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文档简介
第十章T淋巴细胞
T淋巴细胞〔T细胞〕:胸腺依赖性淋巴细胞〔thymus-dependentlymphocyte〕,来源于骨髓中的淋巴样干细胞,在胸腺中发育成熟。外周血:约占淋巴细胞总数的65%~75%胸导管:高达95%以上第一节T淋巴细胞的分化发育
一、T细胞在胸腺中的发育胸腺微环境:由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子组成的胸腺微环境是T细胞发育的必要条件。根据CD3以及辅助受体CD4和CD8分子的表达:T细胞在胸腺中的分化分为三个阶段1.双阴性阶段:刚进入胸腺的淋巴样干细胞不表达CD3、CD4、CD8,称为三阴性细胞(triplenegativecell,TN),然后逐渐表达少量CD3分子,成为CD3lowCD4-CD8-的双阴性细胞〔doublenegativecell,DN〕。2.双阳性阶段:DN细胞分化为CD4+CD8+双阳性细胞(doublepositivecell,DP)3.单阳性细胞:DP细胞进一步分化为CD4+CD8-或CD4-CD8+的单阳性细胞(singlepositivecell,SP)T细胞库(repertoire):所有T细胞克隆组成了T细胞库,可识别环境中几乎所有的抗原。T细胞在胸腺中发育的核心:获得功能性TCR的表达,自身MHC限制、及自身免疫耐受的形成。T细胞在胸腺中的发育1.T细胞受体(TCR)的发育分为:ɑβT细胞和rδT细胞两型〔ɑβ型:95%-99%〕2.T细胞发育过程中的阳性选择在胸腺皮质,双阳性细胞同胸腺上皮细胞外表的抗原肽-MHCI类分子结合,DP细胞CD8表达水平升高,CD4表达水平下降终极消失,形成CD8+T细胞SP;而与抗原肽-MHCII类分子结合的双阳性细胞,CD4表达水平升高,CD8表达水平下降最终消失,形成CD4+T细胞SP;这个过程称为:胸腺阳性选择〔positiveselection〕3.T细胞发育过程中的阴性选择
SP细胞获得了〔具有〕在识别抗原过程中自身MHC限制性胸腺的阴性选择(negativeselection):SP细胞在皮髓质交界处及髓质区,与DC、Mφ外表自身抗原肽-MHCⅠ、Ⅱ分子发生结合,那么被删除,此过程称为胸腺的阴性选择。T细胞获得中枢免疫耐受(centraltolerance)的主要机制:阴性选择。二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育
在胸腺发育成熟的T细胞,未接触抗原的称为:初始T细胞(naiveTcell)T细胞在外周淋巴器官与抗原接触后,分化为:功能性T细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞。一、TCR-CD3复合体T细胞抗原受体(T-cellantigenreceptor〕T细胞外表特异性识别抗原的结构。CD3:传递T细胞活化信号。第二节T细胞外表膜分子及其功能
1.TCR的结构和功能〔1〕分类TCRαβ主要分布于外周血TCRγδ主要分布于皮肤和粘膜
膜外区—V区和C区跨膜区胞浆区〔2〕肽链构成2.CD3分子结构和功能〔1〕组成五种肽链:r、δ、ε、ζ、及η链四种类型:rε、δε、ζζ、ζη四型γ链、δ链、ε链胞膜外区均含一个Ig样功能区,胞质区有一个免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs,ITAM)。ζ链胞质区有三个ITAM〔2〕功能①参与T细胞发育过程中的TCR的膜外表分子表达;②介导TCR与抗原接触后产生的活化信号的传递;③成熟T细胞外表的外表标志,用于成熟T细胞的检测。
3.ζ链
〔1〕组成特点每条ζ链含有三个ITAM序列胞外区较短〔9个氨基酸残基〕胞浆区较长〔113氨基酸残基〕〔2〕功能有助于TCR-CD3复合体启动的信号的最大转导TCR-CD3复合体
(1)CD4:CD4+T细胞约占65%
组成:由单体肽链组成,胞外局部含有4个Ig样
的功能区二、CD4分子和CD8分子辅助〔协同〕受体功能:人类免疫缺陷病毒〔HIV〕的受体辅助〔协同〕受体①CD4分子和TCR结合于同一MHC-Ⅱ-抗原肽复合物—CD4分子与MHC-Ⅱ类分子结合,TCR与抗原肽结合;②CD4分子可提高TCR对MHCⅡ类分子提呈的抗原的敏感性,增强T细胞与抗原提呈细胞〔APCs〕间的结合;③促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物介导的信号转导作用。
(2)CD8:CD8+T细胞约占35%CD8分子与MHC-Ⅰ类分子的α3功能区结合,可增加TCRαβ对MHC-Ⅰ类分子递呈的抗原的敏感性;促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合体介导的信号转导作用。组成:由α链和β链〔或α链和α链〕组成,每条链的胞外局部均含有一个IgV区样的功能区。功能:协同受体三、协同刺激分子〔第二信号〕第一信号:由TCR识别抗原产生,经CD3分子将信号转导到细胞内;作用:T细胞克隆被抗原活化,产生特异性的适应性免疫应答。第二信号:即为协同刺激信号,是APC或靶细胞表面的协同刺激分子,与T细胞外表的相应的协同刺激分子结合,产生的信号。作用:使活化的T细胞发生克隆扩增,并分化为效应T细胞,扩大适应性免疫应答的免疫效应。1.CD28T细胞:CD28
专职APC:B7,包括:B7-1(CD80)、B7-2(CD86)
作用:促进T细胞活化;诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白;刺激T细胞合成IL-2及其他细胞因子,促进T细胞增值、分化。2.CD28分子和CTLA-4〔cytotoxicTlymphocyteantigen-4,CD152〕
〔1〕组成:同质二聚体,每条链含一个IgV样功能区(两者同)。〔2〕配体:B7分子(两者同)。〔3〕分布:CD28分子—主要表达于人外周T细胞;CTLA-4分子—表达于活化T细胞。〔4〕功能:CD28分子与表达在APC上的B7分子结合,为识别APC提呈的特异性抗原后的初始T细胞提供协同刺激信号,促使T细胞活化和增殖。CTLA-4分子同B7分子结合提供抑制信号给活化T细胞,阻止T细胞的增殖,限制T细胞分泌IL-2。3.ICOS(induciblecostimulator):表达于活化的T细胞,人的配体为ICOSL/B7-H2
初始T细胞的活化主要依靠CD28提供协同刺激信号,而ICOS在之后起作用,调节活化T细胞多种细胞因子的产生,并促进T细胞增殖。4.PD-1(programmeddeath1):表达于活化的T细胞,配体为PD-L1和PD-L2
作用:抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-r等细胞因子的产生,抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌。5.CD2分子又称LFA-2(lymphocytefunctionassociatedantigen-2,淋巴细胞功能相关抗原-2)和E受体(绵羊红细胞受体)。
〔1〕组成:单一肽链〔2〕分布:成熟T细胞、双阳性胸腺细胞、局部双阴性胸腺细胞及NK细胞。活化T细胞表达水平升高。〔3〕配体:LFA-3(CD58分子)〔4〕功能:介导T细胞与抗原递呈细胞或靶细胞间的粘附作用,还为T细胞提供活化信号。6.CD40L(CD40ligand,CD154)〔1〕分布:活化CD4+T细胞外表的糖蛋白。〔2〕功能CD40L同APC外表的CD40结合,产生双向性效应:(a)活化APC,促进B7分子表达和CK的分泌;(b)上述信号进一步促进T细胞活化;(c)Th细胞外表的CD40L与B细胞外表的CD40相互作用,促进B细胞活化,产生Ig类转换和诱导记忆性B细胞的产生。7.LFA-1和ICAM-1—整合素家族成员LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1)〔1〕分布:全部白细胞,活化T细胞增加表达〔2〕配体:ICAM-1(intercellularadhesionmolecule-1,细胞间粘附分子1,CD54)〔3〕功能:介导T细胞的移行;在T细胞同APC或靶细胞间起粘附作用。ICAM-1T细胞也表达ICAM-1,同APC、靶细胞及T细胞自身表达的LFA-1结合。四、丝裂原受体及其他外表分子
有丝分裂原:指在体外能非特异地刺激初始淋巴细胞发生淋巴母细胞转化、DNA合成增加和产生有丝分裂等变化的物质。如:刀豆蛋白A(ConA)受体,植物血凝素(PHA)受体,美洲商路〔PWM〕受体。
与T细胞活化、增殖和分化相关的CKR:IL-1、2、4、6、7、12R,IFN-rRFasL(CD95L):诱导细胞凋亡
初始T细胞活化T细胞记忆性T细胞1.分类γδT细胞αβT细胞第三节T细胞亚群及其功能按表达TCR类型按表达的CD分子CD8+T细胞亚群CD4+T细胞按功能辅助性T细胞(Th)细胞毒性T细胞(CTL或Tc)调节性T细胞(Tr或treg)按对抗原应答所处状态
CD表型:CD3+CD4+CD8-,主要为Th细胞亚群
识别抗原时受MHC-Ⅱ类分子限制
通过分泌细胞因子发挥效应功能
CD4+T细胞(局部)也具有细胞杀伤功能作用特点一、αβT细胞〔一〕CD4+T和CD8+T细胞
1.CD4+T细胞
〔1〕Th1和Th2依据产生细胞因子的不同区分为Th1和Th2,Th1和Th2细胞均来自初始Th细胞在抗原刺激下分化成的Th0细胞。Th1细胞主要分泌IFN-γ、TNF、IL-2
Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10
功能:主要有辅助细胞免疫效应功能
功能:主要辅助体液免疫效应功能
Th0细胞可分泌IL-2、IL-4和IFN-γ等多种细胞因子。Th1和Th2细胞主要特性比较〔2〕Th17细胞Th17细胞是近来新发现的一个分泌IL-17的有别于Th1和Th2的CD4+Th细胞亚群。Th17细胞除分泌IL-17外,也分泌GM-CSF、IL-6和TNF等细胞因子。在自身免疫性炎症反响中起重要作用。2、CD8+杀伤性T细胞的功能CD表型:CD3+CD8+CD4-,主要为CTL细胞亚群CTL的主要功能:特异性直接杀伤靶细胞通过两种机制:〔1〕分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素、淋巴毒素等物质直接杀伤靶细胞;〔2〕通过Fas/FasL途径诱导靶细胞(Fas)凋亡。〔二〕调节性T细胞调节性T细胞是按其功能命名的亚群,具有抑制免疫应答的作用。1.自然调节性T细胞(nTreg)直接从胸腺中分化而来,表型:CD4+CD25+Foxp3+功能:主要抑制自身反响性T细胞应答,参与肿瘤的发生和诱导移植耐受。2.适应性调节性T细胞诱导性调节性T细胞(induce,iTreg)表型:sameasnTreg,CD4+CD25+Foxp3+分型:Tr1和Th3亚型作用:Tr1---分泌IL-10和TGF-β,两种因子均发挥抑制作用,抑制炎症性自身免疫、变态反响性疾病、移植排斥等;Th3---分泌TGF-β3.其他调节性T细胞CD8Treg,对自身反响性CD4+T细胞有抑制活性。〔三〕初始、效应和记忆T细胞初始T细胞是没有接受过抗原刺激的成熟T细胞效应T细胞是执
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