癫痫的治疗问题

12024/7/26癫痫的治疗---如何帮助病人做到BetterFree2024/7/262

Treatmentisalmostalwaysjustifiedwhenadiagnosisofepilepsyhasbeenmade.

FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.一旦做出癫痫的诊断，几乎均应治疗2024/7/263对首次发作的治疗尚有不同的意见首次发作后两年内的复发率为25%具有多种危险因素者两年内复发率≤40%Berg2008首发癫痫的治疗2024/7/264癫痫治疗应从确诊开始抗癫痫治疗可使复发危险下降30－60％1药物治疗是癫痫的主要治疗方式，抗癫痫药物能控制80％患者的发作21、FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.2、2007年中国癫痫诊疗指南2024/7/265合理治疗

对于每一种癫痫综合征进行有序合理的药物治疗，对于适当病例进行外科手术治疗，将会促进理想的控制发作，并且帮助更多的患者享受更安全，更有质量的生活对于真正难治性癫痫患者，减轻症状的治疗方案是必要的52024/7/266AEDs治疗目的完全控制发作无药物不良反应提高生活质量Dam19982024/7/267选择抗癫痫药物应考虑的因素疗效不良反应特异性／过敏急性与剂量相关慢性组织器官，代谢，认知致畸性药代动力学特性药物相互作用易于应用患者的情况地区生活习惯价格2024/7/268AEDs治疗中应考虑的特殊问题55%仍有癫痫发作的患者合并抑郁症（Indaco等1992）癫痫病人自杀率为普通人群的3倍，多发生于诊断为癫痫后的6个月内(Christensen

等2007)驾车：发作未完全控制禁止驾车（中国交通法第12条）无发作3个月或1年可考虑恢复驾车（美国）

(EpilepsyFoundation,Driverinformationbystate.2008)尽量避免高空作业；操作高危电力设备，操作机床，

水上作业，在江、河、湖泊中游泳等。AEDs治疗的同时做心理、社会交往及就业辅导2024/7/269合理治疗Calendaryear18401860188019001920194019601980200005101520溴化物镇静剂苯巴比妥苯妥英钠扑米酮乙琥胺丙戊酸钠苯二氮卓类卡马西平抗癫痫药氨乙烯酸唑尼沙胺拉莫三嗪非尔氨酯加巴喷丁托吡酯磷苯妥英钠奥卡西平噻加宾左乙拉西坦

普瑞巴林司替戊醇卢非酰胺拉科酰胺艾司利卡西平92024/7/2610合理治疗

结论目前具有不同作用机制、药代动力学、抗癫痫谱、副作用及相互作用特点的多种传统和新型抗癫痫药物均可用于癫痫治疗。

我们应当尽力选择针对每一个患者个体的最恰当的单药治疗或者联合用药方式。102024/7/2611合理治疗

大多数抗癫痫药物通过以下机制起效：调节电压门控离子通道加强GABA的抑制效应抑制谷氨酸的兴奋作用调节神经递质的释放许多药物具有多种作用机制112024/7/2612钠通道阻滞剂结合处于失活状态的神经元钠通道以减少电压及频率依赖的传导新型药物艾司利卡西平拉科酰胺拉莫三嗪奥卡西平

卢非酰胺

传统药物卡马西平

苯妥英钠122024/7/2613阻滞低或高电压门控钙通道以抑制去极化和神经递质释放新型药物加巴喷丁(

2),普瑞巴林(

2)传统药物乙琥胺(T-型)电压门控性钙通道阻滞剂132024/7/2614作用于突触囊泡的药物左乙拉西坦与SV2A蛋白结合，干预突触囊泡循环，因此影响神经递质释放。

LynchBAetal.PNAS2004;101:9861-6142024/7/2615普瑞巴林与电压门控性钙通道的

2

亚单位结合MeldrumBS,RogawskiMA.Neurotherapeutics2007;4:18-61IIIIIIIVb

1细胞外II-IIIga2普瑞巴林在此结合d细胞内磷脂双分子层152024/7/2616GABA能介质通过改变构型来活化GABAA

受体，以加强对突触释放GABA

或

改变突触对GABA的合成，释放，重摄取，或代谢。新型药物氨己烯酸噻加宾传统药物苯巴比妥苯二氮卓类162024/7/2617谷氨酸阻断剂结合并阻断特异性谷氨酸受体亚型，导致快速兴奋性神经传递的减少非氨酯(NMDA)托吡酯(红藻氨酸)唑尼沙胺(谷氨酸)172024/7/2618托吡酯Na+通道阻滞GABA增多Ca2+通道阻滞谷氨酸受体阻断GABA受体增强碳酸苷酶的抑制182024/7/2619唑尼沙胺Na+通道阻滞降低T型Ca2+电流加强GABA释放调节谷氨酸介导的突触传递BitonV.ClinNeuropharmacol2007;30:230-40192024/7/2620合理治疗

抗癫痫药物

疗效

恶化202024/7/2621合理治疗

PBPHTCBZVPAESM OXC ESL部分性/全面性强直-阵挛

失神

肌阵挛

?失张力/阵挛

212024/7/2622广谱抗癫痫药是各种类型成年患者的合理首选用药

广谱抗癫痫药窄谱抗癫痫药丙戊酸盐、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、唑尼沙胺卡马西平、苯妥英、加巴喷丁、噻加宾、奥卡西平、普加巴林是多数成年患者的合理首选药物，无论各种类型癫痫发作和综合症仅适用于局部发作相关的癫痫伴部分和继发性全身发作特发性全身性癫痫综合症疗效优于窄谱抗癫痫药对特发性全身性癫痫综合症疗效不如广谱抗癫痫药，甚至有可能加重这些患者中的某些惊厥类型FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.2024/7/2623合理治疗

广谱药物丙戊酸钠*

拉莫三嗪*托吡酯左乙拉西坦唑尼沙胺(卢非酰胺)*注意肌阵挛癫痫*注意失神癫痫232024/7/2624合理治疗

寻求无发作适当的病人(们)适当的药物(们)242024/7/2625单药治疗-治疗的首选！

252024/7/2626AEDs治疗的疗效首选单药治疗：65%可以控制发作单药治疗无效,两种AEDs合用

10%可以控制发作两种AEDs合用无效,多药合用5%可以控制发作首次正确选用AEDs，正规治疗(剂量/服用方法)对改善预后有很大价值！2024/7/2627癫痫初始治疗药物的选择非常重要KwanP,BrodieMJ.NEnglJMed2000;342:314-319.发作第三次单药治疗发作发作第二次单药治疗发作发作发作首次单药治疗首次单药治疗：无发作比率47%第二次单药治疗：无发作比率13%第三次单药治疗：无发作比率1%首次单药治疗第二次单药治疗第三次单药治疗2024/7/2628合理治疗

首先应选择哪种抗癫痫药物?选择药物：该药的抗痫活性谱、不良反应、药物相互作用等特性决定了该药可能会使患者无发作并且不产生长期后遗症选择的药物须符合病人的发作类型和/或癫痫综合征，考虑性别，年龄，体重，精神因素及其他共患病，致畸的风险和同时服用的药物等。

药物价格也必须列为考虑因素282024/7/2629在多种抗癫痫药的选择应用时应进行整体考虑对于所有癫痫病人,需要考虑: 副作用

工作与睡眠

情绪与幸福感

性功能合理治疗

结论292024/7/263030合理的多药治疗是否存在？2024/7/2631确定基线抗癫痫药物的最佳剂量合用不同机制的药物避免作用方式相似的药物联用添加新药时需缓慢谨慎做好准备降低首个用药的剂量替换任一反应较差的药物控制欠满意加用第三个药物合理治疗

联合用药指南312024/7/263232报道的“有效的”联合用药药物

发作类型

参考文献VPA+ESM失神 Rowanetal,1983VPA+CBZ 部分 BrodieandMumford,1999 VPA+LTG 多种Brodieetal,1997;Pisanietal,1999CBZ+VGB 部分 BrodieandMumford,1999 LTG+VGB 部分 Stolareketal,1994VGB+TGB 部分

LeachandBrodie,1994TPM+LTG 部分 Stephenetal,19982024/7/2633特殊人群女性

老年人青少年学习障碍合理治疗332024/7/2634特殊人群——青少年全面性发作(综合征分类)体重增加(避免丙戊酸钠,加巴喷丁,普瑞巴林)进食障碍(避免托吡酯，唑尼沙胺)口服避孕药(避免酶诱导剂，谨记拉莫三嗪)合理治疗342024/7/2635合理治疗

19962006352024/7/2636面容改变

(避免苯妥英钠)口服避孕药

(避免酶诱导剂，谨记拉莫三嗪)致畸作用

(避免丙戊酸钠，苯巴比妥)卵巢功能障碍

(避免丙戊酸钠)合理治疗特殊人群——女性362024/7/2637合理治疗暴露于丙戊酸钠引起的脊柱裂372024/7/2638合理治疗

对认知，情感和行为的不良反应

药物

认知

行为加巴喷丁 0 0拉科酰胺 0 0拉莫三嗪 0 0左乙西拉坦 0 +奥卡西平 0 0普瑞巴林 0 0噻加宾 0 0托吡酯 ++ +氨己烯酸 0 ++唑尼沙胺 0 ++382024/7/2639潜在神经系统病变

(避免镇静，头昏，共济失调)药物相互作用

(避免酶诱导剂)低钠血症(避免卡马西平，奥卡西平)震颤/帕金森病

(避免丙戊酸钠)合理治疗

特殊人群——老年人392024/7/2640合理治疗

如果有相关病史，过敏性皮疹的危险为正常的5倍*注意卡马西平艾司利卡西平拉莫三嗪奥卡西平苯巴比妥苯妥英钠唑尼沙胺*ArifHetal.Neurology2007;68:1701-9402024/7/26412024/7/26422024/7/2643卡马西平致StevensJohnson综合征及中毒性表皮坏死溶解症与HLA-B*1502有关*均有亚裔祖先人群CBZ-SJSCBZ-耐受p值比值比中国(台湾)44/443/101<2x10-212,504中国(香港)4/47/480.0001572法国/德国4*/12NAN/AN/A泰国6/68/420.000525.5FranciottaDetal,CurrOpinNeurol2009;22:144-92024/7/2644HLA-B*1502的人种分布11.0–12.9%9.1–11.0%7.2–9.1%4.8–7.2%1.6–4.8%<1.6%HongKong2024/7/2645

苯妥英病例报告(香港)病例对照研究(泰国)苯妥英钠(4/4),耐受(8/45).P=0.005拉莫三嗪病例报告(香港)奥卡西平病例报告(台湾)HLA-B*1502是否也能预测其他抗癫痫药导致StevensJohnson综合征?FranciottaDetal,CurrOpinNeurol2009;22:144-92024/7/2646多种发作类型(应用广谱药物)行为问题(避免巴比妥类，苯二氮卓类)体重问题(使用体重相关药物)合理治疗

特殊人群——学习障碍462024/7/2647合理治疗我们如何防止难治性癫痫病人接受过多种类药物治疗？472024/7/2648无特殊临床情况时,AEDs单药治疗(二)药物开始治疗时的每日剂量和调整方法常用的每日目标剂量mg血药浓度：g/ml常见副作用严重副作用其他考虑的问题拉莫三嗪(Lamictal)25mg;初始单药治疗;先25mg/d共2周，随后50mg/d共两周,然后每周增量50mg100-2003-14头晕、视物模糊、失眠、头痛皮疹,Stevens-Johnson综合症(发生率1‰-3‰),过敏，多器官功能衰竭，肝功能衰竭(均罕见)托吡酯(Topamax)25-50mg,每周增量25-50mg100-2005-25困倦、共济失调、找词困难、语速减慢、注意力难以集中、厌食、体重下降、感觉异常、代谢性酸中毒、排汗困难(多见于儿童)有临床意义的代谢性酸中毒(发生率3%)、肾结石(发生率1.5%)、急性青光眼(罕见)、热射病左乙拉西坦(Keppra)250-500mg,每周增量250-500mg1000-200010-40疲劳、头晕、易激惹、焦虑、衰弱精神病（罕见）奥卡西平(Trileptal)300-600mg,每周增量300-600mg900-12003-40(10-一羟基代谢物)疲劳、头晕、共济失调、复视、恶心、呕吐、头痛皮疹,Stevens-Johnson综合症或中毒性表皮坏死溶解症(发生率为0.5-6.0例/100万例患者),低钠血症(血钠水平＜125mmol/l)发生率2.5%,过敏反应(罕见)10-一羟基代谢物有药物活性2024/7/2649无特殊临床情况时,AEDs单药治疗(三)药物开始治疗时的每日剂量和调整方法常用的每日目标剂量mg血药浓度：g/ml常见副作用严重副作用其他考虑的问题加巴喷丁(Neurotin)300-600mg,每周增量300-600mg90012-20镇静、疲劳、头晕、轻度体重增加、共济失调、(对儿童的)行为效应未知胃肠道吸收有剂量依赖性。剂量>1200mg/d时生物利用度降低普加巴林（Lyrica）75-150mg,每周增量75-150mg150-300未确定疲劳、头晕、共济失调、复视、体重增加、水肿尚无报道属于V类控制药品噻加宾(Gabitri)4mg,每周增量4mg16-36无应用价值疲劳、头晕、共济失调、思睡、神经质、虚弱无力棘波癫痫持续状态唑尼沙胺(Zonegran)50mg,每周增量50mg100-20010-40困倦、共济失调、注意力难以集中、易激惹、厌食、体重下降、恶心、呕吐、头痛、排汗困难(多见于儿童)再生障碍性贫血,肾结石(发生率0.2%-4.0%),皮疹(发生率1%-2%)，Stevens-Johnson综合症或中毒性表皮坏死溶解症(罕见)，热射病(罕见)FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.2024/7/2650抗癫痫药物间的药物相互作用－药代动力学DrugPHTCBZVPAPBCLBLTGTGBFEBTPMPHTCBZ↓epo↑总↓/游离↑↑或↓↑(罕见)↓↓↓↓CBZ↑或↓↓↓↑或↓N-0-CLB↓↓↓↓VPA总↓,游离↑epo↑↑―↑――↑PB↑或↓CBZ↓epo↑↓―↓↓↓―CLB↑(罕见)―↑(罕见)―――――LTG―↑↓―UKUKUKUKTGB――↓UKUKUKUKUKFBM↑↑或↓↑↑↑或↓UK↑UKTPM↑―↓―UKUKUKUKOXBZUK―↑UKUKUKUKUKUK引自Gbermann有修订2024/7/2651药效学相互作用（动物实验）药物药效学相互作用抗癫痫作用神经毒性PHT+PB相加弱相加PHT+CBZ相加相加CBZ+PB相加相加VPA+PB相加相加VPA+ESM相加弱相加VPA+CBZ相加弱相加VPA+PHT强相加相加VPA+CZP强相加强相加ESM+CZP强相加强相加CBZ+CBZ-E相加相加PRM+PB强相加弱相加引自Gberman，有修订2024/7/2652常用药物与常用抗癫痫药物的药物相互作用PHTCBZVPAPB异搏定↑↑――红霉素―↑――异烟肼↑↑↑―氟苯氧丙胺↑↑――甲氰米胍↑↑――地塞米松↓―――利福平↓―――抗酸剂↓―――水杨酸游离↑―――引自Gberman，有修订2024/7/2653AEDs对其他药物的影响药物类型使用苯妥英、苯巴比妥和卡马西平时，清除率增加(需要较大剂量的)药物使用丙戊酸时，清除率下降(并需要降低剂量)的药物心脏科药物美西律、奎尼丁、胺碘酮、普萘洛尔、美托洛尔、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、地高辛、洛伐他汀、辛伐他汀、双香豆素、华法林尼莫地平精神科药物阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明、西酞普兰、帕罗西汀、Buproprion、氟哌啶醇、氯丙嗪、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平阿米替林、去甲替林、氯米帕明、帕罗西汀抗肿瘤药物环磷酰胺、白消安、依托泊昔、甲氨蝶呤、替尼泊昔、部分长春花碱类药物抗感染药物吡喹酮、阿苯达唑、多西环素、奈韦拉平、依非韦伦、地拉韦啶、茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦齐多夫定，可能还有其他药物其他环孢素、他克莫司、地西泮、阿普唑仑、泼尼松、口服避孕药、茶碱、美沙酮劳拉西泮、地西泮与抗癫痫药物合用时，清除率上升或下降的常用药FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.2024/7/2654药物患者群其它考虑女性有并存症的患者老年患者有全身性（肌阵挛或失神性发作的患者）伴有发育迟缓或全身性癫痫发作症状的患者苯妥英与口服避孕药的相互作用。如果在妊娠期服用，后代发生胎儿抗癫痫药综合征的危险增加（包括眼距过宽、内眦赘皮和较高的严重畸形危险）酶的诱导作用有可能导致与其他药物间的相互作用。慎用于有肝脏疾病的患者。使T4和游离T4水平降低。有可能加重心脏传导阻滞或心律失常。有可能掩盖糖尿病患者低血糖的症状。可能导致低血压。有时耐受性欠佳。易导致非线性药代动力学降低骨密度、增加牙龈增生、多毛症、面容粗糙、淋巴结增大的危险。相对廉价苯巴比妥与口服避孕药的相互作用。可能有致畸作用酶的诱导作用可导致与其他药的相互作用。慎用于有肝脏疾病的患者，肾功能障碍患者需要减量有造成认知功能障碍的危险增加行为异常的危险撤药时惊厥有可能加重，有可能导致儿童多动。是最廉价的抗惊厥药丙戊酸盐、丙戊酸、双丙戊酸钠可能出现PCO综合征，有致畸性，如果在妊娠期间服用，后代的智能水平下降酶的诱导作用可导致与其他药的相互作用。慎用于有肝脏疾病和出血倾向的患者，可导致胰腺炎体重增加，脱发影响特殊病人抗癫痫药选择的因素（一）2024/7/2655影响特殊病人抗癫痫药选择的因素（二）药物患者群其它考虑女性有并存症的患者老年患者有全身性（肌阵挛或失神发作的患者）伴有发育迟缓或全身性癫痫发作症状的患者托吡酯剂量>200mg时与口服避孕药相互作用肾结石，有可能导致代谢性酸中毒。肾功能障碍患者需减量。有可能需要减量体重下降，偶有排汗障碍或体温升高拉莫三嗪妊娠期或合用口服避孕药时，血药浓度降低。有新生儿唇、腭裂的报告已知对抗癫痫药过敏者应慎用。肝病患者也许需要减量有可能加重肌阵挛有可能加重肌阵挛左乙拉西坦有肾功能障碍的患者应减量需要减量行为问题。慎用于已知有精神障碍的患者奥卡西平与口服避孕药的相互作用。已知对卡马西平过敏者、有低钠血症危险的患者应慎用。降低T4和游离T4水平。有低钠血症的危险有可能使全身性发作加重有可能加重肌阵挛性癫痫和不典型失神发作2024/7/2656影响特殊病人抗癫痫药选择的因素（三）药物患者群其它考虑女性有并存症的患者老年患者有全身性（肌阵挛或失神发作的患者）伴有发育迟缓或全身性癫痫发作症状的患者卡马西平与口服避孕药的相互作用。如果在妊娠期间服用，后代发生胎儿抗癫痫药综合征的危险增加酶的诱导作用有可能导致与其它药物间的相互作用。慎用于有肝脏疾病、造血功能障碍和心律失常的患者，以及有低钠血症危险的患者和亚裔患者（皮疹的危险增加）。使T4和游离T4水平降低。镇静和低钠血症发生率增加有可能加。全身发作有可能加重肌阵挛性癫痫、典型失神发作和不典型失神发作。轻度体重增加。基因分析结果提示，携带HLA-B1502等位基因的患者发生皮疹的危险增加。相对便宜。加巴喷丁肾功能受损者应减量需要减量有可能加重全身发作有可能加重肌阵挛轻度体重增加唑尼沙胺肾结石。有肾功能障碍的患者减量。肝功能障碍患者可能需要减量。可能需要减量体重下降，排汗障碍或体温升高罕见一）一）FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.2024/7/2657女性患者的抗癫痫药物选择生殖内分泌障碍：虽然与癫痫本身有关，但药物起着主要作用丙戊酸盐治疗或与其它药物合用时，与多囊卵巢、

无排卵周期和雄激素过多症之间，存在这重要相关性与口服避孕药的相互作用：肝酶诱导性抗癫痫药如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、

托吡酯、奥卡西平均可增加口服避孕药的清除率口服避孕药会增加拉莫三嗪的清除率出生缺陷：在所有药物中，丙戊酸盐与出生缺陷危险增加的

相关证据最令人信服宫内暴露于丙戊酸盐与智商评分较低及发育迟缓相关FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.2024/7/2658AEDs与胎儿畸形一般人群胎儿畸形的发生率为2%-3%，癫痫母亲未用AEDs1.8%-5.9%。孕期尤其是前三个月用AEDs增加2-3倍(4%-10%)所有AEDs均有胎儿畸形的报告。其中仅丙戊酸证实与剂量

相关（≤700mg/日或≤1000mg/日胎儿畸形率无明显增加）。英国女性癫痫病人1/3为育龄妇女，1/200生育门诊的病人

正在用AEDs。法国平均每年均有10万育龄妇女患癫痫，每年5000孕妇

（全体孕妇的0.6%）正在用AEDs美国每年有24000儿童生自癫痫母亲王薇薇20082024/7/2659AEDs与精神发育迟滞母亲服用AEDs可以使儿童精神运动发育迟滞。一般人群儿童VIQ纸评分为7%，严重纸评分为2%，VPA为20%及22%，CBZ为10%