慢性粒细胞白血病治疗专家共识

前言慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15％，全球年发病率为1．6—2／10万人。我国1986至1988年在全国22个省、市、自治区46个调查点进行全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0．36／10万人。2024/8/131前言中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄45—50岁，而西方国家CML的中位发病年龄65岁。2024/8/132前言CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。目前，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是唯一有望治愈CML的方法，但伊马替尼的出现使移植的一线治疗地位受到挑战。2024/8/133前言在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者治疗的选择意愿，进行下一步治疗。2024/8/134前言现参照2010年《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》第2版和2009年欧洲白血病网(ELN)专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过30位血液学专家研究讨论后制订了《慢性髓性白血病治疗专家共识(2010版)》。2024/8/135首选一线治疗病史/体检血常规生化检查考虑HLA检测骨髓穿刺

+活检形态学原始细胞%嗜碱细胞%细胞遗传学FISHPCRPh-且BCR/ABL-Ph+或BCR/ABL+评价其他疾病非CML伊马替尼≥400mg

每日一次

成人慢性髓性白血病慢性期CML治疗推荐策略-1初诊CML-CP治疗63个月监测和治疗CML治疗推荐策略－2CHR,无任何CyR血液学未缓解或血液学复发如能耐受增加伊马替尼剂量至600mg最高为800mg尼洛替尼评估是否进行HSCT临床试验继续原剂量伊马替尼治疗CHR，且有CyR3个月评估包括骨髓细胞遗传学和血液学监测评估依从性和药物间相互作用考虑突变检测76个月监测和治疗CML治疗推荐策略－3微小细胞遗传学缓解无细胞遗传学缓解/细胞遗传学复发继续原剂量伊马替尼治疗或如能耐受增加伊马替尼剂量至600mg最高为800mg尼洛替尼评估是否进行HSCT临床试验继续原剂量伊马替尼治疗完全/部分细胞遗传学缓解6个月评估骨髓细胞遗传学监测评估依从性和药物间相互作用考虑突变分析812个月监测和治疗CML治疗推荐策略－4尼洛替尼评估是否进行HSCT临床试验部分细胞遗传学缓解无/微小细胞遗传学缓解/遗传学复发继续原剂量伊马替尼治疗或如能耐受增加伊马替尼剂量至600mg最高为800mg完全细胞遗传学缓解12个月评估骨髓细胞遗传学监测评估依从性和药物间相互作用考虑突变分析继续原剂量伊马替尼治疗918个月监测和治疗CML治疗推荐策略－518个月评估骨髓细胞遗传学监测微小/无细胞遗传学缓解/细胞遗传学复发尼洛替尼轻中度不敏感耐药：增加伊马替尼剂量最高800mg临床试验尼洛替尼评估HSCT临床试验继续原剂量伊马替尼治疗完全细胞遗传学缓解并达到主要分子学反应部分细胞遗传学缓解或达到CCyR但未达到MMR评估依从性和药物间相互作用考虑突变分析10HSCT的后续治疗CML治疗推荐策略－6细胞遗传学缓解未缓解或复发撤除免疫抑制剂（监测）阳性异基因造血干细胞移植阴性伊马替尼或尼洛替尼DLIIFN停用免疫抑制剂临床试验伊马替尼或尼洛替尼DLIIFN临床试验PCR监测（外周血）前2年每3月1次此后3年每6月1次11CML治疗推荐策略－7Sokal高危而移植风险较低年青患者CML-CP患者：可选择一线allo-HSCT治疗（在移植前建议给予伊马替尼治疗，且在移植前伊马替尼停药至少2周)加速期或急变期：伊马替尼600～800mg/d初始治疗，如果回复到慢性期，可继续应用伊马替尼治疗，如果有合适的造血干细胞供者来源，及早进行allo-HSCT。有T315I突变或二代TKI不敏感者及早进行allo-HSCT既往干扰素治疗患者评估见后表12Sokal评分意大利Sokal等1984年国际慢粒预后研究组提出相对危险公式，可供参考。相对危险=exp{0.0116×(年龄-43.4)+0.0345×(脾大小-7.15)+0.118×［(血小板数/700)２］+0.087×(原始细胞百分数-2.10)}低危组(<0.8)；中危组～1.2)；高危组(>1.2)。2024/8/1313伊马替尼治疗中出现疾病进展治疗CML治疗推荐策略－8骨髓细胞学流式细胞检测细胞化学过氧化物酶

TdT细胞遗传学ALL诱导化疗髓系伊马替尼治疗中疾病进展加速期尼洛替尼或HSCT(如果可行)急变期淋系临床试验临床试验HSCT(如可行)HSCT(如可行)临床试验AML诱导化疗后参考NCCNAML治疗指南2024/8/1314

干扰素治疗患者的后续监测和治疗CML治疗推荐策略－96个月评估血液学监测未达到血液学缓解/复发/不能耐受伊马替尼评估HSCT血液学缓解继续原方案治疗1512个月评估骨髓细胞遗传学监测未达到部分细胞遗传学缓解/遗传学复发伊马替尼继续原方案，每6个月进行疾病评价，直到完全细胞遗传学缓解伊马替尼评估HSCT继续原方案，3年后考虑停药完全细胞遗传学缓解部分细胞遗传学缓解CML治疗推荐策略－10

干扰素治疗患者的后续监测和治疗16CML-CP治疗反应的定义*根据国际评分中BCR-ABL/对照基因的比率血液学反应（HR）细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（MR）*完全（CHR）·血小板计数：<450×109/L·白细胞计数:<10×109/L·外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5%·骨髓中原始细胞<5%·无疾病的症状、体征，可触及的脾肿大已消失完全CCyRPh+0%完全CMR无法定量或未检测到BCR-ABL转录本部分PCyRPh+1%-34%主要MMR较本中心治疗前BCR-ABL转录本基线值下降≥3log微小Ph+35%-90%无Ph+>90%17血液学不良反应处理－1

慢性期：（1）3/4级中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数ANC<1.0×109/L）：暂停用药，直至ANC≥1.5×109/L。i.如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗；ii.如停药后ANC<1.0×109持续超过2周，剂量需减少25%-33%（不低于300mg/d）重新开始治疗。如持续中性粒细胞减少，可用生长因子联合伊马替尼治疗18血液学不良反应处理－1（2）3/4级血小板减少（血小板计数<50×109/L）：暂停用药，直至血小板计数≥75×109/L。血小板计数<30×109/L应输血小板

i.如在2周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗；ii.如停药后血小板计数<50×109/L持续超过2周，剂量需减少25%-33%（不低于300mg/d）重新开始治疗。2024/8/1319血液学不良反应处理－1（3）3/4级贫血：尽管促红细胞生成素（EPO）治疗有效，但近来CMS（联邦医疗保险及医疗补助中心）和FDA指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子。建议输注红细胞。2024/8/13202.加速期和急变期：发生3/4级血细胞减少时应行骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制

血液学不良反应处理－221血液学不良反应处理－2（1）如果全血细胞减少与疾病本身无关：i.且全血细胞减少持续2周，将伊马替尼减量至400mg/d或300mg/d；ii.如全血细胞减少持续4周，暂停伊马替尼，直至ANC

≥

1.0×109/L，且血小板计数≥

20×109/L，然后重新以300

mg/d开始伊马替尼治疗。加用细胞生长因子2024/8/1322血液学不良反应处理－22）如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。2024/8/1323血液学不良反应处理－其他

建议第一个月内尽量不要停伊马替尼，至少300mg/d，同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗）2024/8/1324非血液学不良反应处理－13/4级非血液学不良反应处理：（1）3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理（2）4级非血液学不良反应：暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量25%-33%（不少于300mg/d）重新开始治疗。可以考虑换用尼洛替尼或者参加新药临床试验25血液学不良反应处理－2（3）具体措施：i．

≥2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至≤1级减量25%-33%（不少于300mg）重新开始治疗.评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验.ii.

腹泻：对症支持治疗.iii.

水肿：利尿剂，支持治疗.26血液学不良反应处理－2iv.

体液潴留：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数（LVEF）.v.

胃肠道反应：餐中服药并引一大杯水送下.vi.

肌肉痉挛：补钙，运动饮料.vii.

皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药.2024/8/1327ABL激酶域突变检测推荐CML慢性期：对伊马替尼初始治疗失败者，除外患者的依从性外,应检测BCR-ABL区点突变(可根据患者的检测结果)，如果无突变或突变是伊马替尼低度耐药的患者可增加伊马替尼治疗剂量，如果突变是伊马替尼高度耐药的患者可选用第二代TKI,如尼洛替尼。如果是T315I突变应考虑allo-HSCT28ABL激酶域突变检测推荐CML加速期或急变期：建议当持续未获得完全血液学反应以及疾病进展或丧失曾获得的疗效时，除外患者依从性问题后应（考虑）检测2024/8/1329伊马替尼耐药机制BCR-ABL依赖性耐药（即所谓“继发性耐药”，主要是BCR-ABL激酶区突变，约占耐药患者的50%-90%BCR-ABL过表达，约占耐药患者的10%）BCR-ABL非依赖性耐药（即所谓“原发性耐药”，慢性期患者发生率约为5%，急变期患者为30%-50%）。2024/8/1330克服伊马替尼耐药的主要策略加大用药剂量（800mg/d）使用新的ABL抑制剂（如BMS-354825，AMN107）使用下调BCR-ABL蛋白的药物（如Geldanamycin，17-AAG以及联合使用其他信号转导抑制剂（如法尼基抑制剂）等。

2024/8/1331参加讨论专家中国医学科学院血液病研究所（王建祥,韩明哲），上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥），北京大学人民医院血液病研究所（黄晓军，陈珊珊），四川大学华西医院（刘霆），第二军医大学附属长海医院（王健民），哈尔滨血液病研究所（马军），浙江大学医学院附属第一医院（金洁，黄河），苏州大学附属第一医院血研所（吴德沛），福