细菌耐药性与抗菌药物的合理应用课件

安徽医科大学第一附属医院感染病科李旭细菌耐药的临床对策

抗菌药物开展简史1929AlexanderFleming发现青霉素HowardFlorey和ErnstChain别离获得青霉素，用于动物试验。青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命1950’s

大量抗生素用于临床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.DiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940

195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiric

screeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol“Closethebookoninfectiousdisease〞“Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture〞USSurgeonGeneralWilliamStewart,1969HarvardMedicalSchoolMaryWilson,1998抗生素时代感染仍是

人类健康的主要“杀手〞过去近70年细菌耐药性的三个变化趋势1940－1960,青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药70年代——头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药90年代——万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题的再次出现，MRSA、肠球菌感染增加，静脉导管的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加

在大量滥用抗菌药物的今日，一些过去很容易治疗的细菌感染发生了巨大的变化，原来有效的抗菌药物已经不能有效控制这些细菌的感染。致病细菌对抗菌药物产生的耐药性不断在医院和社区范围发生和传播。我国：医院里抗菌药物的使用占总量的30-50％，基层医院可能高达50％。欧美兴旺国家：抗菌药物的使用量大致占到所有药品的10％左右。抗菌药物滥用是我们不可回避的问题。我国抗菌药物应用现状医院数使用率%二联使用率%三联使用率%按药敏用药%8579(67-80)31(21-50)10(5-21)14(4-35)住院病人抗生素使用情况国内调查一级医院90%二级医院80%三级医院70%1.医院不合理用药现象严重。

表现为：〔1〕过度使用抗菌药物，用量过大或用药时间过长，以及注射剂的过度使用。如我国医院抗菌药物的使用率在三级医院是70%以上，二级医院80%以上，一级医院达90%以上。欧美兴旺国家：抗生素的使用量大致占到所有药品的10％左右。〔4〕用药方法不当，不正确的联合用药；种类过多，剂量过大或过小；疗程过长或过短，更换频繁等。

〔5〕不根据药代学和药效学参数、感染部位及病原菌特征选择抗菌药物，用药随意和盲目。2、对抗菌药物监管失控。

普通人群对抗菌药物滥用的危害性认识缺乏，自行服用或主动要求用抗菌药物，而且因监管无力致使抗菌药物随处可得，商家又起着推波助澜的作用等原因，促使抗菌药物应用失控。

3、养殖业滥用抗菌药物不容无视目前国内外的养殖业均将抗菌药物作为防病和家畜〔禽类、渔类〕的促生长药物，无节制使用。其诱导产生的耐药菌已成为人类耐药菌感染的或耐药基因库的重要来源。已发现因养殖业给动物添加抗菌药物而诱导的动物耐药菌引起人类感染的病例。应引起高度关注。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床别离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。但人们普遍对其危害性知之甚少。由于开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代〞，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代，那绝对是一场重大灾难。中国致病细菌耐药现状住院病人抗菌药物使用情况国际调查美国使用率20%WHO调查使用率30%

DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000

U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%OECD2000抗菌药物滥用的宏观原因抗菌药物滥用的宏观原因不正确使用或滥用抗菌药物

与医生用药意识及业务水平相关1.未能严格掌握适应证，不适当预防用药；2.病原学诊断不明或估计不准确，错误选用药物、广泛使用广谱药物及不适当的联合用药；3.不了解抗菌谱和抗菌特点，选药不当；4.剂量及其分配、疗程、给药途径不当；5.过分依赖抗菌药物，无视引流、营养支持等措施；6.市场误导，不必要地使用高档、价高药物。滥用误区＊抗菌药＝消炎退热药＊抗菌药预防所有感染＊以广谱抗菌药对付常见感染＊新、贵品种的疗效优于老、廉品种＊个人老经验就是真理滥用抗菌药物导致的后果

1、诱导和选择耐药细菌生长，滥用抗菌药物是引起耐药的首要原因。2、导致医院内感染且难以控制。近年来以耐药菌和条件致病菌导致医院感染的问题日趋严重，已造成的严重后果。因医院感染而增加住院病人的死亡率、额外的住院费用和延长住院时间。3、抗菌药物滥用导致严重的二重感染，尤其是时机致病菌感染、真菌感染等，而且使病情复杂化。新出现或“再出现〞的感染性疾病

emergingandre-emerginginfectiousdiseases新病原体不断出现-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克－雅病〔疯牛病〕肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis…老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热…免疫缺陷人群不断增加-时机性真菌和呼吸道病毒性肺炎…细菌耐药愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…－ESBL、ampC、SSBL、金属酶….－MDR结核菌…

美国每年因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!! 临床关注的细菌耐药问题

ResistancesofClinicalConcerns革兰阳性细菌金葡菌–MRSA,VISA,VRSAVRE(地理上差异)肺炎链球菌–青霉素和喹诺酮耐药革兰阴性细菌肠杆菌科－ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类抗菌药物耐药导致的临床问题细菌耐药机制耐药性G+球菌MRSA、MRSCoN耐

-内酰胺类等耐青霉素肺炎球菌(PRP)耐青霉素、大环内酯耐万古霉素肠球菌(VRE)耐万古霉素VRSA/VISA耐万古霉素抗菌药物耐药导致的临床问题

革兰阴性杆菌细菌耐药机制耐药性肺炎克雷白菌大肠埃希菌产ESBLs质粒AmpC酶耐三、四代头孢，安曲南阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌产染色体AmpC酶耐三代头孢、安曲南、头霉素、酶抑制剂铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、黄杆菌外膜屏障、金属酶、ESBLs、AmpC酶、外排泵耐三、四代头孢，耐碳青霉烯抗菌药物耐药的根本规律

PRINCIPLESOFANTIBIOTICRESISTANCE

只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性-低水平、中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药，那么下降和消失很慢(LevySB.NEJM,1998)抗菌药物压力是细菌产生耐药的主要源动力。

1985年，著名学者McGowan指出了与医院内细菌耐药性的出现相关的7个方面：〔1〕引起医院感染的微生物的耐药性比引起社会感染的微生物的耐药性更多见；〔2〕医院中耐药菌株感染者使用的抗菌药物比敏感株感染或定植者使用的抗菌药物多；〔3〕抗菌药物使用情况的变化会引起细菌耐药情况的变化，如投入或停用某种抗菌药物常与其耐药性的消长有关；〔4〕抗菌药物使用愈多的区域耐药菌分布愈多；〔5〕抗菌药物应用时间越长耐药菌定植的可能性越大；〔6〕抗菌药物剂量越大耐药菌定植或感染的时机更多；〔7〕抗菌药物对自身菌群有影响并有利于耐药菌生长。

ResistantbacteriaMutationsXXAntibioticresistance:geneticeventsSusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransferResistantStrains

RarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure

xxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains抗生素选择压力耐药菌的播散细菌产生耐药性机制细菌产生灭活酶靶位结构或亲和力改变细菌细胞膜通透性改变细胞膜主动外排系统细菌生物被膜(BBF)耐药屏蔽细菌耐药机制442213(一)产生灭活酶(二)靶位改变〔三〕摄入减少主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白〔Porin〕的组成或数量的减少有关。〔四〕主动外运有些抗菌药物〔常见的如四环素类及喹诺酮类〕能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。外排机制(五)细菌产生生物被膜

细菌生物被膜(bacterialbiofilm，BBF)是细菌为适应自然环境，在生长过程中附着于固体外表而形成的特殊存在形式，是由多细菌组成的膜状结构，而并非单一细菌的膜成分。细菌生物被膜广泛存在于自然环境中，临床上细菌生物被膜可形成于各种生物置入材料外表及体内黏膜外表，具有极强的耐药性及免疫逃避性，是造成临床慢性感染的主要原因之一。细菌生物被膜(BBF)，国内也有学者译为生物膜，是指附着于生命或无生命物体外表被细菌胞外大分子包裹的有机组织的细胞群体。细菌耐药机制——形成生物被膜生物被膜是细菌在自然界存在的主要形式。美国CDC的研究结果说明，约65％的感染性疾病与细菌生物被膜有关。随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注。成熟生物被膜的特点高度有组织的结构，具有不均质性由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据。较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低10－1000倍。细菌菌膜结构示意图

细菌菌膜结构示意图

细菌形成菌膜的电镜照片

铜绿假单胞菌形成菌膜(A)和

浮生细菌从菌膜中游离(B)的过程

细菌生物被膜中水分可高达97%，除了水和细菌外，细菌生物被膜还含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附营养物质和代谢产物及细菌裂解产物等。因此，细菌生物被膜中存在各种主要的生物大分子物质如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。细菌起始黏附

细菌生物被膜多细胞结构的形成是一个动态过程。细菌起始黏附是第一步，主要是细菌外表特定的黏附素蛋白识别宿主外表受体的结果，其具有选择性和特异性。细菌黏附于外表可免于被流体带到不利于其生长的环境。在细菌黏附阶段，由于缺乏成熟的细菌生物被膜的结构保护，抗生素药物的效果相对较好。

细菌生物被膜的开展

细菌黏附到外表后，在生长繁殖的同时分泌大量的胞外多糖。胞外多糖可黏结单个细菌形成细菌团块，即微菌落(microcolony)，大量微菌落使细菌生物被膜加厚。此阶段，细菌对抗生素、紫外线抗性增加,这些变化是细菌为适应自然环境而采取的生存策略。

细菌生物被膜的成熟成熟的细菌生物被膜形成高度有组织的结构，该结构具有不均质性，它是由类似蘑菇形状的微菌落组成，在这些微菌落之间围绕着输水通道，可以运送养料、酶、代谢产物和排除废物等。当细菌增殖时可因菌种营养附着的外表和环境的不同，形成疏松或致密以及厚薄不等的细菌生物被膜结构。细菌生物被膜形成具有以下一些特性

体内形成细菌生物被膜后的一系列反响(a)：浮生细胞可以被抗体、吞噬细胞去除，并对抗菌药物敏感；(b)：黏附的细菌细胞优先在惰性外表形成菌膜，这些黏附细胞群体对抗体、吞噬细胞和抗菌药物产生抗性；(c)：巨噬细胞吸附在细菌菌膜上后不能产生吞噬作用，但吞噬细胞酶被释放；(d)：吞噬细胞酶破坏菌膜周围的组织；浮生细菌从菌膜中释放。释放出的细菌可能引起扩散，进而急性感染邻近的组织。细菌生物被膜引起耐药性1〕阻滞抗菌药物的渗透2〕被膜下细菌代谢低下，而抗菌药物往往对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的；3〕吸附抗菌药物灭活酶,降解抗菌药物。4〕阻滞机体免疫系统去除细菌,产生免疫逃逸现象.细菌对各种不同抗菌药物产生

耐药性机制的概括1药物传递2药物转入3药物流出4药物活化5药物去毒6药物钝化7被破坏的靶位8靶位9靶位功能受抑10药物11修复效应12细胞周期效应13保护性修饰14靶位扩增15无功能的靶位16被修饰的靶位17靶位数量增加〔以此维持活性〕－寻找新的抗感染药物-新药越来越少－限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响－合理使用抗感染药物

－优化抗感染治疗和管理策略－加强抗感染药物的临床管理-分级和分线－加强医院感染的控制-减少耐药菌株院内传播

细菌耐药的临床对策

-MeasurestoResistance-减少抗生素选择性压力InfectiousDiseasesExpertResourcesInfectiousDiseasesSpecialistsOptimalPatientCareInfectionControlProfessionalsHealthcareEpidemiologistsClinical

PharmacistsClinicalPharmacologistsSurgicalInfectionExpertsClinicalMicrobiologistsInfectiousDiseasesExpertResourcesInfectiousDiseasesSpecialistsOptimalPatientCareInfectionControlProfessionalsHealthcareEpidemiologistsClinical

PharmacistsClinicalPharmacologistsSurgicalInfectionExpertsClinicalMicrobiologists合理应用抗菌药物抗菌药物的出现具有划时代的意义。在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果正确合理应用抗菌药物是提高疗效、减少或减缓细菌耐药发生的关键应用抗菌药物的条件诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的病症、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者缺乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用抗菌药物的指征选择抗菌药物需参照的依据相应学科制定的指南指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议参照细菌流行病学特点不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点及耐药情况存在差异，应参照当地流行病学特点选择抗菌药物选择合理的治疗方案药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及平安性等特点相应学科制定的指南选择抗菌药物需参照的依据之一遵循指南推荐用药原那么国外相应学科的指南国内相应学科的指南遵循指南推荐用药原那么各学科专家在大量的循证医学根底上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性国外最新指南推荐意见常用指南介绍患者情况推荐意见IDSA/ATS2007CAP门诊患者*单用氟喹诺酮

或ß-内酰胺类+大环内酯住院非ICU患者氟喹诺酮或ß-内酰胺类+大环内酯ICU住院患者氟喹喏酮

或

ß-内酰胺类+阿齐霉素如合并铜绿假单胞菌感染联合抗绿脓活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAP早发HAP莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星或头孢菌素，亚胺培南，氨苄西林/舒巴坦合并铜绿假单胞菌感染迟发HAP联合抗绿脓活性的喹喏酮(环丙沙星)Gold2007AECOPD急性加重患者ß-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、第二、三代头孢菌素类、2003年IDSA腹腔内感染治疗指南复杂性腹腔感染患者联合方案：氟喹诺酮类＋甲硝唑*既往3月使用过抗菌药物参照细菌流行病学特点选择抗菌药物需参照的依据之二关注流行病学变迁趋势治疗方案应参照流行病学及药敏数据关注流行病学变迁趋势我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物经验性抗感染治疗时显得尤为重要经验性治疗/目标性治疗时抗菌药物的选择经验性治疗：根据患者临床表现及其他证据，参考既往经验及本区域细菌耐药监测数据，推断可能的致病菌，选用适宜的抗菌药物进行抗感染治疗目标性治疗：获取病原学证据后，根据药敏选择抗菌药物进行抗感染治疗经验性治疗目标性治疗患者入院后根据流行病学特点根据临床表现及其他辅助检查等结果作出判断收集标本送检培养或药敏结果选择抗菌药物根据培养或药敏结果判断，考虑继续现有方案或换用抗菌药物住院的危重患者需经验性治疗危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗大肠杆菌(28%)铜绿假单胞菌(18.3%)肺炎克雷伯菌(14.1%)本年度共收集临床别离108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌33278株，占30.8%革兰阴性菌74859株，占69.2%2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)报告。2007年8月鲍曼不动杆菌

(10.2%)大肠埃希菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌转化为目标性治疗的时机一旦获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案抗菌药物的特点选择抗菌药物需参照的依据之三抗菌谱抗菌活性药代动力学特点适应症平安性不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性类别革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌非典型病原体青霉素类++--头孢菌素类++O-碳青酶烯类+++-大环内酯类+-O+喹喏酮类

第二代O+--

第三代+O++

第四代++++桑福德。热病。第37版+:具有良好的抗菌活性；O：对大局部菌株抗菌活性良好，局部较差；－：无抗菌活性结合药代动力学特点20世纪70年代以来药物代谢动力学的开展使这门学科更趋完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指导作用抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方案等近年来，药代动力学(PK)和药效学(PD)两者相结合(PK/PD)参数的应用，对指导临床合理用药也具重要意义汪复等。抗菌药物临床应用原那么。2004年药代动力学PK

药效学PD药动/药效PK/PDAUC、Cmax、T1/2MICAUC/MIC

T>MIC选择平安性好的抗菌药物抗菌药物在治疗中可引起许多不良反响，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦了解和掌握抗感染药物的特性，防止或减少不良反响的发生极为重要药物的不良反响包括毒性反响、变态反响、后遗反响和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等不良反响的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关不良反响的程度可分为轻、中或重度汪复等。抗菌药物临床应用原那么。2004年抗菌药物预防性应用的根本原那么

－内科和儿科预防用药?抗菌药物临床应用指导原那么?有明确应用预防指征者仅限于少数情况原那么只能预防一或二种特定病原体只能一段时间内，不能长期使用不用于原发疾病不能治愈或缓解者不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤不用于病毒性疾病:普通感冒、麻疹、水痘等不用于应用肾上腺皮质激素

预防对象抗菌药物风湿热复发苄星青霉素或红霉素〔青霉素过敏者流行性脑脊髓膜炎SD、环丙沙星〔成人〕或头孢曲松结核病〔与排菌者密切接触儿童〕异烟肼疟疾〔进入疫区者〕青篙素、氯喹新生儿眼炎四环素、红霉素或硝酸银实验中不慎直接接触布鲁菌菌、鼠疫杆菌等四环素＋链霉素菌尿症〔孕妇、婴幼儿、老人等〕SMZCo、喹诺酮、阿莫西林抗菌药物预防性应用的根本原那么

－内科和儿科预防用药内科抗菌药物预防用药指征综合病症或易发感染

预防用药指征

昏迷1、体温>38℃2、周围血象WBC>12×109/L，N>80%3、呼吸道分泌物明显增加（喉头痰鸣）4、有多器官功能衰竭5、糖尿病酮症酸中毒6、心肺复苏后中性粒细胞减少中性粒细胞<1×109/L重症肝炎1、肝性脑病2、重度腹水3、使用激素

上呼吸道感染患者病毒感染并伴有下述一项者：1、疑有继发细菌感染2、年龄<3岁或>60岁3、周围血象WBC>10×109/L,N>80%RelativeDistributionofBacteria

FromSuperficialtoDeepInfectionsStaphylococcusStreptococcusGram-negativeBacilliAnaerobesSuperficialinfectionDeepinfectionNicholsRL,etal.ClinInfectDis.2001;33(suppl2):S84-S93.预防性应用抗菌药物的适应证◆严重污染的Ⅲ类切口及Ⅳ类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防给药时间定义与描述SSI发生率早期手术前2-24小时3.8%术前手术前2小时内0.6%术中手术开始后0-3小时1.4%术后手术开始后3-24小时3.3%抗菌药物应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时使用2847例选择性清洁或清洁污染切口ClassenDC,etal.NEJM1992;326(5):281~286手术类型最可能的病原菌预防用药选择心脏手术金葡菌，CoNS头孢唑啉或头孢拉定；头孢呋辛神经外科手术金葡菌，CoNS头孢唑啉或头孢拉定；头孢曲松血管外科手术金葡菌，CoNS头孢唑啉或头孢拉定乳房手术金葡菌，CoNS头孢唑啉或头孢拉定头颈外科手术金葡菌，CoNS头孢唑啉或头孢拉定经口咽部黏膜切口的大手术金葡菌，链球菌，口咽部厌氧菌如消化链球菌(头孢唑啉或头孢拉定)＋甲硝唑腹外疝外科金葡菌，CoNS头孢唑啉或头孢拉定应用植入物或假体的手术金葡菌，CoNS头孢唑啉或头孢拉定；头孢呋辛矫形外科手术**金葡菌，CoNS，GNB头孢拉定或头孢唑啉；头孢呋辛胸外科手术(食管、肺)金葡菌，CoNS，肺炎链球菌，GNB头孢唑啉或头孢拉定；头孢呋辛；头孢曲松胃十二指肠手术GNB，链球菌，口咽部厌氧菌如消化链球菌头孢呋辛；头孢美他醇胆道手术GNB，厌氧菌如脆弱类杆菌头孢曲松或头孢哌酮；头孢呋辛阑尾手术GNB，厌氧菌如脆弱类杆菌(头孢呋辛或头孢噻肟)＋甲硝唑结、直肠手术GNB，厌氧菌如脆弱类杆菌(头孢曲松或头孢呋辛或头孢噻肟)＋甲硝唑泌尿外科手术GNB头孢呋辛；环丙沙星妇产科手术GNB，肠球菌，B族链球菌，厌氧菌(头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟)＋甲硝唑静脉使用－口服吸收可能不可靠有效剂量应参照病人体重:如头孢唑林/≤70kg:1g；≥70kg:2g预防性应用抗感染药物－怎么用？

预防性应用抗感染药物－用几次？

抗感染药物的临床应用治疗性应用－经验治疗

：因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果，故抗生素必须覆盖所有可能的微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素治疗性应用－目标治疗：确定了病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素预防性应用：慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反响性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症急性发热－WBC不高〔无感染灶〕－病毒！－WBC增高〔核左移〕－可能细菌！－部位/病原体？－原发性菌血症？慢性发热－IE、布病、慢性感染灶？结核病？－非感染性发热药物热、风湿病、恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提合理的经验性抗感染治疗－药物选择

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/平安性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

培养结果前依据根本信息选择抗感染药物choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原体的关系associationofpathogenwithsiteofinfectionGram染色结果-与上述病原体是否符合？Gramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?某些病原体易于造成某些部位的感染Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection经验性抗感染治疗－药物选择

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

－不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection经验性抗感染治疗－药物选择－BacteriabySiteofInfection抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissuepenetration)－抗菌药物的特性〔antibioticitself〕－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)－组织特性〔血运/炎症〕(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)－细胞内病原体(intravsextracellullarpathogen)－体内特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance,specificallylocalresistance)－参考代表性资料/依靠当地资料平安性(safetyprofile)-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)－失败或副作用致再治疗费用更高

经验性抗感染治疗－药物选择

－能够覆盖可能病原体的抗菌药物〔Abxrequirements〕抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissuepenetration)－抗菌药物的特性〔antibioticitself〕－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)－组织特性〔血运/炎症〕(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)－细胞内病原体(intravsextracellullarpathogen)－体内特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance,specificallylocalresistance)－参考代表性资料/依靠当地资料平安性(safetyprofile)-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)－失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗－药物选择

－能够覆盖可能病原体的抗菌药物〔Abxrequirements〕选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/平安性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

合理的经验性抗感染治疗－药物选择

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy药物动力学指导临床用药药物的吸收、分布、转化、消除比较重要的药代动力学指标有：吸收率生物利用度蛋白结合率血药浓度组织药物浓度消除途径消除速率依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要参数T>MIC和AUC>MIC主要参数

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC浓度依赖性

T＞MIC0T>MICConcentrationTime(hours)MIC‘TimeaboveMIC’‘TimeaboveMIC’Antibiotic

concentrationMIC

Timeinterval‘TimeaboveMIC’= thetimethatserumconcentrationsoffreeantibioticexceedMIC,expressedasapercentageofthedosinginterval时间-浓度曲线下面积与MIC的比值〔AUC/MIC〕

AUC/MIC是指抗生素血清浓度曲线下面积与该菌最小抑菌浓度〔MIC〕之间的比值，一般以24小时AUC与MIC的比值表示，即AUC24/MIC。在预测浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、喹诺酮类和糖肽类的杀菌活性时AUC24/MIC尤其重要，因高血清浓度峰值或较长的半衰期可维持长时间的血清浓度而提高了AUC24值。AUC24/MIC的值因感染菌和抗菌药物的不同而有明显差异。

AUC/MIC0AUC:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurve抗生素后效应〔Post-antibiotictffect,PAE〕

PAE是指抗生素消失或其浓度低于MIC以下时，其在体内或体外存留的杀菌或抑菌的活性。不同的菌种和不同的抗生素所产生的抗生素后效应〔PAE〕时间是不同的。如氨基糖苷类对金黄色葡萄球菌的PAE为1～2小时，对革兰阴性杆菌的PAE为2～6小时。抗生素浓度越高，接触时间越长，那么PAE越长，如每日单次使用大剂量的氨基苷类抗生素。选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/平安性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

合理的经验性抗感染治疗－药物选择

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉＋抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多氨基糖苷类四环素类肝功能减退时抗菌药物的应用肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用*在血药浓度监测条件下应用 **除多西环素外选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/平安性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

合理的经验性抗感染治疗－药物选择

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapyTheDurationofAntimicrobialTherapyBacterialoadClinicalcourseRecurrence急性感染Acuteinfection慢性感染，疗程缺乏Chronicinfection,durationnotenough慢性感染，足疗程Chronicinfection,durationenough产ESBLs菌药物选择产AmpC酶细菌感染的抗生素选择VRSA的抗生素选择其他细菌生物被膜处理十四元环的大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、罗红霉素及十五元环的大环内酯类如阿奇霉素都能抑制藻酸盐合成酶的活性,减少藻酸盐的合成,同时,激活溶解藻酸盐合成的精氨酸酶。因此,抗藻酸盐作用的大环内酯类药物与具有对铜绿假单胞菌有效的抗菌药物联用,可以到达杀灭BF内部细菌的作用。

－寻找新的抗感染药物-新药越来越少－限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响－合理使用抗感染药物

－优化抗感染治疗和管理策略－加强抗感染药物的临床管理-分级和分线－加强医院感染的控制-减少耐药菌株院内传播

细菌耐药的临床对策

-MeasurestoResistance-减少抗生素选择性压力抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)－降阶梯治疗策略〔De-EscalationTherapy)－短程治疗策略(short-coursetherapy)－联合治疗〔combinationtherapy〕－优化药动学/药效学原那么〔OptimizingPK/PDprinciples〕－消除定植策略〔AntimicrobialDecolonizationStrategies〕抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南〔Guidelines〕－限制处方〔formularyrestriction〕－抗生素轮换(AntibioticCycling)－抗生素替换/干预策略(substitution/intervention〕优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy序贯疗法〔sequentialtherapy〕是指同一种抗菌药物不同剂型间的转换，即由静脉给药改为口服给药，其疗效不变。序贯疗法要求抗菌治疗在不影响疗效的根底上，抗菌药物由静脉给药改为口服用药。转换疗法是指不同抗菌药物由静脉给药改为口服给药，其药效不变。一般是同一级的不同抗菌药物之间的转换。降阶梯治疗

因院内获得性感染的重症患者死亡率很高，需要立即控制严重感染，尤其是高度疑心有耐药菌感染或有威胁生命的感染存在时，初始经验性治疗应给予能够覆盖所有可能致病菌的高效广谱抗菌药物，以控制感染及防止病情迅速恶化，待细菌培养和药敏结果报告后，再根据病原菌及药敏检测结果和临床情况适时地降阶〔降级〕换用具有针对性的窄谱抗菌药物，以减少耐药发生。严重感染与降阶梯治疗策略

De-escalatingstrategy－开始选用能够覆盖可能病原体药物联合治疗－细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物

确保治疗成功，降低病死率！Avoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective对象

-严重感染药物选择-充分估计病原体/充分估计耐药性-到位不越位及时降阶梯尽力短疗程SepsisSIRSplusDocumentedInfection严重感染SevereSepsisSepsisplusorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensiondespiteadequateressucitationSIRSatleast2ofthefollowingT°>38°Cor<37°CPulse>90beats/minRR>20breaths/minWBC>12,000cells/ml,<4,000cells/mlor>10%immatureformsACCP/SCCMconsensusconference1992重症感染宿主因素－Hostfactor免疫缺陷高龄疾病治疗临床疾病－感染所致临床综合征中枢神经系统－CNS医院获得性肺炎－HAP呼吸机相关肺炎－ventilatorassociatedpneumonnia菌血症－Bacteremia肺炎－pneumonia原发性或不明原因－Primaryorunknown严重软组织感染－Severesofttissue重症感染－病原体和背景高致病性病原体－Highvirulencepathogens金黄色葡萄球菌－S.aureus铜绿假单孢菌－P.aeruginosa化脓性链球菌－S.pyogenes医院获得性感染－Nosocomialinfections病人因素－Patientfactors免疫缺陷－Immunocompromized病情危重－Criticallyill病原体因素－Pathogenfactors高致病性和/或难治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganismsAvoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective应用耐药可能性低的药物－到位！治疗决定个体化耐药的可能性？病人的致病微生物？

病人来源?选择压力用当地的监测资料－不越位！耐药交叉耐药资料对象？

-严重感染！药物选择？-充分估计病原体-充分估计耐药性-到位不越位！及时降阶梯尽力短疗程重症感染与和耐药病原体感染重症感染≠耐药菌感染！重症感染≠革兰阴性杆菌感染！

－军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染是否重症依据临床表现－氧和、血液动力学、肾功能是否耐药菌感染依据宿主相关因素－高龄、根底疾病、近期使用抗菌药物、住院－病人来源：社区、养老院－耐药病原体流行状况RiskfactorsforinfectionwithESBLproducersoutsidehospitalFactorOddsratioRx3genceph15.8Rx2genceph10.1Hospitalinlast3months8.95Rxquinolone4.1Rxpenicillins4.0AntibioticRxinlast3months3.23Age>60years2.65Diabetes2.57ColodneretalEJCMID200423,163.产ESBL细菌感染的危险因素VAP－耐药菌感染的危险因素135次VAP－ICU变量

OR

PMV>7days

6.0

.009先期ABs

13.5

<.001广谱ABs

4.1

.025MV>7days

/

priorABsTrouillet,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:531抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)－降阶梯治疗策略〔De-EscalationTherapy)－短程治疗策略(short-coursetherapy)－联合治疗〔combinationtherapy〕－优化药动学/药效学原那么〔OptimizingPK/PDprinciples〕－消除定植策略〔AntimicrobialDecolonizationStrategies〕抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南〔Guidelines〕－限制处方〔formularyrestriction〕－抗生素轮换(AntibioticCycling)－抗生素替换/干预策略(substitution/intervention〕优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy抗菌治疗的疗程：8vs.15DaysofAntibioticTherapy

Ventilator-AssociatedPneumonia前瞻,随机,双盲临床研究51法国ICUs至少进行机械通气48hs药物由治疗医生选择

方案遵从ATS指南主要观察指标

病死率

微生物学证实的感染复发VAP发生后28天不用抗菌药物的时间ChastreJ,etal.JAMA.2003;290:2588-2598.8vs.15DaysofAntibioticTherapy

Ventilator-AssociatedPneumonia(cont’d)ChastreJ,etal.JAMA.2003;290:2588-2598.抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)－降阶梯治疗策略〔De-EscalationTherapy)－短程治疗策略(short-coursetherapy)－联合治疗〔combinationtherapy〕－优化药动学/药效学原那么〔OptimizingPK/PDprinciples〕－消除定植策略〔AntimicrobialDecolonizationStrategies〕抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南〔Guidelines〕－限制处方〔formularyrestriction〕－抗生素轮换(AntibioticCycling)－抗生素替换/干预策略(substitution/intervention〕优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy联合用药的理由协同作用－铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱缺乏防止单药治疗中出现耐药抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)－降阶梯治疗策略〔De-EscalationTherapy)－短程治疗策略(short-coursetherapy)－联合治疗〔combinationtherapy〕－优化药动学/药效学原那么〔OptimizingPK/PDprinciples〕－消除定植策略〔AntimicrobialDecolonizationStrategies〕抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南〔Guidelines〕－限制处方〔formularyrestriction〕－抗生素轮换(AntibioticCycling)－抗生素替换/干预策略(substitution/intervention〕优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy药效学指标－反映体内活性

PharmacodynamicParameters〔InVivoPotency)0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=MaximumplasmaconcentrationBaquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(µg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMICWindowofselectionMICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria细菌发生耐药突变并获得选择性扩增优势生长是耐药菌产生的必要条件。实验研究发现结核分支杆菌对不同浓度的氟喹诺酮应答显示细菌恢复生长的菌落数有两次锐减。第一次的菌落数锐减发生在MIC90时，随后菌落数处于相对平稳期，DNA分析发现此期生长的是第一步突变〔single-stepmutants〕耐药菌。第一次的菌落数锐减是由于野生型细菌被抗菌药物抑制所致。当药物浓度继续增加出现第二次菌落数锐减，甚至无菌生长。说明此时的抗菌药物浓度能杀灭或抑制耐药菌株。实验证实确实存在有选择性扩增耐药菌株的危险浓度，并由此提出了防耐药突变浓度〔mutantpreventionconcentration，MPC〕和防突变选择窗〔mutationselectivewindow，MSW〕的概念以及防止第一步耐药突变菌株选择性富集扩增的理论。MPC与MSW的概念与意义

防耐药突变浓度〔mutantpreventionconcentration，MPC〕是能够防止第一步耐药突变菌株选择性增长的最低抗菌药物浓度，在此浓度下病原菌必须发生两步以上的突变才能生长。突变选择窗〔mutantselectionwindow，MSW〕是指从抑制敏感菌的药物浓度〔用MIC90或MIC99表示〕至抑制第一步突变菌的药物浓度范围即为突变选择窗。即MIC是突变选择窗的下限，MPC是上限。在此浓度范围内敏感菌不能生长，但获得第一步突变耐药变异的菌株不但可以生长，而且能被选择性扩增和富集，成为优势菌。在临床治疗中以MIC为给药参考，抗菌药物浓度几乎都落在了MSW范围之内，虽然可以有效抑制敏感菌的生长繁殖，但也使第一步耐药突变菌株得到选择性扩增或富集。因此，这种用药方案很有可能诱导出现耐药突变菌株并使之选择性扩增。这可以解释为什么局部病人在用抗菌药物治疗感染的过程中常常是刚开始有效，再继续用药就无效果的现象。过去认为当抗菌药物浓度小于MIC时，易诱导致病菌产生耐药变异，因而制定抗菌药物的使用策略和方案主要以MIC为依据，简单地认为只要能杀灭或抑制致病菌的生长就能消灭致病菌防止耐药菌的产生，因此在使用抗菌药物时的药物浓度大多数在突变选择窗范围内。防止第一步耐药突变菌株选择性富集扩增的理论那么强调抗菌药物的浓度一定要大于MPC，才能到达即杀灭细菌又防止耐药突变的目的。DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.

抑菌所需%T>MIC

Required%T>MICforstatic

－20%.－30%

－40%

Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50MaximizingT>MIC提高剂量－平安性前体增加给药频率延长输注时间DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.Meropenem500mgAdministered

asa0.5hor3hInfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration

(mcg/mL)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)TreatmentofMultidrug-resistantBurkholderiacepaciaWithProlongedInfusionMeropenemMeropenem2ginfusedover3hoursq8hTime(h)Concentration(mcg/mL)08162432400.1110100MIC=16mcg/mLT>MICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof

16mcg/mLKutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)－降阶梯治疗策略〔De-EscalationTherapy－短程治疗策略(short-coursetherapy)－联合治疗〔combinationtherapy〕－优化药动学/药效学原那么〔OptimizingPK/PDprinciples〕－消除定植策略〔AntimicrobialDecolonizationStrategies〕抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)－指南〔Guidelines〕－限制处方〔formularyrestriction〕－抗生素轮换(AntibioticCycling)－抗生素替换/干预策略(substitution/intervention〕优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy消除定植策略－对于重症监护的特殊高危人群，预防性经静脉给予抗生素可有效减少了医院感染的发生[26]，－局部应用抗生素(如选择性消化道除菌)，同时给予或不给予静脉抗生素也可以减少医院感染的发生[27]－但常规进行选择性消化道除菌治疗也可能促使细菌耐药性增加－因此，仅推荐应用于特殊高危人群或多重耐药菌株爆发流行时并需要联合其它感染控制措施使用1、SirventJM,TorresA,El-EbiaryM,etal:Aprotectiveeffectofintravenouslyadministeredcefuroximeagainstnosocomialpneumoniainpatientswithstructuralcoma.AmJRespirCritCareMed1997;155:1729–17342、D’AmicoR,PifferiS,LeonettiC,etal:Effectivenessofantibioticprophylaxisincriticallyilladultpatients:Systemicreviewofrandomizedcontrolledtrials.BMJ1998;316:1275–1285优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy

从细菌生物被膜中鉴定新的抗生素物质，发现新型的抗生素药物，如转肽酶基因几乎存在于所有的革兰阳性细菌中，它是一种很有价值的新药目标，能抑制转肽酶形成的药物预计能有效预防革兰阳性细菌引起的感染；Elafin为特异性的蛋白酶抑制剂，也是体内的一种天然生态抗生素。十四元环的大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、罗红霉素及十五元环的大环内酯类如阿奇霉素都能抑制藻酸盐合成酶的活性,减少藻酸盐的合成,同时,激活溶解藻酸盐合成的精氨酸酶。因此,抗藻酸盐作用的大环内酯类药物与具有对铜绿假单胞菌有效的抗菌药物联用,可以到达杀灭BF内部细菌的作用。研究人体健康微生物细菌生物被膜的组成及其与宿主和睦相处的分子机制，开展新型抗感染微生态制剂。通过竞争营养、空间和产生微生物拮抗物质，特异性的抑制病原菌的黏附、定植和在生物被膜中的代谢，克服由于传统抗生素的使用所引起的正常菌群失调、真菌二次感染和抗生素抗性等问题。抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)－降阶梯治疗策略〔De-EscalationTherapy－短程治疗策略(short-coursetherapy)