缺血性卒中的分层诊断及治疗

缺血性脑血管病诊断与处理

医院神经内科

卒中是个复杂的综合征

卒中病因动脉栓塞穿支动脉疾病颅内动脉粥样硬化颈动脉狭窄血流减少颈动脉狭窄血流减少颈动脉斑块破裂形成栓子栓子主动脉弓斑块房颤瓣膜病心源性栓子心室附壁血栓卒中的分类卒中缺血性卒中原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他隐匿性卒中其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他动脉粥样硬化性脑血管病低灌注动脉源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%卒中的分类卒中缺血性卒中原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他隐匿性卒中其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他动脉粥样硬化性脑血管病低灌注动脉源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%卒中的分类卒中缺血性卒中原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他隐匿性卒中其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他动脉粥样硬化性脑血管病低灌注动脉源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%卒中的分类卒中缺血性卒中原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他隐匿性卒中其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他样硬化动脉粥性脑血管病低灌注动脉源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%卒中的分类卒中缺血性卒中原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他隐匿性卒中其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他动脉粥样硬化性脑血管病低灌注动脉源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%卒中的分类卒中缺血性卒中原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他隐匿性卒中其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他动脉粥样硬化性脑血管病低灌注动脉源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%卒中的分类卒中缺血性卒中原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他隐匿性卒中其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他动脉粥样硬化性脑血管病低灌注动脉源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%卒中的分类卒中缺血性卒中原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他隐匿性卒中其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他动脉粥样硬化性脑血管病低灌注动脉源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%卒中分型TIA小卒中RIND进展性卒中完全性卒中传统TACIPACILACIPOCIOCSP大动脉粥样硬化心源性小血管其他原因原因不明TOAST卒中的诊断-病史及神经系统检查发病时间发病体位诱发因素时间概况主要症状及体征NIHSS评分（急性有溶栓考虑）脑血管辅助检查辅助检查脑结构学检查（CT、MRI）脑血管检查（Dupplex、TCD、CTA、MRA/DSA）灌注影像检查（CT-P、MR-PWI）(储备和代偿）其他脑影像检查(SPECT等）卒中病因相关检查（UCG/MR血管壁成像）危险因素评估缺血性卒中的诊断缺血性卒中的初步诊断急性卒中的病理生理学卒中的血管损伤的判定评估卒中全身危险因素卒中机制卒中的严重程度病人因素卒中-假卒中缺血性卒中-出血性卒中？前循环还是后循环？卒中-假卒中缺血性卒中-出血性卒中-静脉系统血栓卒中的临床预测因素（危险因素）

Handetal.Stroke2006;37:769-775

OR

95%CI可以确定的确切发作 2.6 1.3to5.1明确的局部神经症状、体征

7.2 2.5to21右或左，单侧 2.0 0.9to4.5OCSP分级的可能 5.1 2.3to10.7心血管系统异常（BP、AF、瓣膜性心脏病）2.5 1.3to5.1NIHSS>10 7.2 2.2to24NIHSS5-10 3.1 1.0to9.6NIHSS1-4 1.9 0.7-5.2NIHSS0已知认知损害

0.33 0.1to0.8任何其它系统的异常发现 0.44 0.2to0.8注：NIHSS/美国国立卫生研究院卒中量表卒中的鉴别诊断全身疾病或抽搐

引起既往卒中加重的表现癫痫：发作后Todd麻痹；精神行为认知状态检查颅内结构损害：肿瘤、硬膜下、动静脉畸形代谢性／中毒性脑病败血症酒精和药物中毒；Wernicke-Korsakoff综合征低血糖；非酮症高血糖低钠血症功能性／非神经性（癔病）偏头痛：偏瘫炎症：脑炎(HSV)、脑脓肿、MS混合性：头部损伤、单神经病变／多神经病变、高血压E、克雅氏病、肝豆核变性缺血性卒中的诊断步骤缺血性卒中的初步诊断急性卒中的病理生理学卒中的血管损伤的判定评估卒中全身危险因素卒中机制卒中的严重程度病人因素缺血性脑损伤的严重程度脑低灌注的持续时间和严重程度判定血管闭塞的程度、是大血管病变还是小血管病变血管狭窄程度与血流的关系血流储备作用OEF平均灌注压(mmHg)1209060300CBVCBF脑血流储备期脑代谢储备期梗死期侧枝循环期脑对缺血的代偿梗死形态区域梗死显著皮质下梗死弥散小梗死灶边缘带梗死大脑中动脉主干对侧凝视麻痹、偏瘫、偏身感觉障碍、空间忽视、偏盲完全性失语（如果左侧）可能激发水肿而昏迷大脑前动脉主干大小便失禁对侧偏瘫下肢重于上肢意志缺失经皮层运动性失语，或者运动性或感觉性失语左侧肢体运用障碍（右侧病变）椎基底动脉缺血或血栓头晕（多伴有恶心呕吐）复视肢体无力伴平衡障碍呛咳或（和）构音障碍一侧咽反射减退或消失基底动脉血栓时更易出现意识改变缺血性卒中的诊断步骤缺血性卒中的初步诊断急性卒中的病理生理学卒中的血管损伤的判定评估卒中全身危险因素卒中机制卒中的严重程度病人因素更多发现动脉粥样硬化证据的方法：

积极血管检查颈动脉超声经颅多普勒超声（TCD）CT血管造影（CTA）磁共振血管造影（MRA）数字减影血管造影（DSA）……门诊更方便，常用易损斑块的直接影像学诊断医生在为患者进行颈动脉超声检查b.传统B超传统B超探测到的颈动脉斑块a.富含平滑肌细胞的厚纤维帽动脉粥样硬化斑块－稳定斑块缺血事件主要机制：低血流动力学改变动脉粥样硬化斑块－易损斑块特点：薄纤维帽大量巨噬细胞浸润平滑肌细胞变少大脂质核不一定明显狭窄缺血事件的主要机制局部血栓形成，管腔闭塞栓子导致远段栓塞事件A.薄纤维帽B.大脂质核心什么是易损斑块？所有具有破裂倾向易于发生血栓形成和/或进展迅速的危险斑块表1：易损斑块的组织病理学标准（基于罪犯斑块的研究）［1］主要标准次要标准活动性炎症（单核/巨噬细胞/T细胞浸润）纤维帽薄伴大的脂质核心内皮剥脱伴表面血小板聚集斑块裂隙狭窄程度＞90％表面钙化小结斑块呈亮黄色斑块内出血内皮功能异常血管正性重构NaqhaviM,etal.Circulation,2003,108:1664-1672易损斑块的类型A.薄纤维帽B.大脂质核心A：有较大的脂质核心及薄的纤维帽，内含大量巨噬细胞；B：纤维帽破裂，有不引起血管完全闭塞的血栓和早期机化；C：斑块有糜烂倾向，在富含平滑肌细胞的斑块内含有蛋白多糖；D：斑块糜烂，有不引起血管完全闭塞的血栓；E：血管滋养层破裂，斑块内出血；F：斑块内结节向官腔内突起；G：慢性狭窄伴斑块严重钙化，陈旧性血栓形成和偏心性狭窄；正常破裂倾向的斑块破裂/正在修复的易损斑块有糜烂倾向的易损斑块糜烂的易损斑块有内出血的易损斑块有钙化的易损斑块严重狭窄的易损斑块Circulation.2003;108:1664-1672微栓子监测HITS

HighIntensityTransientSignal高强度暂短信号

本图经过华盛顿大学ChunYuan医生许可发表颈动脉斑块的MRI成像颈动脉分叉颈总动脉颈内动脉斑块并狭窄MRI扫描不伴有狭窄的离心形斑块

(A)Maximumintensityprojection(MIP)ofaCEMRAshowsnonarrowingdespiteeccentricplaqueformationalongtheposterolateralwalloftheinternalcarotidartery(A,thickarrow)withathininnerlipidcore(thinarrow)seenonthehigh-resolutioncontrastenhancedBBMR)image(B)orientedthroughthebifurcationasshowninA(thinline).高分辨率MRI显示斑块性质abcMR诊断易损斑块徐安定，中国卒中杂志，2007，2(4):318-322斑块成分时间飞跃成像（TOF）T1加权成像质子密度成像T2加权成像脂质/坏死核等信号至稍高信号高信号高信号高信号出血高信号高信号至等信号不一致高信号纤维帽低信号带高信号至等信号等信号至稍高信号等信号至稍高信号钙化低信号低信号极低信号极低信号纤维化低信号至等信号高信号等信号至稍高信号高信号不同斑块成分的MRI特点斑块检查的其它影像学手段光学相干层析成像（OCT）：集半导体激光、光学、超灵敏探测和计算机图像处理技术于一身，无创性活体检测，获得生物组织内部微观结构的高分辨截面图像。与组织病理学比较，OCT对斑块成分检测的敏感性和特异性可达92％和94％。光谱分析法：物质对波长能量源的散射和吸收特性的不同来判断斑块内的不同成份血管内镜hs-CRP的范围<1.0mg/L低1.0-3.0mg/L正常>3.0mg/L高其他：非特异性炎症的指标：金属蛋白酶系列、CD40/CD40L、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、P选择素、白细胞增多，等异常脂蛋白谱、氧化脂蛋白、抗低密度脂蛋白（LDL）抗体；循环细胞凋亡标志物：Fas/Fas配体、妊娠相关血浆蛋白A，核因子-κB。但各研究具体测定值差异较大，尚缺乏与斑块病理分级相一致的明确标准，其特异性欠佳。徐安定，中国卒中杂志，2007，2(4):318-322可能为易损斑块缺血性卒中的诊断步骤缺血性卒中的初步诊断急性卒中的病理生理学卒中的血管损伤的判定评估卒中全身危险因素卒中机制卒中的严重程度病人因素已知的缺血性卒中危险因素可以降低缺血性卒中发病率的危险因素缺血性卒中的独立危险因素新的卒中危险因素新的可能的卒中危险因素已知的缺血性卒中危险因素已知的可以降低缺血性卒中发病率的危险因素高血压高血脂，尤为血胆固醇升高颈动脉狭窄房颤

已知的缺血性卒中危险因素已知的缺血性卒中的独立危险因素吸烟糖尿病缺血性心脏病（IHD）心脏瓣膜病

新的卒中危险因素新的缺血性卒中的危险因素活动减少：每周锻炼时间少于4小时腹型肥胖：体重指数（BMI）增高水果和蔬菜摄入低饮酒：每周规律饮酒少于3次Apo-B/ApoA升高同样是心梗的危险因素缺血性卒中的诊断步骤缺血性卒中的初步诊断急性卒中的病理生理学卒中的血管损伤的判定评估卒中全身危险因素卒中机制卒中的严重程度病人因素原位血栓形成栓塞性卒中腔隙性梗死血流动力学/分水岭梗死血管痉挛脑动脉粥样硬化引起症状的机制血流动力学易损斑块栓子混合机制基底节“腔梗样”梗死不一定都是小血管病变小“腔梗”未必都是小血管病变大动脉病变大梗死大动脉病变也可小梗死小动脉病变小梗死小动脉病变也可大梗死

卒中患者中颅内外动脉粥样硬化广泛存在1.PierreAmarenco,etal.Stroke2008;39;1142-1147;2.PierreAmarenco,etal.Stroke2009;40:713-7183.赵性泉，2009中国ICAS报告颅内动脉1斑块：62.2%狭窄：43.2%颅外动脉2斑块：46.9%狭窄：19.8%法国致死性缺血性卒中患者(N=259)的尸检结果在中国，缺血性卒中患者65%存在颅内外动脉粥样硬化3由此可见，无论中外每3名缺血性卒中患者中至少有2名有AS脑动脉粥样硬化的临床分期IMT增厚斑块形成血管重构血管狭窄血管闭塞12345栓塞性事件血流动力学事件低灌注性脑卒中不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄动脉粥样硬化斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定心绞痛、MI动脉源性脑卒中猝死稳定性(劳力性)心绞痛缺血性卒中的诊断步骤缺血性卒中的初步诊断急性卒中的病理生理学卒中的血管损伤的判定评估卒中全身危险因素卒中机制卒中的严重程度病人因素临床:NIHSS影像:部位/大小脑干内囊大面积缺血性卒中的诊断步骤缺血性卒中的初步诊断急性卒中的病理生理学卒中的血管损伤的判定评估卒中全身危险因素卒中机制卒中的严重程度病人因素年龄既往功能状态并发症伴发病心理社会（救助体系、家庭）经济价值取向缺血性卒中的初步诊断缺血性卒中的病理生理诊断血管损伤的部位和原因卒中危险因素评估卒中发病机制的识别卒中严重程度判定卒中患者相关因素1234567BMJ2000:320:692-696急性缺血性脑卒中有效的治疗？爱通立®安慰剂NINDSrt-PA静脉溶栓研究:治疗3个月后NIHSS评分良好转归的比例明显好于对照组50403020100NINDS(Part1)n=144 n=147NINDS(Part2)n=168 n=165NIHSS评分良好转归的患者比例(%)38%21%31%20%P=0.002P=0.033（NIHSS评分良好转归：≤1分）NINDSrt-PA研究：发病后3小时内静脉rt-PA溶栓治疗患者在各时间段的生存率明显好于对照组1随机分组后的天数生存率(%)爱通立®（n=312)安慰剂(n=312)

降低治疗后3个月内的患者死亡率美国FDA于1996年6月推荐静脉内使用rt-PA0.9mg/kg（总量≤90mg)为缺血性卒中发病3h内、无禁忌症患者的溶栓治疗方案欧盟2002年批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案中国FDA于2002年8月批准rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案确切的疗效与安全性使rt-PA获得

FDA、欧盟和SFDA批准上市rt-PA标准治疗美国NINDS试验：对于符合溶栓适应症的病人rt-PA(0.9mg/kg)在症状出现后3h内静脉溶栓最大剂量为90毫克，总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注自1996年至今，静脉使用rt-PA溶栓治疗是唯一被FDA批准的溶栓方法

入选标准1.年龄18～80岁2.临床符合缺血性脑卒中诊断，NIHSS评分＞4分3.从卒中症状发生到治疗的时间窗在3h以内4.卒中表现持续至少30min，在治疗前未有明显改善5.既往卒中未遗留明显后遗症（mRS≤1）6.CT(-)或仅有CT梗塞早期表现7.MRI:DWI高信号且≤MCA1/3

Flair(+)/或(-)，但T2,T1(-)8.患者愿签署知情同意书

溶栓治疗主要面临的问题出血的风险:NINDS试验6～7％治疗时间窗过于狭窄：症状发生后3小时内生理时间窗不确定：半暗带的确定

CT,MRI,f-MRI国内rt-PA溶栓剂量不足具有适应症的病人溶栓率低MRI检查确定半暗带急性缺血性卒中发病<3小时，80%患者PWI异常体积是DWI异常的1.2倍<6小时，73%的患者PWI异常体积是DWI的1.2倍9小时，40%PWI是DWI的1.2PWI>DWI约20%以上溶栓有潜在疗效价值影响溶栓疗效的因素卒中量表评分超过22分意识障碍影像检查早期出现梗死超过三分之一大脑中动脉区域大血管血栓闭塞静脉溶栓率低，颈内动脉再通率进10%，大脑中动脉主干约为30%影响溶栓的因素—院前延迟时间美国6h54%3h46%平均4.5-5.7h中国6h35.7%,3h更少？患者及家属医疗知识缺乏急诊救护的社会保障制度不完善独居/交通年龄（3h内到达>65岁的较多）医疗保险制度经济状况影响溶栓的因素—院内延迟时间医院管理模式—绿色通道是否建立？检查设备是否全天候开放？医务人员的素质病情发生变化（病情较轻或出现好转）血压过高既往卒中史遗留小软化灶年龄过大动脉溶栓美国卒中协会推荐对于发病6h内的大脑中动脉(middlecerebralartery,MCA)等大动脉闭塞，经过慎重选择后可进行动脉内溶栓治疗影响急性脑梗死溶栓结果的因素试验(PROACT)证实,在MCA闭塞6h内应用重组尿激酶原(r-proUK)不仅可促进MCA再通，而且能显著改善发病后90d时的存活率和功能转归，出血性并发症发生率虽然有增高的趋势但并无统计学差异动脉溶栓动脉内溶栓属于DSA监视下的实时溶栓，可明确血管栓塞部位、有无侧支循环建立、是否伴有血管狭窄及溶栓后血管是否再通等情况，为溶栓治疗或评估溶栓疗效提供客观的影像学资料治疗时间窗可以适当延长，溶栓剂用量相对较少，血栓局部药物浓度高，全身的不良反应少，血管再通率提高，明显改善患者预后缺点是操作相对复杂，需要行DSA，较静脉溶栓约晚2小时

动-静脉联合溶栓急性缺血性卒中进行静脉溶栓虽可降低病残率及缩小梗死范围，但对于大血管闭塞血栓其再通率低动脉内溶栓血管再通率高、溶栓剂量小、颅内出血率低等静脉和动脉内联合(IV/IA)溶栓，结合两者的优点在最短时间内使血管再通超声增强溶栓：超声波溶解血栓的作用机制可归纳为空化作用(cavitation)、超微束作用(microstreaming)、振动(vibration)所致的机械效应、热效应、声化学反应(sonochemicalreaction)、可逆性抑制交叉的纤维蛋白原凝集，促进血栓表层微孔形成，从而增大了药物与血栓的接触面积机械血管开通

随着血管腔内治疗的发展,越来越多的机械治疗手段被证实在恢复缺血性卒中患者闭塞血管血流方面前景良好

(1)血管内光声再通装置

(2)Penumbra系统一种用于大血管血栓栓塞所致急性脑梗死的新型取栓装置，该装置通过机械抽出血栓及负压吸引双重机制实现血管内取栓（FDA批准）

Penumbra系统应用125例发病8小时缺血卒中患者颅内大脑中动脉完全闭塞NIHSS评分>=8分采用Penumbra系统取栓后81.6%血管开通与血管未开通组相比，90天神经功能转归显著较好发生颅内出血11.2%(3)Merci取栓器的应用对发病8h内不能溶栓的患者行机械取栓，血管再通达46%，90天mRS<=2分的比例48%，而血管未能再通患者90天mRS<=2分仅为10%7.8%出现了症状性脑出血2004年美国FDA批准了MERCI（Mechanicalembolusremovalincerebralischemia)取栓术，应用于不适用静脉tPA溶栓或溶栓治疗失败的急性缺血性脑卒中患者的血管再通治疗。（二）神经保护药物的应用

SummaryofNeuroprotectants

TargetpointneuroprotectantresultGlutamateantagonistsSolfotel(567)(6h)－Aptiganel(628)(6h)－Anti-inflammatoryagentsEnlimomab(625)(6h)－Ionchannelmodulators

Calciumchannelblockers

Nimodipine（1064/295/350/1215)(24-48h)－Sodiumchannelblockers

Fosphenytion－Potassiumchannelblockers

Maxipost－Free-radicalscavengers

Tirilazad(556)(6h)－NXY-059(1722/3195)(6h)－Edaravone(252)(24h/72h)＋NeurotrophicfactrosNGF，BDNF，GDNF，IGF，bFGF－Othersciticoline（272/259/394/899/100)(24h-14d)＋Neuropharmacolxx(2008)1-27N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）拮抗剂系统回顾：largelynegativeresults，

highratesseriousadverseexperiencesdrugsadverseeffectsresultsdrugsadverseeffectsresultsselfotel√gavestinel-negativeaptiganel√negativelicostinel√dextrorphan√eliprodil√remacemide-negativefosphenvtoin-negativeAR-R15896AR√sipatrigine-negativeZK200775√repinatan-？其他drugsadverseeffectsresultsdrugsadverseeffectsresultsLubeluzole-negativemagnesium-negativeclomethiazole-negativetirilazad-negativediazepam-？ebselen-？naloxone-negativeciticoline-？NXY-059-negativeGM1？negativeCaffeine+alcohol？？Medications√negative2004年依达拉奉进入《日本脑卒中治疗指南》2004年在第29届日本脑卒中学年会上公布了《日本脑卒中治疗指南》。指南中关于脑梗死急性期的治疗，建议使用脑保护剂。在众多的脑保护剂中目前仅推荐了新型的自由基清除剂——依达拉奉。【推奨】

脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期の治療法として脳保護作用が期待される薬剤（エダラボン，依达拉奉）を投与することが勧められる（グレードB）。

必存学术地位2004年《日本脑卒中治疗指南》指出

依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂【推奨】

脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期の治療法として脳保護作用が期待される薬剤（エダラボン，依达拉奉）を投与することが勧められる（グレードB）。

2007年（成都）中国脑血管专家共识必存是目前唯一被证实有效的神经保护剂2007年美国《缺血性卒中早期处理防治指南》指出依达拉奉可改善急性缺血性卒中预后。2010年中国急性缺血性脑卒中治疗指南依达拉奉能改善急性脑梗死的预后并且较安全。有心源性栓塞的危险性：房颤、心瓣膜病、左心房或左心室内血栓）有症状的脑动脉夹层分离有症状的颅内外动脉粥样硬化狭窄或溃疡形成基底动脉血栓形成高凝性凝血病：蛋白C、蛋白S缺乏、活化蛋白C抵抗、抗磷脂抗体综合征静脉窦血栓形成缺血性脑血管病早期抗凝治疗

（UFH、LMWH应用）房颤患者伴有下列任何一项危险因素（年龄>65岁、新发卒中或TIA、系统血栓、高血压、糖尿病、充血性心力衰竭）选择口服抗凝剂（INR2-3）<65岁无以上任何危险因素的无症状房颤患者可用阿司匹林>75岁无任何上述危险因素的无症状房颤患者，为降低出血风险，华法令口服可降低标准（INR1.6-2.5）>80岁无任何上述危险因素无症状房颤患者口服阿司匹林325mg/d可能比口服抗凝药物出血风险小卒中预防的抗凝治疗—心房颤动Ⅰ级预防：急性