2023液体治疗和急性呼吸窘迫综合征(全文)

2023液体治疗和急性呼吸窘迫综合征（全文）关键点1.急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的最佳液体管理尚不清楚。自由和保守的流体管理策略既有风险也有好处。2.研究表明，宽松的液体管理可能会增加肺水肿和延长机械通气天数以及重症监护病房和住院时间，从而对ARDS患者的危害更大。保守的液体管理有增加非肺终末器官损伤的风险。研究表明，预防液体超负荷可能会改善结果，尽管迄今为止没有前瞻性随机对照试验显示死亡率益处。3.不同表型的ARDS对液体管理的反应可能不同。最近的研究表明，低炎症和高炎症表型的液体反应性可能不同，并且可能有助于确定最佳容量状态。4.治疗效果的异质性引起了对床边应用适当管理的关注。未来的研究进一步细化ARDS表型及其对液体给药的相关差异反应可能有助于指导ARDS的最佳液体管理策略。介绍急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症监护病房（ICU）常见的危重症。ARDS是一种异源性综合征，其特征是肺部对急性病理生理损伤的炎症反应。急性炎症反应会破坏肺泡-毛细血管屏障的微血管内皮和肺泡上皮，导致血管通透性增加和随后的水肿。ARDS于1967年首次被描述为胸部X光片上双侧肺部混浊而不可归因于心力衰竭的低氧血症。1994年，美国-欧洲共识会议（AECC）正式定义了ARDS和急性肺损伤（ALI）。2012年，柏林定义重新定义了ARDS，使用3个类别（轻度、中度和重度）根据患者的低氧血症程度对患者进行分类。在美国，ARDS的患病率为每年每100,000人5至35例，并且发病率继续上升。死亡率从30%到50%不等，尽管取决于多种因素，包括患者风险因素、ARDS严重程度和ARDS的病因，死亡率存在很大差异。在脓毒症、肺炎、胃内容物吸入或严重创伤等急性损伤后，失调的炎症反应导致肺内皮和上皮通透性增加。发病机制发生在具有重叠特征的3个连续阶段：急性渗出/炎症期、增殖期和纤维化期。急性期肺泡和毛细血管出现内皮和上皮损伤，肺泡巨噬细胞分泌IL-1、6、8、10（IL-1、6、8、10）等细胞因子，肿瘤坏死因子α(TNF-α)。这些免疫调节蛋白激活中性粒细胞以释放促炎分子并刺激成纤维细胞产生细胞外基质。肺泡-毛细血管通透性增加，导致富含蛋白质的水肿液在肺泡和间质中积聚。这些急性期损伤会降低肺顺应性并增加通气/灌注(V/Q)不匹配。富含蛋白质的肺泡液也会破坏肺的渗透力，使肺泡更容易受到静水压力增加和非心源性肺水肿的影响。在增殖期，II型肺细胞重新填充肺泡；肺泡水肿通过活跃的钠和氯运输和水通道得到解决，蛋白质从小气道中清除以恢复肺泡结构和功能。一小部分ARDS患者将进入纤维化阶段，其特点是肺泡内和间质肉芽组织逐渐重塑和消退。该阶段发生不一致并延迟功能恢复，并且纤维化的存在与死亡率增加有关。本文探讨了ARDS液体治疗的历史，重点关注自由与保守的液体管理策略。它概述了相关ARDS文献的挑战和临床应用。最后，它探索了新的研究设计，例如潜在类别分析(LCA)和机器学习，以识别ARDS表型。ARDS的液体管理历史ARDS的最佳液体管理策略尚不清楚。美国胸科学会/欧洲重症监护医学会/重症监护医学会(ATS/ESICM/SCCM)临床实践指南对ARDS患者的液体管理没有具体建议，临床实践差异很大。四十多年来，专家们一直在争论自由或保守的液体管理策略是否能改善ARDS患者的临床结果。自由液体管理，历史上的传统做法，不限制复苏阶段的液体管理或在复苏阶段主动寻求去除液体。自由液体管理策略的理论论据是它可以增加每搏输出量，从而改善终末器官灌注和氧气输送。这种实践模式在1990年代认识到液体可能会加重ARDS的顽固性低氧血症之前就已经盛行。在那个时代，医生指导的早期自由复苏实践使得很难量化常规给予多少静脉输液。来自先前ARDS研究的数据提供了一个了解历史实践模式的窗口。1987年对ARDS患者进行的一项随机对照试验(RCT)允许临床医生在复苏/复苏实践中进行不同的实践，观察到14天的液体平衡范围为5L至20L。在2004年急性呼吸窘迫综合征(ALVEOLI)试验中观察到的2000年与传统潮气量相比较低潮气量的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARMA)通气以及较高或较低的呼气末正压第4天的液体平衡分别为4L和6L。早在1980年代后期，观察数据就显示了自由输液策略与ARDS更差的临床结果之间存在关联。在1项研究中，住院期间较低的累积体液平衡和体重下降趋势与提高生存率有关。随后的一项观察性研究发现，ARDS患者在ICU病程期间肺毛细血管楔压(PCWP)降低25%与死亡率降低有关。然而，这些研究的观察性质限制了做出任何因果关系陈述的能力。较高的PCWP或更正的液体平衡可能是疾病严重程度的标志，并混淆了早期数据。1992年对101名危重患者进行了一项随机对照试验，将肺动脉导管插入血管外肺水(EVLW)组和肺毛细血管楔压(WP)组，观察了液体限制和利尿对EVLW和呼吸机以及ICU天数的影响。尽管将充血性心力衰竭患者纳入其中，但液体限制和利尿与较低的液体正平衡以及较少的呼吸机和ICU天数相关。这些研究虽然因其观察性设计而被削弱并且可能因严重程度而受到混淆，但表明较高的正液体平衡与ARDS的较差临床结果相关。保守的液体管理：范式转变与宽松的液体管理策略相比，保守的策略在复苏阶段限制液体管理，并在复苏阶段采用治疗来降低总体液体平衡。该策略旨在通过限制肺水肿来减少肺通气/灌注不匹配，但可能会因心脏灌注减少而导致终末器官损伤。很少有数据检查自由或保守静脉液体复苏策略与ARDS发展之间的关系。一项包含296名脓毒症患者的小型队列研究（其中25%在72小时内发展为ARDS）显示，在最初24小时内给予的复苏性静脉输液量与发展为ARDS之间没有关联。这些发现受到研究组之间复苏液体积的微小差异（5.5对4.7L）和研究样本量有限的限制。一项对879名接受择期肺切除术的患者进行的观察性研究发现，体液正平衡是发生ARDS的独立危险因素。一项对1366名机械通气ICU患者（其中152人在插管后发展为ARDS）的研究发现，体液正平衡是进展为ARDS的独立危险因素。此外，一项对414名医院获得性ARDS患者与插管非ARDS对照的病例对照研究发现，更大的累积液体平衡（7.3对3.6L）是一种可改变的医院暴露，增加了发生ARDS的风险。由美国国家心肺血液研究所赞助的CrystalloidLiberalorVasopressorsEarlyResuscitationinSepsis(CLOVERS)试验目前正在招募感染性休克患者，并将他们随机分配到保守的静脉液体复苏策略，该策略使用血管加压药来实现目标血压目标，而不是最初24小时治疗的自由静脉液体复苏策略。主要终点是28天死亡率。CLOVERS试验旨在招募2320名参与者，并将在头7天内跟踪ARDS的发展。对发展为ARDS的CLOVERS参与者及其与静脉输液的关系进行的主要和预期的次要分析可能会提供复苏阶段可用的最强因果数据。几项RCT将保守或复苏性液体与脓毒症和/或ARDS患者的自由液体策略进行了比较。这些试验，除了1个例外，网络液体和导管治疗试验(FACTT)，通常是较小的概念验证试验。他们采用了保守/复苏策略的变体，使用和不使用肺导管来引导液体去除，并发现了不同的结果。在对这些试验的系统评价和荟萃分析中，保守/复苏的液体策略并未显示出死亡率益处。然而，保守/复苏的液体策略与增加的无呼吸机天数和更短的ICU住院时间相关。纳入FACTT试验对保守性复苏对这些结果的综合治疗效果有很大影响，该试验约占纳入参与者的50%。比较使用白蛋白和呋塞米与安慰剂或呋塞米的其他小型概念验证RCT仅表明使用白蛋白和呋塞米也可能增加无呼吸机天数。测试ARDS保守输液策略效果的决定性试验是2006年ARDS网络输液和导管治疗试验（FACTT）。FACTT在入住ICU40小时后招募了1000名患有ARDS的参与者，并排除了持续休克的患者。该试验将参与者随机分配到保守与自由输液策略，根据不同的中心静脉压(CVP)和肺动脉闭塞压(PAOP)范围，使用严格的主动利尿、液体推注、血管加压剂和/或正性肌力药物方案。当患者表现出休克迹象并接受血管加压药和/或液体推注时，保持利尿12小时。在7天时，该试验在保守和自由复苏组之间的累积液体平衡方面产生了很大差异（-136±491mL对6992±502mL；P<.001)。自由组的每日累积液体平衡与之前的当代ARDS试验相似（在ARMA和ALVEOLI的第4天分别为4L和6L），并且与当时的常规治疗一致。这些组的60天死亡率的主要结局没有差异（保守策略组为25%，自由策略组为28%，P=0.30）。然而，与自由策略组相比，保守策略组的无呼吸机天数显著增加（14.6±0.5对比12.1±0.5，P<.001)和无ICU天数显著减少。尽管采取了激进的保守/复苏策略，目标CVP小于4mmHg和PAOP小于8mmHg，但研究的保守和自由组之间的器官衰竭没有增加。此外，接受肾脏替代治疗的患者百分比（保守治疗为10%，自由治疗为14%，P=0.06）或肾脏支持的平均天数没有显著差异。这些发现表明，主动复苏可以减轻与过量静脉输液相关的肺损伤，而不会影响器官灌注。在FACTT方案中，当入组患者因任何原因发生休克时，都要举行解除抢救。当进一步分析结果以比较保守和自由的液体策略对基线休克与非休克患者的影响时，在非休克患者中，保守组的60天住院死亡率低于自由组（19%vs24%），但在休克患者中，保守组的死亡率高于自由组（39%vs37%）。然而，对基线休克和液体疗法的治疗效果的交互作用的测试对这些结果并不显著。自从这项具有里程碑意义的研究以来，ARDS的液体管理经历了明显的范式转变，在临床医生管理的危重ARDS患者中，从自由策略到保守/复苏策略。然而，关于使用保守/复苏策略的许多担忧仍然存在。值得注意的是，这种范式转变的发生主要是因为这一单一试验。尽管FACTT建议保守策略可以更早地将患者从呼吸机中解放出来，而没有任何伤害证据，但对于伴有休克的ARDS患者，保守/解除复苏策略的临床意义尚不清楚。此外，FACTT的次要结果结果尚未在一项评估保守/复苏策略（以无呼吸机天数作为主要结果）的RCT中进行前瞻性验证。重要的是，也许由于缺乏强有力的证据基础，大多数ARDS管理指南(ATS/ESICM/SCCM)不推荐特定的液体管理策略，英国胸科学会(BTS)和日本呼吸治疗学会医学和日本重症监护医学会(JSRCM/JSICM)对保守的液体管理提出了较弱的建议。这些指南中的不一致强调了进一步研究的必要性，包括确定对液体给药反应不同的ARDS患者亚群的必要性。治疗效果的异质性与ARDS表型ARDS研究以及重症监护中的许多其他主题面临的最大挑战之一是相关疾病的复杂异质性。由于参与者登记的异质性，即使是严格执行的RCT也可能产生无法准确回答更细微临床问题的结果。重要的是要了解任何研究的主要结果是整个纳入研究人群的平均效果估计。干预对特定亚组的有益或有害影响可能在同一RCT中被掩盖。识别患者表型可以提高对疾病综合征的理解，并能够开发基于精确度的临床试验设计方法。包括ARDS的患者的异质混合可以以多种方式进行分组。ARDS表型的例子包括缺氧的严重程度、诱发危险因素（例如脓毒症、创伤、胰腺炎或输血）、直接或间接肺损伤、发病时间（入院后少于或超过48小时）、影像学表现、基因型、生物标志物和高炎症与非炎症或低炎症。识别这些表型并评估特定表型的治疗效果有可能导致有意义的和临床适用的结果。严重急性呼吸窘迫综合征中的俯卧位(PROSEVA)试验证明了这一点，研究人员证明俯卧位降低了Pao2/Fio2比率小于150mmHg的严重缺氧患者的死亡率。在类别分析是一种混合建模形式，它使用可用数据来识别异质群体中未测量的或潜在的子组。LCA尝试确定最适合总体的子组的最佳数量。使用潜在类别分析已经确定了两种不同的ARDS表型，它们是低炎症和高炎症。低炎症和高炎症表型来自2项大型ARDSRCT（ARMA和ALVEOLI）的二次分析，并在暴露于不同通气策略时在死亡率、无呼吸机天数和无器官衰竭天数中表现出不同的治疗效果。Famous及其同事使用FACTT和LCA来评估亚表型中保守与自由流体策略的死亡率结果。他们对FACTT队列的修订二次分析发现，与低炎症组相比，高炎症组的60天和90天死亡率更高，无呼吸机天数更少。每组保守和自由液体策略的60天死亡率没有显著差异。他们的数据显示，与高炎症亚表型（23%）相比，大多数ARDS患者被归类为低炎症亚表型（73%）；然而，他们的30多个因子模型包括新的生物标志物，使得这些表型的临床鉴定