全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告

l前言l参考资料23由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告意见反馈：4图1.1-1FDA-CDER近年新药批准情况&2023年FIC品种占比5种的关注度逐渐提前，即那些刚刚进入到临床I期乃至候选药物个，分别为RORγ共价抑制剂、Citron抑制剂、AL具潜力的FIC双靶点品种6个，分别为EZH2/HSP90双靶点抑制剂、GPX4/CDK双Polθ/PARP双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR双靶点抑制剂、PD-图1.2-1《JournalofMedicinalChemistry》（2024.01-2024.06）672024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《DiscoveryoftheFirst-in-ClassRORγCovalentInhibitorsforTreatmentofCas该研究是在已有众多RORγ非共价抑制剂的基础上，开发了一类FIC类型的RORγ共价抑制剂。根据构效关系的研究，找到一个明确的作用位点（Cys320基于此该研究引入相应基团（丙烯酰胺弹头）并设计了一类RORγ共价抑制剂，且通过质谱技术验证了共价抑制亡诱导、AR靶基因的抑制试验、药代动力学研究、CRPC异种移植瘤模型的肿瘤增殖等试验8公司、艾伯维、默克公司等；中国地区依次为江苏恒瑞医药集团有限公司、浙江东阳光健康专利结果）。近期的1件授权专利CN112135611B，发明名称为“作为维甲酸相关孤儿受体γ（RORγ)的调节剂的苯并咪唑衍生物及其药物用途”，权12保护的化合物结构见下图。9蛋白的一种效应器，与Rho蛋白结合后参与胞质分裂。CIT可以促进胞质2024年，《JournalofMedicinalChemistry总的来说，目前尚无选择性CITK抑制剂，研究者基于早前的研究基础，经SAR分析，少17倍并展现了良好的细胞活性和体内DMPK特性。通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“Citronkinaseinh态发生蛋白（BMP）途径中的丝氨酸/苏氨酸激酶，它与包含骨形态发生蛋白的复合物结合，另，近年来研究发现ALK2在某些肿瘤细胞中有较广泛的表达，如弥漫性内源2.3.2FIC-ALK2抑制剂2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《DiscoveryofConformationally合物系列，通过相继测试其酶活性、酶选择性、细胞活性进行构效关系分析，同时还测定了申请（5645条专利申请），受理局申请数量依英赛特公司、再生元等，中国地区依次为成都先导药物开发股份有限公司、博奥生物集团有期的1件申请专利WO20201354），如转录因子ATF4，这也是ISR和GCN2使细胞适应氨基酸匮乏以及在低营养条件下存活的2.4.2FIC-GCN2激动剂在对靶点具有高活性的基础上，对其成药性如CYP3A4的抑制特点、透过性CYP3A4选择性、肝细胞清除率、Caco-2高渗透率及低外排均展示了较好的数据。而化合物3倍，生物利用度提高了88%。后经过siRNA和CRISPR技术验证了GCN2的相关性，并通申请（专利权）人，美国地区依次为福泰制药、美国百时美施贵宝公司、IovanceBiotherapeutics、DecipheraPharmaceuticals、Hibercell等；中国地区该亚型与CDCl4B起源于同一个逆转录基因，主要2.5.2FIC-CDC14抑制剂2024年上半年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《DevelopmentofNovelPhosphonodifluoromethyl-ContainingPhosphotyrosSelective,andBioavailableInhibitorofHumanCDC1也证实了基于片段的设计策略在发现与开发具高活性、高选择性、良好的 地区依次为深圳阿尔法生物制药有限公司、云南济慈再生医学研究院有限公司、中信湘雅生IDH1/NAMPT双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR双靶点抑制剂、PD-L素和其他通过与共伴侣相互作用而导致失控增殖和凋亡抵抗的蛋白。这些相互作用有助于形蛋白的错误折叠和错误积累，影响信号转导网络，最终导致生理功能异常、细胞内蛋白质动3.1.2FIC-EZH2/HSP9该研究的目标适应症为TMZ耐药的胶质母细胞瘤（GBM选用的通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“HSP90双靶点”，专利分类选择“化合有的功能，如通过抑制脂质过氧化发生避免铁死亡过程中细胞死亡。GPX4可通过催化过氧化物发生还原反应转变为无毒性的脂醇来保护细胞，反应中最常见的还原剂是GSH。GPX4这对于根除耐药性恶性肿瘤细胞尤为重要。肿瘤细胞对GPX4高度外根除癌细胞、在体内防止肿瘤复发的效果。GPX4也被认为是通过铁死亡途径杀灭耐药癌CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶，属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，通（cyclinA/B/D/E/F/G/H等）被确认，并在细胞周期调控中发挥重要作用。图片源：/1于上述重点结构片断，拼合出一系列的GPX4/CDK双靶点抑制剂，其中的化合物B9191/68nM。机制研究显示，化合物B9可同时在M将细胞周期诱导并阻滞在G1期。同时，相较于ML162和靛玉红肟，化合物B9展现了较强通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，对上述258组专利进行逐个分析，与CDK形成双靶点产品开发的Polθ,是近年来研究火热的合成致死领域热门靶点。据文献报道，现阶段研究证实，由水平升高可以促进癌细胞的存活，而正常细胞的Polθ表达水平较低或不存在。此外，在HR率降低息息相关。Polθ在肺癌、乳腺癌和HR缺陷的卵巢癌细胞中的表达水平显著升高，据ofPotentDualPolθ/PARPInhibitorsforEfficientTreatmentofHomoloMDA-MB-436细胞中保持了较好的敏感性。综合来讲，化合物25d可作为一种FIC的3.4IDH1/NAMPT双靶点抑制剂文献报道，IDH1在细胞生命活动过程中扮演着重要角色，是一种不可或缺的酶。2-羟基戊二酸（2-HG）是IDH1突变时的产物。由于2-HG与α-酮戊二酸结构极其相胞分化障碍，如可以抑制氨基酸去甲基化酶，进而破坏组蛋白产生去甲基化反应，抑制参与表观遗传调节及调节细胞信号等，从而促进肿瘤图片源：ActaPharmaceutNAMPT，烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamidephosphoribosyltransfera3.4.2FIC-IDH1/NAMPT个关键靶点，并基于片断拼合和结构优化发现化合物23h。化合物23h对IDH114.93nM，对NAMPT的IC50值为12.IDO等，如专利CN117510484A，名称为“mIDH1/NAMPT双靶3.5PD-L1/EGFR双靶点抑制剂与PD-1同属于I型跨膜蛋白，在抗原呈递细中的T细胞受体的相互作用被激活。但是，如果肿瘤细胞上的PD-L1和PD-L2与T细胞上将蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)招募到SHP1和SHP2通过抑制TCR下游的信号通路，包括PI3K/Akt、RAS、ERK、c-Myc等，抑图片源：CombinatorialChemistry&在进行四代药物的研发，不过尚无能挑战既往三代2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《DiscoveryofNovelSmall-Molecule-BasedPotentialPD-L1/EGF好的药代动力学特性(F=22%)，抑制肿瘤生长(TGI=92.0%)的效果优于吉非替尼(77.2%)和果证明EP26是首个小分子PD-L1/EGFR双靶点抑制剂，可进一步研究并作为癌症3.6PD-L1/CD73双靶点抑制剂与PD-1同属于I型跨膜蛋白，在抗原呈递细中的T细胞受体的相互作用被激活。但是，如果肿瘤细胞上的PD-L1和PD-L2与T细胞上将蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2SHP1和SHP2通过抑制TCR下游的信号通路，包括PI3K/Akt、RAS、ERK、c-Myc等，抑图片源：C