血友病替代与辅助治疗(医护版)-吴竞生教授(完稿)

安徽省立医院血液科吴竞生血友病的替代与辅助治疗1烫烙法1100年冷沉淀物用于治疗血友病1964年基因疗法开始临床试验1998年1934年斯泰芬血浆首次用于治疗血友病1936年1992年首支重组Ⅷ因子问世1955年静脉注射血浆蛋白发明Ⅷ因子静脉注射法1937年血友病治疗的发展历程2（一）替代治疗替代治疗是最有效的治疗原则：尽早、关节、肌肉出血症状2小时内颅内、消化道应立即开始根据出血严重程度、手术或创伤的范围与大小、有无抑制物选择制剂与剂量。(止血浓度3-5%)3替代治疗基因替代治疗凝血因子替代治疗按目的按来源新鲜血浆和冷沉淀血浆源性凝血因子重组凝血因子预防性替代治疗性替代替代治疗的种类4（一）血制品新鲜冰冻血浆（FFP）和冷沉淀血浆源性凝血因子浓缩物(hFVIII)重组FVIII浓缩物（rFVIII,1990s）FVIII旁路制剂-不依赖FVIII/FIX（凝血酶原复合物，PCC)（活化的凝血酶原复合物,aPCC）51.新鲜冰冻血浆（FFP）和冷沉淀新鲜冰冻血浆（FFP）血液液体成分在采集后8小时内–18°C下冻存1uFVIII/lml；10-30ml/kg适合无浓缩物条件的轻中型HA/HB冷沉淀（1964年)FFP﹥8uFVIII/ml,60-100u/袋适用无浓缩物条件的轻中型HA/HB：轻度出血10-15u/kg中度出血20-30u/kgq8-12h重度出血40-50u/kg缺点心血管容量负荷过重;未经病毒灭活.6血浆源性凝血因子FVIII浓缩物凝血酶原复合物活化的凝血酶原复合物2、血浆源性凝血因子7*PEG-aa=polyethyleneglycol-aminoacid类型制备方法比活性(IU/mg蛋白)粗冷沉淀冷冻-乙醇沉淀0.1-0.9中等不同PEG-aa*沉淀、层析等1-10高纯度沉淀与离子交换，层析10-250极高纯度单抗免疫-亲和～3000(白蛋白配方)

（1）FVIII浓缩物(1970s)8FVIII浓缩物适应症：血友病A的替代治疗FVIIIu/kg增加FVIII2%，半衰期8-12h剂量计算公式：预计提高因子水平xkgx0.5/次，q12h,IVgtt例：50kgx40(%预计水平)x0.5=1,000uFVIII/次，q12h9

出血程度提高因子水平剂量维持时间

轻度关节出血或肌肉出血15-20%8-10u/kgq12h，1-4d中度关节、肌肉出血，创伤后出血20-30%10-15u/kgq12h，5-7d内脏出血、一般手术40-50%25-30u/kgq12h，7-10d脑出血、大手术或抗体80-100%40-50u/kgq12h，10-14d替代治疗推荐剂量与疗程103.重组FVIII浓缩物（rFVIII,1990s）基因克隆技术表达，生物活性，半寿期与血浆FVIII相似，安全，无病毒污染适应症：重型血友病A和FVIII抑制物第一代（全长FVIII）：人体白蛋白为稳定剂(recombinate)第二代（BDD）：蔗糖为稳定剂，FVIII无B区，仍保留其活性，无免疫活性，更安全有效。(KogenateFS)第三代：鼠单抗，不含人和动物蛋白。(Advate)11BHK-21细胞(宿主)含rFVIII基因的质粒母细胞库(MCB)生产工作细胞库(MWCB)每瓶(1.5ml)含大约15,000,000细胞2年!!食物(培养基)进入

蛋白(rFVIII)产出

rFVIII生产过程12hFVIIIKogenate®FS生物活性高高病毒感染风险高无FVIII抗体产生率10-15%15%使用较繁琐方便Kogenate®FS与和hFVIII比较13显效81.6%有效18.4%显效及有效率100％49例3例2例5例1例占出血事件总数%需要输注次数81.7%8.3%90%出血事件1-2次注射即能达到有效止血疗效评价有效止血与输注次数J.Shietal.Hawmophilia.2007;1-6Kogenate®FS在中国血友病A患者中

使用安全性和有效性的研究144.FVIII旁路制剂-不依赖FVIII/FIX通过补充外源或共同凝血途径中的凝血因子达到凝血终点（1）凝血酶原复合物(PCC)：含FII，FIX，FX和FVII适应症：HB；FVIII抑制物出血，75-125U/kg/次（2）活化凝血酶原复合物(APCC)：含FIXa、FVIIa及少量FXIa、FXa、FIIa。国内尚无此制剂适应症：HA抑制物出血治疗，50-75U/kg，q8-12h副作用：血栓发生率1%-2%，反复大量使用，肝脏病，抗凝血酶缺乏时易发生.15（3）重组激活的FVIIa(rFVIIa)作用机理：直接或与受损部位的TF结合成复合物与暴露在激活的血小板表面带负电荷的磷脂结合直接激活FXa；激活FIX、FIXa，促进纤维蛋白形成，达到局部止血。酶促反应局限在细胞表面，降低全身凝血活化和血栓并发症的危险推荐剂量:90ug-120ugkg-1，iv,gtt，q2-3h,2-4次，有效率80%-90%适应症:FⅧ抑制物，手术出血的治疗16（二）辅助治疗对症治疗1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP、弥凝）纤溶抑制剂出血的处理171.对症治疗止痛：减轻疼痛但非甾体类消炎药不要用，如阿斯匹林、消炎痛激素：减轻肿胀物理治疗：有助于肌肉与关节恢复18

2.1-去氨基-8-D-精氨酸加压素

（DDAVP、弥凝）介导FVIII，VWF从内皮细胞释放到循环中，使FVIII迅速增高约2-3倍。避免病毒感染，抗体产生适应征：轻型HA，携带者和1型vWD首选重型HA和2型vWD、HB无效剂量：0.3-0.4ug/kg+30mlNS，15-30‘iv；ivgtt；鼻饲副作用：面色发红，心率加快，轻度头痛，鼻塞禁忌征：2岁、2B型和假性vWD、心绞痛、心衰、妊娠。老年慎用（血栓）19HA患者对DDAVP反应FVIII:AgFVIII203.纤溶抑制剂

6-氨基已酸（4-6g/d,ivgtt）或氨甲环酸（0.25g,q12h-qd,ivgtt）轻度出血可单用，或与浓缩物同用尤其适合口腔或拔牙后出血血尿者禁用；不可与PCC/APCC同时应用如必须同时应用，应在末次PCC后4-6小时用可与rVIIa同时应用214.出血的处理出血应尽快治疗，以便尽快恢复功能，防止继发性损害“一旦怀疑出血”，就应马上治疗，不要耽误如不及时治疗，止血时间更长，所使用的凝血因子制剂更多22急性出血时的处理立即采取急救措施，限制出血和降低损害程度休息：限制活动冰敷：用湿毛巾包冰块或冰袋敷5分钟，暂停10分钟，可反复，减少疼痛与出血压迫:可用弹性绷带或弹力袜包扎关节或压迫肌肉抬高：将出血部位抬高至心脏高度以上，减少出血部位压力，减少出血23血友病B治疗：PCCs/APCCs：剂量=kgx预计提高的因子水平/d例:50kgx40(%预计提高FIX)=2000uFIX/dFFP10-30ml/kg，qd或Bid.抗纤溶药物接受大剂量PCC治疗者不推荐用24血友病A的替代治疗

（中国血友病专家共识,2008年）替代治疗是目前唯一有效地制止血友病A出血的方法治疗原则：治疗时机越早越好，最好在症状出现2小时以内，不要等到体征出现才开始治疗治疗越早，痛苦越小，因子制品所需量越少，康复越快，花费越低25临床分型治疗前必须充分了解患者的临床分型，以决定凝血因子制品的剂量严重出血：特殊部位如中枢神经系统（颅内）和咽喉、颈部出血消化道、泌尿道、呼吸道出血腹膜内/腹膜后出血以及眼底出血等中度出血：关节、肌肉、口腔出血、软组织血肿等轻度出血：皮肤淤斑、皮下血肿、鼻出血等26制品选择首选重组人凝血因子FⅧ（rhFⅧ）制品或血浆源性FⅧ浓缩物仅在无上述制品时用冷沉淀或新鲜冷冻血浆（FFP）严重出血时，可选用rhFⅦa（诺其）制品27实验监测以APTT、FVIII:C和FVIII抑制物测定作为调节剂量、观察疗效和判断疗效的客观指标：一般情况需使血浆FVIII:C水平＞20%～30%；APTT＜50～60s（正常对照31～43s）FVIII抑制物滴度＜5BU/mL28剂量确定因素1、患者FVIII:C基础水平2、出血的严重程度；出血的部位3、是否存在抑制物4、其他止凝血机制是否完善5、患者血容量6、所用制品的效价7、凝血因子的半减期等29应用剂量计算公式：每次所需FVIII(U)=患者体重(kg)×(欲达FVIII:C止血水平%-实测患者FVIII:C水平%)×0.5举例：患者50kg，欲达FVIII:C50%，实测FVIII:C1%所需FVIIIU=50×(50–1）×0.5=50×49×0.5=1225U/次30出血程度首次欲达FⅧ水平（%）首次剂量（U/kg）×次数/d疗程（d）重度40～5030～40×37～10中度30～4020～30×2