胰岛素口服降糖药

关于胰岛素口服降糖药糖尿病诊断标准任何时候血糖≥11.1毫摩尔/升(≥200毫克/分升)，和(或)空腹血糖≥7.0毫摩尔/升(≥126毫克/分升)，则可以诊断为糖尿病。糖尿病定义

是由于胰岛素绝对缺乏或胰岛素的生物效应降低（相对不足）引起的以高血糖为特征一组代谢失调综合征。第2页,共48页，星期六，2024年，5月相关知识胰腺的内分泌部分成为胰岛，内含4种细胞:A细胞(20%)：胰高血糖素B细胞(60-70%)：胰岛素D细胞(10%)：生长抑素PP细胞(很少)：胰多肽第3页,共48页，星期六，2024年，5月糖尿病IDDM~（胰岛素依赖型）（I型）自身免疫机制引起胰岛β细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏。

青少年多见，常伴发酮症昏迷，必须用胰岛素控制。NIDDM~（非胰岛素依赖型）（II型）胰岛β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏，或胰岛素抵抗导致。肥胖是发病的主要原因，肥胖引起胰岛素分泌相对不足、分泌异常及组织对胰岛素抵抗。

中老年常见，严格控制饮食和口服降糖药可控制，少数要胰岛素治疗。妊娠糖尿病营养不良性糖尿病和继发性糖尿病第4页,共48页，星期六，2024年，5月现状

21世纪糖尿病将在印度、中国大流行我国糖尿病患病率达到了8.6%全世界每5个糖尿病人中1个是中国人每天有4000-5000位新发糖尿病患者糖尿病慢性并发症是致死致残的主要原因脑中风、心肌梗死、尿毒症、失明、糖尿病足等给个人、家庭、社会带来沉重的经济负担第5页,共48页，星期六，2024年，5月糖尿病视网膜病变成人失明的首要原因糖尿病肾病终末期肾病的首要原因心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的首要原因80%的糖尿病患者死于心血管事件Ⅱ型糖尿病慢性并发症第6页,共48页，星期六，2024年，5月糖尿病足

末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽糖尿病性视网膜病变正常视网膜第7页,共48页，星期六，2024年，5月饮食治疗运动治疗

药物治疗糖尿病的治疗第8页,共48页，星期六，2024年，5月直接补充胰岛素促进B细胞分泌胰岛素减少血糖的来源增加血糖的去路提高靶细胞对胰岛素的敏感性降糖药物作用方式第9页,共48页，星期六，2024年，5月第一节胰岛素胰腺B细胞分泌的小分子蛋白质。药用胰岛素由猪、牛等的胰腺提取，可成为抗原引起过敏反应目前通过DNA重组技术人工合成胰岛素，也可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。第10页,共48页，星期六，2024年，5月胰岛素

Insulin目前已知的唯一降血糖激素第11页,共48页，星期六，2024年，5月

1965我国在世界上首次实现人工合成胰岛素.随后，查明了胰岛素的三级空间结构.第12页,共48页，星期六，2024年，5月人胰岛素原的结构胰岛素是分子量为56kD的酸性蛋白质，分子中含有两个多肽链，A链（由21个氨基酸组成）和B链（由30个氨基酸组成），由两个双硫键联接，当这两个键断裂时，其生物活性即消失。第13页,共48页，星期六，2024年，5月易被胃蛋白酶水解破坏，口服无效，需注射给药静注作用出现快，血浆t½

仅为9~10分钟。皮下注射吸收快，但代谢快，作用维持时间短；起效快，可用于重症患者抢救。血浆蛋白结合率为1-10%在肝、肾灭活，肝、肾功能不良者减量；胰岛素的体内过程第14页,共48页，星期六，2024年，5月胰岛素制剂及其作用时间

分类药物注射途径作用时间（h）给药时间开始高峰维持短效正规胰岛素静脉立即0.52急救皮下0.5~12~36~8餐前0.5h，3~4次/日中效低精蛋白锌胰岛素皮下2~48~1218~24早餐或晚餐前1h，1~2次/日珠蛋白锌胰岛素皮下2~46~1012~18长效精蛋白锌胰岛素皮下3~616~1824~36早餐或晚餐前1h，1次/日第15页,共48页，星期六，2024年，5月血糖食物糖消化，吸收

肝糖原分解

非糖物质糖异生氧化分解

CO2+H2O糖原合成

肝（肌）糖原磷酸戊糖途径等

其它糖脂类、氨基酸合成代谢

脂肪、氨基酸血糖来源和去路血液中的葡萄糖浓度：3.8-6.1mmol/L

第16页,共48页，星期六，2024年，5月糖代谢增加全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源。1.加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）转运葡萄糖进入细胞内。2.促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。3.促进肝、肌肉的器官的糖原的合成。4.促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸。5.抑制糖异生：抑制糖异生的关键酶第17页,共48页，星期六，2024年，5月（2）脂肪代谢脂肪合成增加，分解减少。（3）蛋白质代谢蛋白质合成增加，分解减少。（4）钾离子转运促进K+进入细胞，有降血K+作用。（5）长时间作用在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。第18页,共48页，星期六，2024年，5月作用机制胰岛素受体

胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个

-亚单位两个

-亚单位

-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位

-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。第19页,共48页，星期六，2024年，5月

SSSSSS

PPPP

亚单位TPK激活IRSSH2域蛋白对激酶和磷酸酶的作用改变关键酶的磷酸化方式补充葡萄糖转运蛋白RasG摄取+G利用+G生成--糖原、蛋白、脂肪生成+

作用于DNA及RNA作用于关键酶的合成生长和基因表达G血糖下降

第20页,共48页，星期六，2024年，5月【临床应用】（1）重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）（2）经饮食及口服降糖药未能控制的NIDDM。（3）发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病（4）合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖尿病（5）纠正细胞内缺钾第21页,共48页，星期六，2024年，5月【不良反应】发抖出虚汗心跳加快头晕想睡焦虑不安饥饿情绪不稳头疼四肢无力视觉模糊221.低血糖症第22页,共48页，星期六，2024年，5月2.过敏反应：异体蛋白进入人体所致

一般反应轻微而短暂,如荨麻疹,血管神经性水肿,偶见过敏性休克.

多为牛胰岛素所致.可改用高纯度的胰岛素或人胰岛素.

可用H1受体阻断药及糖皮质激素治疗.第23页,共48页，星期六，2024年，5月3.胰岛素耐受性：急性耐受：常由并发感染，创伤，手术，情绪激动等应激状态所致。①血中抗胰岛素物质（如肾上腺皮质激素）增多；②酮症酸中毒时游离脂肪酸和酮体增多，妨碍葡萄糖的摄取利用；③胰岛素与受体结合减少。慢性耐受：①体内产生抗胰岛素抗体；②胰岛素受体水平发生变化，胰岛素与受体亲和力下降；③葡萄糖转运系统异常，妨碍胰岛素正常发挥作用。

4.局部反应：红肿、硬结和脂肪萎缩等第24页,共48页，星期六，2024年，5月【胰岛素给药方法的改进】

鼻腔植入法小片植入鼻腔鼻腔吸入法口腔黏膜给药、滴鼻剂、直肠栓剂给药抗胃酸新剂型胰岛素关闭环系统开放环系统第25页,共48页，星期六，2024年，5月Insulin第26页,共48页，星期六，2024年，5月第二节口服降糖药一、胰岛素增敏药

噻唑烷二酮类双胍类二、胰岛素分泌促进剂磺酰脲类非磺酰脲类三、a-糖苷酶抑制药四、胰升糖素样多肽1类似物和DPPⅣ抑制物第二节口服降糖药第27页,共48页，星期六，2024年，5月一、胰岛素增敏药胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）是指胰岛素靶器官对胰岛素敏感性降低，是导致Ⅱ型糖尿病的主要原因。胰岛素增敏药可降低机体胰岛素抵抗性，使胰岛素能正常发挥作用。肝脏：糖原异生和糖原分解产生过量葡萄糖肌肉组织：不能有效的利用葡萄糖脂肪组织：产生细胞因子，释放脂肪酸第28页,共48页，星期六，2024年，5月胰岛素受体激活的酶功能异常，可以引起胰岛素抵抗。脂肪组织释放的脂肪酸可以阻断胰岛素受体底物IRS(insulin-receptorsubstrate)分子，进而干扰胰岛素的作用。第29页,共48页，星期六，2024年，5月噻唑烷二酮类双胍类胰岛素增敏药第30页,共48页，星期六，2024年，5月1.噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类化合物为一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物。主要为噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物，包括罗格列酮（rosiglitazone）环格列酮（ciglitazone）吡格列酮（pioglitazone）恩格列酮（englitazone）等第31页,共48页，星期六，2024年，5月药理作用和临床应用

增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用，明显降低空腹和餐后血糖，临床主要用于治疗胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病。降低高血糖（常与其他降糖药联用）改善脂肪代谢紊乱改善胰岛B细胞功能防治Ⅱ型糖尿病血管并发症第32页,共48页，星期六，2024年，5月

竞争性激活过氧化物酶增殖体受体g（PPARg），调节胰岛素反应性基因的转录。增加外周组织葡萄糖转运体的转录和蛋白合成，增加葡萄糖的摄取和转运。增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；增强胰岛素信号传递；改善胰岛B细胞功能；

改善胰岛素抵抗的作用机制第33页,共48页，星期六，2024年，5月2、双胍类常用药物甲福明（二甲双胍）、丁双胍、苯乙福明（苯乙双胍）药理作用对糖尿病人有降血糖作用，对正常人无降血糖作用降糖作用不依赖于胰岛B细胞的功能（1）抑制葡萄糖经肠道吸收。（2）抑制胰高血糖素的释放。（3）降低肝糖原异生，使生成减少。（4）大量双胍类还能增加组织中糖的无氧酵解，促进组织对葡萄糖的摄取，使葡萄糖的利用增加。第34页,共48页，星期六，2024年，5月

临床应用主要用于轻、中度Ⅱ型糖尿病患者；尤其是单用饮食不能控制的伴有肥胖的患者。也可与胰岛素或磺酰脲类合用，治疗对胰岛素耐受的患者。不良反应胃肠道反应

VitB12和叶酸缺乏：抑制B12经肠道吸收，产生巨幼红细胞性贫血乳酸性酸血症、酮血症第35页,共48页，星期六，2024年，5月1、磺酰脲类

最早用于临床的口服降糖药。二、胰岛素分泌促进剂第一代:甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代:格列本脲格列吡嗪第三代:格列齐特副作用大,几乎不用作用增加数十倍,副作用少能改变血小板功能第36页,共48页，星期六，2024年，5月药理作用

降血糖作用特点：对正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人均有降血糖作用；对Ⅰ型糖尿病患者和胰腺切除的动物无效.

促进胰岛素释放；增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力；降低血清糖原的水平抗利尿作用：促进ADH分泌和增强其作用抗凝血作用：第三代—格列齐特机制：刺激胰岛B细胞释放胰岛素而发挥作用。第37页,共48页，星期六，2024年，5月胰岛素葡萄糖载体Ca2＋通道Ca2＋磺酰脲类去极化K＋通道作用机制刺激胰岛B细胞释放胰岛素.

首先磺酰脲类与胰岛B细胞表面的受体结合，使钾通道阻滞，钙通道开放，引起胰岛素释放。故胰岛中至少有30%正常B细胞是产生作用的必要条件。第38页,共48页，星期六，2024年，5月

临床应用主要用于轻、中型糖尿病患者，用于胰岛功能尚存的、非胰岛素依赖型糖尿病，且单用饮食控制无效者格列苯脲、氯磺丙脲可治疗尿崩症不良反应胃肠反应中枢神经系统症状粒细胞、血小板减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害低血糖症：药物过量引起持续性低血糖。第39页,共48页，星期六，2024年，5月

药物相互作用

保泰松、青霉素、双香豆素等，竞争血浆蛋白结合位点人血浆蛋白低、黄疸病人血浆胆红素高，均竞争血浆蛋白结合。乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，可诱发低血糖。

氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药可降低磺酰脲类降糖作用。阿司匹林可减慢胰岛素、格列本脲、甲苯磺丁脲的代谢与排泄，增强降糖作用。第40页,共48页，星期六，2024年，5月2.非磺酰脲类

瑞格列奈（repaglinide）

为“第一个”餐时血糖调节药。模仿胰岛素生理性分泌而促胰岛素分泌。用于2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对磺酰脲类过敏者第41页,共48页，星期六，2024年，5月三.

-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药机制：在小肠上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水化合物的

-葡萄糖苷酶，使淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收减少。竞争性抑制

－糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低第42