时取样测定其浓度（或含量）。1、不同温度（如40，50，50，60，70℃

）不同时间的C。2、40℃时不同时间的C→lgC-t作图→k40，同理求出k50，k60，k70。3、lgk-1/T作图→斜率求出E，lgA。4、求出25℃时的k25。5、由k25求出t0.9

。第90页,共101页，星期六，2024年，5