药物分布生物药剂学

关于药物分布生物药剂学药物分布

是指药物从给药部位吸收入血后，由血液循环运送到体内各脏器组织中的过程。研究分布的意义在于：理想制剂及给药方法，应使药物选择性的送入欲发挥作用的靶器官内，在必要的时间内保持一定的血液浓度，然后迅速排出体外，保证高度安全性，有效性。分布与疗效密切相关，同时也与药物在组织中的蓄积和副作用等安全性问题有关。

第2页,共55页，星期六，2024年，5月主要内容

1、药物向组织内分布

2、药物在淋巴管系统的转运

3、药物向脑内分布

4、药物向胎儿转运第3页,共55页，星期六，2024年，5月药物向组织内分布

在血液中不与红细胞、血浆蛋白等的血液成分相结合的药物，即非结合的药物通过毛细管壁向组织细胞外液分布，然后透过组织细胞膜向细胞内分布。第4页,共55页，星期六，2024年，5月

表观分布容积

是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，是药动学的一个重要参数。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义，但表观分布容积与药物的蛋白质结合及药物在组织中分布密切相关，可以用来评价体内药物分布的程度。第5页,共55页，星期六，2024年，5月人真实体液的组成人的体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。体重60kg的成人约有总体液36L,其中血浆约2.5L,细胞间液约8L,细胞内液约25L。第6页,共55页，星期六，2024年，5月表观分布容积与真实分布容积相当有些物质由于基本上不与血浆蛋白或组织相结合，故表观分布容积与真实分布容积相当。伊文思蓝或吲哚花青绿等高分子物质静注给药后基本上仅分布在血浆中，故可用它们来估算血浆容积。溴或氯等离子能很快分布到细胞外液但很难通过细胞膜，故可用它们来估算细胞外液。重水或安替比林等物质能很快分布到整个体液，可估算总体液容积。第7页,共55页，星期六，2024年，5月表观分布容积与真实分布容积不相当组织中药物浓度比血液中药物浓度低，则V将比实际分布容积小。水溶性药物或血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中，故V较小。组织中药物浓度高于血液中药物浓度，则V将比实际分布容积大。脂溶性的药物易被细胞或组织摄取，血药浓度较低，可是V值常超过体液总量，如地高辛的表观分布容积为600L。第8页,共55页，星期六，2024年，5月影响组织分布的因素

供给组织的血流量组织细胞膜的透过性

组织细胞外液和组织细胞内液ph差异

药物与组织细胞内成分的结合药物与血浆蛋白的结合药物的累积第9页,共55页，星期六，2024年，5月供给组织的血流量

吸收的药物向组织分布是通过血液循环进行的，组织血流量决定药物向组织转运速度。第10页,共55页，星期六，2024年，5月人体各组织的血流量从表看出肾，副肾、甲状腺，肝，脑，心血流量大，分布快皮肤，肌肉，脂肪等血流量小，分布慢。第11页,共55页，星期六，2024年，5月组织细胞膜的透过性

药物从循环系统向组织转移，必须先从毛细血管中渗出，毛细血管壁具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄，未与血浆蛋白结合的游离型及分子量在200-800的小分子药物很容易透过。随药物分子量的增加，膜孔透过性变小，当分子半径增大至3nm时，其透过变得极慢。第12页,共55页，星期六，2024年，5月一些水溶性物质对毛细血管的透过性第13页,共55页，星期六，2024年，5月组织细胞外液和组织细胞内液ph差异

组织外液的pH与血浆pH（7.4）相同。组织内液pH因组织不同，各不相同。由于细胞内，外液存在pH差异，非结合型药物浓度在血液内和组织细胞内是不同的。故在各组织中浓度不同。

第14页,共55页，星期六，2024年，5月脑、心、骨骼肌、红细胞、肝脏、胃壁细胞pH.第15页,共55页，星期六，2024年，5月药物与组织细胞内成分的结合

药物分子与某组织内成分有特殊亲和性，使该组织中药物浓度很高。在体内与药物结合的物质，除血浆蛋白外，其它组织细胞内存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖类高分子物质亦能与药物发生非特异性结合。这种结合的原理与血浆蛋白结合的原理相同。结合是可逆的，药物在组织与血液中保持动态平衡。但结合物不易渗出，故组织浓度高于血浆浓度。第16页,共55页，星期六，2024年，5月药物与血浆蛋白的结合

血液分红细胞与血浆两部分，血液中存在药物，对药物分布，排泄起作用的部分仍为血浆中药物。药物进入血液后，一部分与血浆蛋白结合成结合型。一部分是非结合型的游离状态—游离态。游离态药物可以自由的向血管外扩散，渗入到组织中。所以药物转运到组织决定于血浆中游离型药物的浓度。药物与血浆蛋白结合是一种可逆结合过程，血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系，药物与血浆蛋白的结合也是药物的一种储存形式。第17页,共55页，星期六，2024年，5月磺胺嘧啶的蛋白结合率较低，脑脊液中的浓度较高，所以在治疗流行性脑膜炎时常首选磺胺嘧啶第18页,共55页，星期六，2024年，5月药物于血浆蛋白的结合有饱和性竞争性。当同时使用两种药物，其中一种血浆蛋白结合率高。置换出另种药物，使药物分布发生变化，甚至出现毒副作用。第19页,共55页，星期六，2024年，5月影响蛋白结合的因素药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲合力及药物相互作用。动物种属差别性别差别（水杨酸血浆蛋白结合率女性高于男性)生理和病理状态（年龄、病变。如肝、肾功能不全时，血浆内蛋白含量低，某些药游离的增加，出现毒副作用。）第20页,共55页，星期六，2024年，5月药物的蓄积

当药物对组织有特殊的亲和性时，该组织往往就起了一种贮存的作用。此时常看到药物从组织解离进入血液的速度要比进入组织的速度慢。这样当连续用药时，能引起组织中药物浓度逐渐上升的趋势，这种现象称为蓄积。药物长时间滞留组织内的蓄积现象未必都是好事，由于蓄积过多而产生毒副作用，往往并不是所期望的。第21页,共55页，星期六，2024年，5月蓄积的机制主动转运吞噬作用组织结合细胞内代谢细胞介质的ph变化第22页,共55页，星期六，2024年，5月药物在淋巴管系统的转运体循环包括血液循环和淋巴循环。淋巴循环慢，但有意义。

1、治疗免疫方面的疾病，炎症，癌转移等药物。

2、可以避免肝脏的首过作用。第23页,共55页，星期六，2024年，5月淋巴循环与淋巴管的构造毛细淋巴管管壁的结构与毛细血管基本类似，但通透性更高毛细淋巴管为一端封闭的小管，组织液过量时即进入淋巴管成为淋巴液。全身淋巴管汇成两条总淋巴管（胸导管及右淋巴导管）第24页,共55页，星期六，2024年，5月药物向淋巴系统转运的途径随给药方法的不同而异药物血管内给药时，药物需经组织间隙液扩散进入淋巴毛细管在淋巴管内给药则药物全部进入淋巴系统在组织间隙给药，则药物分别向血管和淋巴管转运而消化道、鼻粘膜或皮肤给药后，药物透过给药部位的上皮细胞后，也分别进入血液和淋巴系统第25页,共55页，星期六，2024年，5月1、毛细血管2、毛细淋巴管3、组织间隙4、管腔吸收第26页,共55页，星期六，2024年，5月药物向淋巴转动过程

药物从血管向淋巴管转运

药物从组织间隙向淋巴系统转运药物从管腔及皮肤向淋巴管转运第27页,共55页，星期六，2024年，5月从血管向淋巴管转运影响因素毛细血管的通透性透过部位药物性质血浆蛋白结合率毛细管的血压、组织液的静压、血浆和组织液的胶体渗透压第28页,共55页，星期六，2024年，5月血液中的药物要进入淋巴系统必须通过毛细血管壁和毛细淋巴管，毛细血管孔径较小，通透性差，故成为主要屏障，为透过的限制因素毛细血管.淋巴管通透性，肝>肺

>肠>脚。相应的淋巴液中药物浓度高。药物从血液向淋巴的转运几乎都是被动扩散的过程，故淋巴液中的药物浓度不会高于血药浓度。第29页,共55页，星期六，2024年，5月

药物从组织间隙向淋巴系统转运

当进行组织间隙给药时，如肌注、皮下、脏器注射，肿瘤注射，药物可进入血液也可进入淋巴液，第30页,共55页，星期六，2024年，5月决定转运途径的因素分子量的大小及管壁的透过性分子量<5000—血液（氯化钠、葡萄糖、尿素、肌酸和肌酸苷，两种途径都可进入，但由于血流量大得多，故表观上全由血液转运。）分子量>5000—淋巴（蛇毒、白喉类毒素、右旋糖酐和蛋白质，随分子量增加，向淋巴系统的趋向性也在增加。第31页,共55页，星期六，2024年，5月分子量大小与吸收途径的关系第32页,共55页，星期六，2024年，5月增加淋巴指向性的方法⑴可增加分子量⑵可溶于油中⑶微球、W/O型乳剂、脂质体、毫微球第33页,共55页，星期六，2024年，5月从管腔及皮肤向淋巴管转运

药物从各种管腔（如消化道、直肠、口腔、鼻腔）和皮肤给药时，药物必须通过粘膜上皮细胞或扁平上皮细胞、或角质层等屏障之后，才能进入组织间隙，进入血或淋巴系统由于吸收屏障的限制，淋巴转运困难水溶性药物或大分子药物不能或只能部分通过吸收屏障第34页,共55页，星期六，2024年，5月影响药物在淋巴系统转运的因素

1、脂溶性药物碳链长短。脂溶性药，碳链>10的脂肪酸，VA、胆固醇等往往转运到淋巴系统（依赖于与乳糜微粒的亲和性）。2水溶性药物分子量大大分子量具有淋巴管指向性，但难透过，加入吸收促进剂可增加大分子药吸收。第35页,共55页，星期六，2024年，5月脂肪的吸收过程长链脂肪水解成脂肪酸各单酸甘油酯，再与脂蛋白、胆固醇及磷脂质等组合形成乳糜微滴释放出细胞外，进入淋巴。中短链无。第36页,共55页，星期六，2024年，5月药物向脑内分布

药物注射后，可迅速进入全身各组织，但向脑转运少。这说明血液与脑组织之间存在着某种屏障——血脑屏障。这种屏障有利于保护中枢神经系统，使他具有更加稳定的环境。药物要进入脑必须通过血脑屏障。第37页,共55页，星期六，2024年，5月中枢神经系统及其体液可分为血液、脑脊液及脑组织脑脊液由各个脑室内脉络丛分泌和滤出而产生脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其它成分差别不大，pH值比血浆低0.1.第38页,共55页，星期六，2024年，5月影响血脑屏障中药物转运的因素

①与血液成分的相互作用。②局部脑血流量。③血脑屏障固有的转运能力。④脑细胞与药物的结合。第39页,共55页，星期六，2024年，5月与血液成分的相互作用血浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过大弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液转运脂溶性高易向脑转运第40页,共55页，星期六，2024年，5月局部脑血流量当血液中药物向脑内的转运的表观单向清除率与脑血流量相当时，摄入速率受脑血流量影响极大，血流量增加转运增加第41页,共55页，星期六，2024年，5月血脑屏障固有的转运能力脉络丛对不透过血脑屏障的物质有通透性。脑室上皮对铁蛋白等高分子物质显示出良好的通透性。第42页,共55页，星期六，2024年，5月脉络丛脉络丛是存在于两侧脑室、第三脑室、第四脑室内的窦状突出物，是产生脑脊液的部位，该组织由一层上皮细胞与血管丰富的疏松组织组成。该部位的透过性是有选择的，称之为血液脑脊液屏障许多药物是通过脉络丛从脑脊液排入血液内的：无机离子碘、硫代硫酸盐、水杨酸、甲氨蝶呤、苯海拉明、利多卡因、Vc、核黄素等。第43页,共55页，星期六，2024年，5月从脑脊液向脑内分布的物质有三种类型1、菊糖、蔗糖或其它细胞外液标记的代表物质，这些物质不通过血脑屏障，而是通过细胞外液分布于神经网络上。（甲氨蝶呤、甲泛葡胺）2、通过血脑屏障很慢，而在细胞外液至脑细胞的转运中很快的药物（钾、肌酐、羟基尿素）3、以水、尿素为代表，快速透过血脑屏障并被脑细胞摄取，从上皮到脑非常短的距离扩散，不被神经网络完全排除。第44页,共55页，星期六，2024年，5月第45页,共55页，星期六，2024年，5月脑细胞与药物的结合根据结合的种类分为特异性结合和非特异性结合；前者是药物与神经传导物质的受体结合，后者是药物与酸性磷脂间的相互作用第46页,共55页，星期六，2024年，5月血细胞内分布进入血液的药物，除了与血浆蛋白结合或通过血管壁向其电脑组织转运外，有时也能转运至血细胞内。红细胞组成及特征：红细胞以血红蛋白为主，还有糖类、蛋白质、类脂、多糖、核酸、酶及电解质。红细胞膜主要由蛋白质和类脂组成，几乎没有多糖和核酸。第47页,共55页，星期六，2024年，5月药物的红细胞转运红细胞常用作生物膜的物质转运模型，它存在被动扩散、促进扩散及主动转运等三种机制体外药物的红细胞转运（将红细胞悬于药物的介质中，测药物浓度的变化。）体内药物的红细胞转运（直接测定红细胞内药物浓度）第48页,共55页，星期六，2024年，5月药物向胎儿转运

药物从母体向胎儿的转运受胎盘的屏障作用。研究药物向胎内转运，对于了解母体与胎儿营养交换，防止药物等对胎儿致畸形等，十分重要意义。大部分药，被动扩散