β-内酰胺类抗生素药物治疗新进展

2024/8/3β-内酰胺类抗生素药物治疗新进展Beta-LactamAntibiotics2024/8/3β-内酰胺类抗生素是含有β-内酰胺环的一大类抗生素，以青霉素类、头孢菌素类为典型代表，还包括非典型β内酰胺类抗生素。该类药物具有高效和不良反应低的特点，是临床应用品种最多、发展最快、应用最广泛的一类抗生素，在各种细菌感染的治疗中占有重要地位，目前用于临床的约100余种，占全部抗菌药处方的60％以上。2024/8/3抗菌药物发展简史

1929年，弗来明(AlexanderFleming)发现青霉素。

60年代:1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。

80年代:第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。

90年代--现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。2024/8/3AlexanderFleming

(1881-1955)青霉素2024/8/3

内酰胺类抗生素研究获得了一定进展。自l990年至今，各国首次投放市场的内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素l4种，碳青霉烯2种，青霉烯1种与内酰胺酶抑制剂复台剂1种。2024/8/32024/8/3大批量生产2024/8/3

-内酰胺类抗生素抗菌机制2024/8/32024/8/32024/8/3

-内酰胺类抗生素抗菌机制图示2024/8/32024/8/3

β－内酰胺类抗生素的发展2024/8/3

1、青霉素的发展：从抗革兰阳性菌窄谱发展到广

谱从注射剂型发展到口服剂型

2、头孢菌素的发展：

（1）头孢烯类：从第一代发展到第四代

（2）头霉烯：从抗需氧菌发展到抗厌氧菌

（3）口服头孢菌素：从第一代发展到第三代2024/8/33、单环菌素的诞生：

从并环β－内酰胺→单环β－内酰胺；从青霉素→头孢菌素→单环菌素4、β－内酰胺酶抑制剂的兴起

青霉烷→青霉烷砜→棒烷→氧青霉烷→棒酸

从单一的β－内酰胺→加入酶抑制剂的复方5、碳青霉烯的开发和临床应用：全面广谱作用2024/8/3（一）青霉素类2024/8/3临床应用的青霉素类抗生素的适应证1.窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组β溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。电镜下的球菌：2024/8/32.窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。3.中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药4.广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。素类5.口服青霉素

口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收最差。2024/8/3青霉素在造福人类的同时亦带来了严重过敏反应：2024/8/3Ⅰ型超敏反应的机制2024/8/3防治原则

①寻找变应原，避免再次接触（Ⅰ型超敏反应的皮肤试验）返回2024/8/3（二）头孢菌素类2024/8/3各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G+G-第一代强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶

铜绿假单胞菌

-内酰胺酶差金葡菌感染

及厌氧菌无效第二代强稍强

-内酰胺酶产酶耐药G-

铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染

厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒

铜绿假单胞菌杆菌感染

及厌氧菌有效第四代弱更强更稳定同上无毒2024/8/3第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。2024/8/3第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异，表现在：（l）抗酶性能强2）抗菌谱广代表药：头孢呋辛钠2024/8/3第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。近年来发现一些新品种如头孢匹罗（Cefpirome）等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。代表药：头孢他定2024/8/3注射用头孢菌素类抗生素（一）注射用头孢烯

1.中谱头孢烯：包括第一代和第二代头孢烯

①第一代：头孢唑林和头孢拉定主要用于革兰阳性菌感染。头孢唑林的结构式：2024/8/3②第二代：头孢呋辛保留了第一代头孢烯的抗革兰阳性菌的作用，抗革兰阴性菌的作用较第一代稍强。2、广谱头孢烯：包括第三代和第四代头孢烯

①第三代头孢烯分两小类

a)第三代氨噻肟头孢包括头孢噻肟和头孢曲松，具有较平衡的广谱作用，在临床剂量的条件下，主要适应症为革兰阴性菌感染但革兰阳性菌也在有效范围内，对铜绿假单胞菌无效。

b)抗铜绿假单胞菌的第三代头孢包括头孢哌酮和头孢他啶，前者抗菌谱较平衡，后者只用于革兰阴性菌感染。

②第四代头孢烯包括头孢吡肟和头孢匹罗，它们兼备两类第三代头孢烯的作用。返回2024/8/3（三）头霉烯类2024/8/3头霉烯类抗生素分代分类中文名外文名缩写中谱头霉烯第二代头霉烯类氧头孢西丁cefoxitinCFX

头孢美唑cefmetazolecmz头霉烯类头孢替坦cefotetanCTT广谱头霉烯第三代头孢拉宗cefbuperazoneCBPZ头霉烯类头孢米诺cefminoxCMN拉氧头孢latamoxefLMOX氟氧头孢flomoxefFMOX2024/8/3注射用头霉烯1.第二代头霉烯主要有头孢美唑和头孢西汀，抗需氧菌与第二代头孢烯相似，但有抗厌氧菌作用。2.第三代头霉烯主要有拉氧头孢，抗革兰阴性菌作用与三代头孢烯相似，但兼有抗厌氧菌作用，且对ESBL有效，对铜绿假单胞菌无效。

返回2024/8/3（四）口服头孢2024/8/3.口服头孢菌素类抗生素头孢菌素已从注射发展到口服，而且口服头孢从第一代发展到第三代。

第一代口服头孢主要包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等，主要用于产酶耐药的耐青霉素的革兰阳性细菌或青霉素过敏的轻、中度感染。

第二代口服头孢如头孢呋辛酯，适应症与第一代相似而疗效稍高。

第三代口服头孢可分为两小类，一类是酯化第三代口服头孢菌素，如头孢帕肟酯等，另一类是非酯化第三代口服头孢菌素，如头孢克肟等，主要用于敏感的革兰阳性和阴性菌中、轻度感染，和已经对一、二代头孢耐药的革兰阴性菌引起的慢性难治性感染。返回2024/8/3（五）单环菌素类2024/8/3单环菌素以氨曲南为代表的单环菌素是主要用于包括绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性菌的窄谱抗生素。其疗效与第三代头孢烯的头孢噻肟和头孢他啶相似。其优点是不良反应发生率低，与青霉素和头孢菌素交叉过敏率很低。

返回2024/8/3（六）β-内酰胺酶抑制剂2024/8/3细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制

细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制目前已知细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药可通过以下三种机制：1、产生灭活酶，如β-内酰胺酶。2、改变靶位蛋白，如降低PBPs的亲和力。3、改变外膜通透性，减少抗生素进入，增强外流。2024/8/3广谱酶和超广谱酶1)广谱酶包括TEM－1，2及SHV－1等，主要由肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌产生，可由质粒和染色体介导，水解底物为阿莫西林和羧苄西林，可被酶抑制剂抑制。

2)现发现酶抑制剂耐药的广谱β－内酰胺酶包括TEM30～41，44，45。主要由肠杆菌科的大肠杆菌产生，由质粒介导。，不被酶抑制剂抑制。

3)超广谱酶:ESBL包括TEM－3～29，42，43，51，SHV－2～9，CTX－M1～M4，PER－1～2等，由肠杆菌科或铜绿假单胞菌产生，由质粒介导，水解底物为青霉素类、第一～四代头孢菌素，可被酶抑制剂抑制。

4)Ampc酶

Ampc酶不被克拉维酸抑制,因其优先的底物是头孢菌素,所以又称为头孢菌素酶,属于Bush分类的Ⅰ组,Ambler分子分类的C类.可选用第四代头孢治疗,而碳青霉烯疗效最好。MethicillinResistannt

Staphylococcus

aureus

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌

MRSA

黄色ブドウ球菌Escherichia

coli

O157:H7

肠出血性大肠杆菌

2024/8/3β－内酰胺类抗生素与酶抑制剂联合制剂

随着β－内酰胺类抗生素的广泛应用，以细菌产生灭活酶为主的耐药日益严重，因此β－内酰胺酶抑制剂与β－内酰胺类药物的联合制剂便成为克服β－内酰胺类抗生素耐药的重要类别。2024/8/3抗生素灭活酶抑制剂中的β-内酰胺酶抑制剂药物已成功地应用于临床，获得良好疗效。比较典型的是克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型β-内酰胺酶。寻找新β-内酰胺酶抑制剂已成为近年抗生素研究的热点之一。科研人员先后发现了对A、B、C、D型β-内酰胺酶有广谱抑制活性（如从碳青霉烯中筛选出的J-110441）和对B型β-内酰胺酶显示出强力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌药；与大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素（MLS）耐药性相关的Erm甲基转移酶的抑制剂研究正在进行中。2024/8/3

β－内酰胺酶抑制剂克拉维酸(ClavulanicAcid)，又称棒酸。属氧青霉素类，是β-内酰胺酶抑制剂，它仅有微弱的抗菌活性，但能与多数的β-内酰胺酶生成不可逆的结合物，具有广谱抑酶作用。常与青霉素类药物配伍使用，提高疗效，例如阿莫西林-克拉维酸钾片。2024/8/3舒巴坦（Sulbactam）为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，舒他西林（Sultamicillin）是氨苄西林与舒巴坦以亚甲基相连形成的双酯结构，是一个前药，在体内经代谢分解出氨苄西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制-内酰胺酶双重作用。2024/8/3现有的β-内酰胺酶抑制剂对A与D组β-内酰胺酶抑制剂都有较强的抑制作用，对C组β-内酰胺酶克拉维酸无作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦有较好作用，但三者均不能抑制B组β-内酰胺酶抑制剂(金属β-内酰胺酶)。寻找新β-内酰胺酶抑制剂是近年来抗生素研究热点之一，研究成果有：2024/8/3①在青霉烷砜中发现：RO48-1220对A，C，D组β-内酰胺酶有很强抑制活性，与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦与替卡西林/克拉维酸，CL-186195和CL-18665对现有β-内酰胺酶抑制剂无能为力的金属β-内酰胺酶显示强力抑制作用。②继6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜之后，在头孢菌素类化合物发现6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜不仅抑制A与C组β-内酰胺酶，而且对金属β-内酰胺酶亦有抑制作用。③在碳青霉烯中筛选出的J-110441对多种金属β-内酰胺酶具有强力抑制作用，而且也能强力抑制质粒介导的A组酶和染色体介导的C组酶。2024/8/3④在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦强。⑤在单环β-内酰胺中，筛选出RO48-1256对C组β-内酰胺酶抑制作用强，与头孢他定并用可使枸橼酸杆菌、绿脓杆菌的MIC下降4～8倍；SYN-2190对β-内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复对耐药菌的抗菌活性。⑥在非β-内酰胺类化合物中发现若干硫基乙酸衍生物和由Actineinomycetes培养液中得到的吡啶二羧酸(dipiclinicacid)硫代衍生物LL-10G568-α与-β等能与锌螯合，可抑制金属β-内酰胺酶。绕丹宁(rhodanine)衍生物RWJ-157479与RWJ-313598是C组β-内酰胺酶抑制剂。返回2024/8/3（七）碳青霉烯类2024/8/3碳青霉烯类抗生素

Penicillium

chrysogenum

青霉菌

P·クリソゲヌム

青カビ碳青霉烯目前临床上应用的包括亚胺培南、帕尼培南和美洛培南和益他培南，它们是β－内酰胺类抗生素中更耐酶、更广谱、更高效的类别。它们对包括绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性杆菌，包括脆弱类杆菌在内的厌氧菌以及需氧革兰阳性菌都有很高的疗效。碳青霉烯类不仅对丝氨酸β－内酰胺酶稳定，而且是有效的酶抑制剂，特别是对典型β－内酰胺产Ampc酶和ESBL酶耐药的革兰阴性杆菌尤为有效。2024/8/3亚胺培南的结构式：2024/8/3当前研究动向

碳青霉烯抗生素现存问题主要有：①有的品种对DHP-1不稳定，如亚胺培南需与酶抑制剂合用。②有的品种有中枢神经毒性，用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例，有7例发生痉挛(33%)，美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与γ-氨基丁酸(GABA)相似。③排泄速度快，半衰期短，都在1h以内，重症需tid或qid，服用不方便。④可被碳青霉烯酶(carbapenemase，属B型β-内酰胺酶)分解。2024/8/3绿脓杆菌对碳青霉烯的膜耐药机理革兰阴性菌细胞壁上具有独特的外膜结构，外膜对物质分子大小、电荷、空间位阻具有选择性，外膜蛋白（outermemberianprotein，omp）构成的通道是对各种物质选择性透过的决定因素。

铜绿假单胞菌的外膜蛋白的耐药机理有两种：

外膜低渗透性耐药机理：是由于孔蛋白D2（porinsD2）减少或缺失所引起，主要是oprD2的减少或缺失。

主动外排机理：主动外排由3种膜蛋白完成，主动泵出蛋白（MexB），是位于细胞膜上的转运体（泵），连接着位于胞浆的辅助蛋白（MexA）或称膜融合蛋白，它们与外膜通道（oprM）共同组成外排耐药系统。

返回Pseudomonas

aeruginosa

绿脓杆菌

P·エレギノーサ绿脓菌2024/8/3抗生素使用现状2024/8/3抗生素的滥用据统计，金黄色葡萄球菌对