临床药剂学知识课件

临床实用药剂学知识北京协和医院药剂科李大魁Email:18/Jun/2009临床实用药剂学知识为什么现在要提出药剂学问题剂型是药物临床价值的体现剂型因素：新剂型增加快，用药方式多样化，缓控释，吸入，透皮等出现新问题临床因素：重视药理，忽略药剂；有些医疗差错事故与剂型不正确使用有关传统医学教育中药剂内容不多传统药剂学与临床结合欠密切(重视工业药剂)2024/7/302临床实用药剂学知识药品价值的体现更好的效果副作用少减少用药过程中的监测顺应性好使用方便2024/7/303临床实用药剂学知识药物剂型的临床价值改变药物作用的性质-硫酸镁调节药物作用的时间－气雾剂/注射剂/缓控释制剂/透皮制剂降低或消除药物的毒副作用-缓释茶碱改变药物作用部位，使药物具有靶向性-脂质体/磁性靶向/pH敏感靶向等2024/7/304临床实用药剂学知识不同适应症证对剂型的要求有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效，如解热止痛药。有的需要较高的血药浓度，如抗生素等。有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，治疗浓度范围较窄的药物，如拜心通。有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用，如烟酸缓释片。2024/7/305临床实用药剂学知识不同剂型适应症可能不同克拉霉素：常释片：敏感菌感染缓释片：中轻度敏感菌感染伊曲康唑：针剂，口服液：深部真菌感染胶囊：浅部真菌感染他克莫司：胶囊：抗排异软膏：顽固性湿疹2024/7/306临床实用药剂学知识药物制剂概述－常规剂型

包括片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂等 传统的常规制剂：片剂：分散片，咀嚼片，可溶性片，舌下片，薄膜包衣片，多层片，异型片胶囊剂：肠溶胶囊，阴道用胶囊……2024/7/307临床实用药剂学知识药物制剂概述－药物传输系统

(DrugDeliverySystems)目的：控制药物释放速度、部位、时间手段：缓释和控释系统(sustainedreleaseandcontrolledreleasesystems)：主要口服骨架片，膜控包衣片，微丸包衣技术及胶囊，渗透泵片等经皮给药系统(transdermalDrugDeliverySystems)皮肤帖敷达到稳定和长时治疗作用的缓释和控释系统靶向给药系统(targetingDrugDeliverySystems)血管给药，利用脂质体，微囊或微球等载体将药物有目的传输指某特定组织或部位的系统2024/7/308临床实用药剂学知识缓控释制剂临床实用药剂学知识缓释和控释制剂定义

-中国药典1995-2005版过去很混乱，1985后开始规范术语缓释制剂(SustainedRelease)：在规定溶剂中，按要求缓慢非恒速释放(1级速率)，由日用药3－4次减少至1－2次控释制剂(ControlledRelease)：在规定溶剂中，按要求缓慢且恒速释放或接近恒速释放(0级速率)，由日用药3－4次减少至1－2次2024/7/3010临床实用药剂学知识平稳的血药浓度--减少副作用Adaptedfrom:ThoySM,DileaC,MartinPTetal,Bioavailabilityofofonce-dailyven-lafaxineextendedreleasecomparedwiththeimmediate-releaseformulationinhealthy.AdultvolunteersCarrTberRes58;492-503,1997.25020015010050004812162024小时75mgIRq12h2×75mgXRq24h1×150mgXRq24h平均血浆浓度(ng/ml)导致副作用无治疗效应2024/7/3011临床实用药剂学知识传统剂型－新剂型的用药方法转变-1

缓控释口服制剂优缺点AdvantagesImprovedcomplianceImprovedtreatmentofchronicillnessReductionoffluctuationinplasmaconcentration:prolongedmaintenanceoftherapeuticdruglevelsreducedside-effectsfromtoxicdruglevelsreducesymptombreakthroughReducedGIirritationReducednumberofdosesDisadvantagesIncreasedcost:ofdrugmanufactureperunitdoseInappropriateproductmanufactureGreateramountofdrugadministeredperunitdose:overdosage/poisoningSusceptibilitytodifferencesingastrointestinaltransittime2024/7/3012临床实用药剂学知识2024/7/3013临床实用药剂学知识2024/7/3014临床实用药剂学知识2024/7/3015临床实用药剂学知识渗透泵式控释片2024/7/3016临床实用药剂学知识异乐定长效50mg血药浓度曲线2024/7/3017临床实用药剂学知识AstraZenecaHomepage20045-单硝缓释制剂释放模式与疗效关系2024/7/3018临床实用药剂学知识烟酸缓释片研究

-剂型与潮红关系AmJHealth-SystPharmVol60:15,20032024/7/3019临床实用药剂学知识烟酸缓释片研究

-剂型与肝毒性关系2024/7/3020临床实用药剂学知识缓控释口服制剂注意点剂量突释(dumping) Medline文献1983-2000共9篇，2/9有 damping,而中毒〕：分片（分胶囊〕服用,管饲遇到问题起效时间延迟（如不含速释部分〕2024/7/3021临床实用药剂学知识Pot.chloride

(EXTENDED-RELEASE)

（如补达秀等〕

Swallowwholewithfullglassofwater Donotcheworcrush. Youmaynoticesomethingthatlookslikeatabletinyourstool.Thisisnormal.

Micormedex2003.Q32024/7/3022临床实用药剂学知识依从性与疗效有效性心理安全性价格社会口味频度方法文化依从性陈文提供2024/7/3023临床实用药剂学知识改善顺应性实例慢性病用药1/d：降糖药，降压药抗结核复方制剂肝炎的长效干扰素治疗2024/7/3024临床实用药剂学知识用药次数对依从性的影响Eisenetal.1990105patients3differentdosageregimensCompliancemonitoredbyelectronicpillcontainersComplianceassessedoveranaverageof5monthsperpatient2024/7/3025临床实用药剂学知识使用方便新型定量气雾剂治疗哮喘5%白蛋白用于低血容量休克（20%白蛋白高张，需稀释后用）软袋装密闭式输液方便临床又安全性提高肠道外营养液双腔或三腔袋某些含药输液2024/7/3026临床实用药剂学知识脂质体制剂临床实用药剂学知识两性霉素制剂AmphotericinBAmphotericinBcolloidaldispersionAmphotericinBlipidcomplexLiposomalamphotericinB2024/7/3028临床实用药剂学知识4种两性霉素制剂常用IV剂量比较AmphotericinB 0.25mg/kg/dayasasingledose,withadjustedincrementsto1to1.5mg/kg/day AmphotericinB colloidaldispersion3to4mg/kg/dayAmphotericinBlipidcomplex5mg/kgoncedailyLiposomalamphotericinB1mg/kg/dayinitially,increasinggraduallyto3to5mg/kg/day.Micormedex2003.Q32024/7/3029临床实用药剂学知识片型圆形胶囊(卵园)型片异型片有/无分割线2024/7/3030临床实用药剂学知识包衣片种类传统糖衣传统肠溶衣薄膜衣肠溶薄膜衣2024/7/3031临床实用药剂学知识TABLETS/CAPSULESTHATSHOULDNOTBECRUSHEDAvarietyoforalsoliddosageformsaremarketedthatshouldnotbecrushedpriortoadministrationbecauseoftheirformulation.Ingeneral,theseinclude:1)extendedrelease(otherterms:slowrelease,continuousrelease,sustainedrelease,controlledrelease,timerelease,sustainedaction,delayedaction,longacting,repeataction,timedelayed)medications2)entericorprotectivecoatedmedications

3)medicationsformulatedforsublingualorbuccalabsorptionorthosedesignedtoexertalocaleffectinthemouth(eg,lozenges)4)medicationsthatareoffensive-tastingtothepatient,irritatetheoralmucosa,orcontaindyesorsubstanceswhichmaystainteethortheoralmucosa;thesemaybegiventopatientswithNGtubes2024/7/3032临床实用药剂学知识掰开服用拜心通（NifedipineGITS）优喘平可以掰开用2024/7/3033临床实用药剂学知识Thefollowingisapartiallistofproductsshouldnotbecrushed(2)K-Dur20mEqKeyERTab;9Klor-Con/EFUp-SmithEffTab;2,6Mag-TabSRNicheERTabMotrinUpjohnTaste;Tab;2,5NitroglycerinVariousSLTabsPancreaseMcNeilECCap;1ProcardiaPfizerDelayedabsorption;4,7ProscarMerckTab;crushedtabs

shouldnotbehandledbypregnantwomen

Tegretol-XRCibaERTabTheo-DurKeyERTab;2,9舒弗美

广东迈特兴华

ERTab补达秀

广东迈特兴华

ERTab福乃得

广东迈特兴华

ERTab10

2024/7/3034临床实用药剂学知识Omeprazole

胃管给药问题OmeprazoleisextremelyacidlabileanddegradesrapidlyinaqueoussolutionswithalowpH;atapHoflessthan4thedegradationhalf-lifeis10minutes,comparedtoahalf-lifeof18hoursatpHof6.5.AdministeringomeprazolepelletsdownanNGtubemaynotbeeffectiveforthefollowingreasons:CrushedpelletsofomeprazolewillbeinactivatedbygastricpHintactpelletsaretoolargetoflushdownaNGtubeparenteralomeprazolewillnotbeactiveifadministeredorallyNasogastricadministrationofPrilosecwaspreparedasfollowsThegranuleswereremovedfromthecapsulesandplacesinasmalldrycupSixto10granuleswereflushedthroughtheNGtubewith10to20millilitersofwater;atotalof140milliliterswasused(Larsonetal,1996)Micormedex2003.Q32024/7/3035临床实用药剂学知识DRUG-INDUCEDESOPHAGITISDOXYCYCLINEASPIRINNSAIDsPOTASSIUMCHLORIDE(primarilySlow-Kandotherwaxmatrixforms)IRONQUINIDINECLINDAMYCINEMEPRONIUMBROMIDEALANDRONATE(Fosamax

)

Micormedex2003.Q32024/7/3036临床实用药剂学知识DRUG-INDUCEDESOPHAGITIS避免方法举例

－ALANDRONATE服药方法Alendronateshouldbetakeninthemorningwithafullglass(eg,6to8ounces)ofwaterATLEASTone-halfhourbeforefood,beverages,orothermedications.Waitinglongerthan30minutesbeforeeatingimprovesabsorptionofalendronate.Patientsshouldbeadvisedtotakeeachdosewithafullglassofwaterandremaininanuprightpositionforatleast30minutesaftertakingthedose(ProdInfoFosamax

,1999).

Micormedex2003.Q32024/7/3037临床实用药剂学知识胶囊剂传统胶囊肠溶胶囊内容物 细粉（主药，赋型剂，填充剂) 包衣颗粒 小丸（Pellets〕，均一/不均一 小型片，不均一 液状(软胶囊)2024/7/3038临床实用药剂学知识2024/7/3039临床实用药剂学知识小丸型(pellet)制剂小丸型制剂应用方式:不同粒径混合装囊(Eryc)不同包衣厚度装囊(Contac)制成片剂(TheoDur)小丸型胶囊优点:属多剂量剂型,释药速率可组配,无时滞现象小丸体积小(1-3mm),GI输送食物节律的影响小在GI分布面积大,生物利用度高,GI刺激小胶囊含药量宽(1%-95%),装药量大(达600mg)2024/7/3040临床实用药剂学知识注射剂临床实用药剂学知识注射剂粉针形态：直接冻干型/冻干粉/结晶粉/喷雾干燥初始溶媒，输液用溶媒复配液稳定性：室温/冷藏/冰冻粉针溶解速度粉针/水针利弊混悬型针剂的粒度浓配品用前再稀释pH,渗透压内部压力，有时为负压外璧残留2024/7/3042临床实用药剂学知识注射剂赋型剂问题表面活性剂过敏/溶血高浓度酒精溶媒输液过快,醉酒样表现输液中一般是不允许有抗氧剂的不少产品对溶媒不做质量控制,空子多2024/7/3043临床实用药剂学知识

检索近十年国内外文献80篇

国内4篇，国外76篇郑策等.中国药学杂志2005;40:6442024/7/3044临床实用药剂学知识郑策等.中国药学杂志2005;40:6442024/7/3045临床实用药剂学知识郑策等.中国药学杂志2005;40:6442024/7/3046临床实用药剂学知识郑策等.中国药学杂志2005;40:6442024/7/3047临床实用药剂学知识2024/7/3048临床实用药剂学知识聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）

过敏反应预防措施采用非PVC（非聚氯乙烯）输液装置减慢输注速率或适当稀释后输注血中2µl/ml即可发生过敏反应预先给与皮质激素、抗组胺药

魏晓慧,等.中国医药工业杂志,2001,32(4):188.GelderblomH,etal.EurJCancer,2001,37(13):1590.2024/7/3049临床实用药剂学知识配套输液器材必须使用非PVC

输液器：紫杉醇防止注射剂吸收的个别药物：硝酸甘油类严格避光注射剂：硝普钠，尼莫地平容易出现颗粒品种推荐用终端滤器细胞毒药物输注时防护及废弃物管理2024/7/3050临床实用药剂学知识塑料与药物的相互关系透入-气体,蒸汽,液体进入塑料包装内释出-塑料中某些组分释出到药物中吸着-药物被塑料吸着化学反应-药物与塑料某组分反应变性-药物引起塑料的理化性质改变2024/7/3051临床实用药剂学知识我科发表的药物与塑料输液管的相互作用研究李大魁,刘文彬,诸明,王又红,陈兰英:硝酸甘油在静脉输液管道中的丢失.中国医院药学杂志1989;9:13-16李大魁,诸明,刘文彬,沈以凤,叶立:安定在静脉输液管道中的丢失.中国医院药学杂志1989;9:536-539李大魁,诸明,刘文斌,赵青:氯丙嗪和异丙嗪在静脉输液管道中的丢失.中国医院药学杂志1991;11:496-4982024/7/3052临床实用药剂学知识药品在输液装置的吸着现象

(Sorptionphenomena)本质：物理配伍禁忌（physicalincompatibility）定义：完整药物分子自药液吸附到容器/装置表面或吸收到其材质内部研究先锋：MoorhatchandChiou早期研究：Nitroglycerin,Warfarin,VitaminA,Dactinomycin,Insulin对象：玻璃/塑料袋/输液装置/输液滤器吸收现象：主要指塑料装置，尤其PVC材质（增塑剂导致）2024/7/3053临床实用药剂学知识2024/7/3054临床实用药剂学知识输液装置的释出现象

Leachingphenomena主要指PVC的增塑剂（phthalateplasticizers）释出注射剂中的表面活性剂促进释出如紫杉醇注射剂含CremophorEL

临用前将本品稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500ml中，用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管，静脉滴注(药品说明书2005)2024/7/3055临床实用药剂学知识为了使PVC变得透明和柔软,要加入40%左右的添加DEHP增塑剂，而DEHP的释出对人体有害。PVCpolymer55%DEHPplasticizer40%Zincoctanoate1%Calciumorzincstearate1%N,Ndi-acylethylenediamine1%Epoxysoyaorlinseedoil10%FormulaforaTypicalPVCContainer(Medical)PVC中的增塑剂:DEHP苗岩提供2002.102024/7/3056临床实用药剂学知识最近的文献报告乙胺碘呋酮:600ug/ml,PVC

软袋12h,降至60%川芎嗪:0.2mg/ml,PVC

软袋8h,降低26%卡莫司丁:PVC软袋5.52h,降低25%紫杉醇:PVC

软袋见白色絮状物芬太尼:PVC软袋15min下降25%CyA:PVC

管，24小时，损失40-50%FK-506:PVC

软袋6h,降低15%尿激酶:PVC软袋2-30min,降低15-20%VitA:PVC软袋,降低23%,玻璃瓶29%中国药房

2003;14:6942024/7/3057临床实用药剂学知识输液胶塞掉皮痟问题质量标准并不要求100%不掉皮痟丁基胶塞是有安全保证的可见异物是可以被终端滤器截留的贵重药品输液内发现异物可在PIVA条件下过滤至清后谨慎使用问题：胶塞质量与掉皮痟关系？2024/7/3058临床实用药剂学知识输液渗透压问题2024/7/3059临床实用药剂学知识临床复配后溶液的贮存稳定性Ganciclovir

10mLvialofganciclovircanbedilutedwith10millilitersofsterilewaterforinjection(USP)withastabilityof12hoursatroomtemperature;thesolutionshouldnotberefrigerated. Afterreconstitutionwitheither0.9%SodiumChloride,5%Dextrose,Ringer'sInjection,orLactatedRinger'sInjection,USP,theinfusionsolutionshouldbeusedwithin24hours.Theinfusionsolutionshouldberefrigerated(ProdInfoCytovene

,1998)

Micormedex2003.Q32024/7/3060临床实用药剂学知识注射剂包材废物处理

GanciclovirDISPOSALPROCEDURES

Ganciclovirisanucleosideanalog;considerationshouldbegiventohandlinganddisposalaccordingtoguidelinesissuedforothercytotoxicdrugs(ProdInfoCytovene

）2024/7/3061临床实用药剂学知识50年代 玻璃瓶

70年代 塑料瓶

70年代末期全密闭式软袋输液装置/容器的变革

2024/7/3062临床实用药剂学知识

输液引起的败血症:回气所致使用过程输液污染的研究

玻璃瓶如悬挂超过48小时,有9%的输液被污染与输液的时间长短直接有关时间越长，危险性越大空气污染情况DumaRJ,WarnerJF,andDaltonHPSepticaemiafromintravenousinfusions,NewEnglandJ.Med.1971;284,257.2024/7/3063临床实用药剂学知识仝珉等.四川卫生管理干部学院学报1995;14(1):532024/7/3064临床实用药剂学知识仝珉等.四川卫生管理干部学院学报1995;14(1):532024/7/3065临床实用药剂学知识胡必杰等中华医院感染杂志2005密闭式输液显著降低药液细菌污染率2024/7/3066临床实用药剂学知识含药输液问题临床实用药剂学知识治疗型输液优点由于其不需要配制，无需添加溶媒，剂量准确，可有效避免二次污染，使用方便快捷葛根素葡萄糖输液，克服了原葛根素小针剂需以50％丙二醇为溶媒而造成血管刺激和过敏反应的缺点；抗感染药阿奇霉素葡萄糖输液的不溶性微粒检查能符合药典规定，避免了以前将阿奇霉素粉针溶于5％葡萄糖液的过程中造成的严重微粒污染；抗肿瘤药米托蒽醌葡萄糖输液的使用，减少化疗药物粉针临时配液时对医护人员潜在的危害。

2004-11-17中国医药报2005-03-312024/7/3068临床实用药剂学知识质量研究和质量控制方面并非等同大输液在不溶性微粒控制、有关物质检查、提高有效成分分析方法检测的灵敏度与正确性方面要求都更高。丹参小针剂的质控标准仅检查3项。而丹参大输液的检查却有17项丹参大输液有效成分的控制标准也从一种增加至三种，从而增强了药物的可控性及有效性．对某些水溶性较差的药物，小针剂中通过加入助溶剂、调节pH等方法制成，改为大输液后，在其运输或使用过程中，温度变化的情况下，对质量是否合格、有无药物析出、无菌及细菌内毒素和热源检查等问题的研究都增加了一定难度

2004-11-17中国医药报2005-03-312024/7/3069临床实用药剂学知识卡文Flu2024/7/3070临床实用药剂学知识给药方式的革新

加药器安全、无药物气雾泄漏，特别适用于化疗药物、抗生素等有潜在危害的药物操作简便、节省时间操作步骤比使用注射器少、微粒产生少ABCBaxter提供2024/7/3071临床实用药剂学知识气雾剂2024/7/3072临床实用药剂学知识气雾剂的分类溶液型：Isosorbidedinitrate,含醇类以溶解药物混悬型：70年代兴起，无醇类刺激型乳剂型：供外用定剂量气雾剂(MeteredDoseInhaler,MDI)：每喷剂量固定，多吸入用非定剂量气雾剂：主要外用呼吸启动的MDI：如3M牌干粉吸入剂(DryPowderInhaler,DPI)：不含propelant喷雾用溶液：如沙丁胺醇2024/7/3073临床实用药剂学知识影响吸入剂疗效因素配方及吸入装置方面：粒度分布，剂量恒定，泄漏（压力型〕病人方面：操作难度仅次于注射剂，使用指导，手－呼吸操作配合2024/7/3074临床实用药剂学知识各类吸入装置特点(1)－MDI应用最普遍，以混悬型多用必须倒置使用(阀门容积定量)混悬型用前必须摇匀含氟抛射剂(CFC)将禁止使用操作配合很重要，小儿和老人使用困难2024/7/3075临床实用药剂学知识各类吸入装置特点(2)－DPI将禁止CFC使用，导致DPI发展很快呼吸启动，操作配合要求低呼吸启动要求较高吸气流吸入后，必须漱口，减少ADR，尤其是激素类药儿童启动DPI困难（气力不足〕干粉局部刺激2024/7/3076临床实用药剂学知识Ventolin吸入后吞咽漱口水后血药浓度表现杜小丽等.20012024/7/3077临床实用药剂学知识透皮吸收剂剂量调整方法起效时间皮肤状态残留药物控释机制防水性能2024/7/3078临床实用药剂学知识芬太尼贴剂安全使用起效慢，病人自行多贴过量用新贴剂前忘记撕掉旧帖贴药部位热敷或用电热毯病人发烧时必须停用出现呼吸困难，嗜睡，呼吸变慢或头晕等症状时必须就医台湾医药新闻2006/6/262024/7/3079临床实用药剂学知识与药剂学有关的不良反应剂量dumping血药浓度过高用前稀释不充分，局部和全身反应赋性剂过敏和毒性片剂食道黏附，局部刺激或损伤吸入剂用后不漱口，GI吸收的影响2024/7/3080临床实用药剂学知识高危险药物外形太相似2024/7/3081临床实用药剂学知识小针药品效期标识

潜在医疗风险，医院管理认证必查SFDA不强制要求标识效期（老药价低，企业代表反对）进口合资药100%标识部分国产药已开始标识效期2024/7/3082临床实用药剂学知识药品质量问题药品质量是药疗前提中国药品质量现状质量差异大中国医院药师的特殊责任结合临床的实验研究文献复习专题培训2024/7/3083临床实用药剂学知识符合国家相应标准的药品质量是一样的？符合国家相应标准的药品质量是合格的的药品国家药品标准只是及格线，不同厂牌间差异客观存在，换言之，是合格药品但不一定是质量最好的产品内控标准有时是拉开差距的重要指标目前药品标准正在整顿阶段，地标产品尚要生存1－2年，质量调整期间问题较多2024/7/3084临床实用药剂学知识杨昭鹏,徐康森.药物分析杂志2002;22:144-146胸腺肽注射剂质量研究临床实用药剂学知识甲状腺片质量标准比较USP24(2000)中国药典2000规格65mg甲状腺粉/片40mg甲状腺粉/片含量38µglevothyroxine9µgliothyroxine含甲状腺特有的碘（I）0.27%-0.33定量方法HPLC碘量法+UV2024/7/3086临床实用药剂学知识临床价值需认真评估的新药新剂型有争议的缓控释制剂小针改大针（含药输液）水针改冻干剂型成盐成酯轮番翻新粉针药物晶形/结晶水改变2024/7/3087临床实用药剂学知识手性药物（ChiralDrug）一种对映体为另一种对映体竞争性拮抗剂。如异丙肾上腺素–实质是两种药两种对映体有不同药理作用。如丙氧酚–实质是两种药一种对映体有治疗作用，另一种有副作用。如氯胺酮

提高质量标准两种对映体都有治疗作用，但一种有副作用。如沙利度胺

淘汰其中之一一种有活性，另一种无活性，如左氧氟沙星剂量减半疗效相同，价格相近两种都有活性，但代谢方式不同。如奥美拉唑临床价值略有提高郑虎药物化学4ed2000p4812024/7/3088临床实用药剂学知识不同规格可能适应症不同叶酸：5mg

叶酸