糖尿病的药物治疗讲解专家讲座

糖尿病药品治疗

——治疗2型糖尿病科学基础

ZuojieLuoM.D.Ph.D

Director&ProfessorEndocrinologydepartment

TheFirstAffiliatedHospital

GuangxiMedicalUniversity罗佐杰糖尿病的药物治疗讲解第1页22型糖尿病主要病理生理缺点肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗

葡萄糖摄取胰高血糖素(α细胞)胰岛素(β细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功效障碍肌肉脂肪组织2糖尿病的药物治疗讲解第2页2型糖尿病伴随病程进展需进行药品干预32型糖尿病进程风险原因糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药品治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险β细胞功效诊疗糖尿病糖尿病的药物治疗讲解第3页当前市面降糖药使用Datasource:AugChinaIMSCHPAData糖尿病的药物治疗讲解第4页口服降糖药品胰岛素GLP-1受体激动剂药品联合应用糖尿病药品治疗5糖尿病的药物治疗讲解第5页T2DM仅有15-30%患者发病开始时单纯饮食运动疗法可到达满意血糖控制标准不过，1年后，这部分中多半患者血糖逐步升高，须在饮食疗法基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意这意味着T2DM发病1年后，90%以上患者必须用口服降糖药口服降糖药对糖尿病治疗意义6糖尿病的药物治疗讲解第6页6.2%–正常值上限HbA1c

中位数(%)常规治疗*时间(年)罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年）24681007.58.56.5推荐治疗达标目标<7.0%†867.576.5023451ADOPT二甲双胍格列苯脲伴随疾病进展，口服药治疗患者往往逐步出现血糖升高UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM;355(23):2427–2443*最初采取饮食控制,假如空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍

†美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704糖尿病的药物治疗讲解第7页随病程进展

细胞功效逐步下降，越来越多病人需要胰岛素治疗(UKPDS57)152150143138126132121127116123234560204060GICI接收胰岛素拒绝胰岛素需要添加胰岛素患者（%）1591591每年患者人数随机化后年数Wrightetal.DiabetesCare;25:330–336IDF糖尿病治疗指南：当口服药品和生活方式干预不能使血糖达标时（普通当HbA1c>7.5%时），应开始胰岛素治疗53％CI:chlorpropamide+insulinGI:glipizide+insulin糖尿病的药物治疗讲解第8页糖尿病理想口服药品9降低胰岛素抵抗改进β细胞功效良好持久血糖控制，不增加低血糖，不增加体重降低微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗或联合治疗良好安全性减缓或逆转疾病进程糖尿病的药物治疗讲解第9页10糖尿病治疗药品学上里程碑

1921192919981997199619951980197919661955发觉胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素α-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调整剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂糖尿病的药物治疗讲解第10页口服降糖药分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南..11双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂糖尿病的药物治疗讲解第11页双胍类药品作用机制12二甲双胍降低餐后血糖降低肠内葡萄糖吸收提升活性GLP-1水平间接改进胰岛素敏感性改进细胞对葡萄糖应答抑制糖异生和糖原分解降低肝糖输出提升外周组织葡萄糖利用降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以到达减低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖糖尿病的药物治疗讲解第12页13二甲双胍药代动力学13吸收摄取6h内，从小肠吸收达峰时间1-2h半衰期4-8h去除肾脏糖尿病的药物治疗讲解第13页14二甲双胍疗效与体重无关，不论对于超重、肥胖还是体重正常患者，除非存在禁忌证或不耐受，不然二甲双胍应作为患者首选取药二甲双胍能有效降低糖尿病前期人群发生T2DM风险，但我国预防糖尿病尚不是二甲双胍适应症临床试验系统评价显示：二甲双胍可使HbA1C下降1-2%，并可减轻体重二甲双胍起效最小剂量500mg/d，最正确有效剂量mg/d,疗效呈剂量依赖效应，遵照“小剂量起始，逐步加量”调整标准许多国家和国际组织制订糖尿病指南中推荐二甲双胍为T2DM控制高血糖一线用药和药品联合中基本用药二甲双胍—指南推荐一线选择之一年二甲双胍临床应用教授共识糖尿病的药物治疗讲解第14页二甲双胍—指南推荐一线选择之一15二甲双胍可与其它任何非胰岛素类降糖药品联合应用，单用二甲双胍血糖控制不佳，加用其它降糖药后可取得显著血糖改进二甲双胍与胰岛素联合可改进血糖控制和降低胰岛素用量，并降低胰岛素治疗引发体重增加二甲双胍可与胰岛素联合应用治疗T1DMUKPDS研究结果证实二甲双胍还可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡年二甲双胍临床应用教授共识糖尿病的药物治疗讲解第15页16二甲双胍—指南推荐一线选择之一二甲双胍能改进脂肪合成与代谢，改进血脂谱（主要改进TG、TC及LDL-C，对HDL-C改变不显著）二甲双胍对非酒精性脂肪肝患者肝脏血清酶谱及代谢异常都有显著改进，但组织学改变不显著二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征（PCOS）适应症，但可提升PCOS雌二醇水平，改进多毛症，使月经规律，诱导排卵。二甲双胍可作为PCOS合并T2DM/IGT生活方式干预失败或月经不规则且无法应用避孕药情况下一个治疗药品二甲双胍使用可能与T2DM发生肿瘤风险下降相关降糖外益处年二甲双胍临床应用教授共识糖尿病的药物治疗讲解第16页二甲双胍—特殊人群用药17二甲双胍用于≥10岁儿童，≥65岁老年糖尿病不推荐使用最大剂量二甲双胍无肝毒性，血清转氨酶＞3倍正常上限时应防止使用二甲双胍不损伤肾脏，无证据表明二甲双胍使用与乳酸酸中毒相关。二甲双胍本身不会对肾功效有影响。提议依据eGFR水平调整二甲双胍使用：eGFR≥60ml/(min•1.73m2)无需减量eGFR45~60ml/(min•1.73m2)时减量eGFR<45ml/(min•1.73m2)时停用肾功效正常患者，造影前无须停用二甲双胍，但使用后应在医生指导下停用48-72h，复查肾功效正常后可继续用药；肾功效异常患者，使用对比剂及全身麻醉术前48h应暂时停用，之后还需停药48-72h，复查肾功效正常后可继续用药年二甲双胍临床应用教授共识糖尿病的药物治疗讲解第17页双胍类药品不良反应胃肠道反应（绝大多数发生在前10周）金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）可发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功效不全患者尤要注意服用苯乙双胍患者相对多见长久使用二甲双胍糖尿病患者30%存在Vit

B12吸收不良，出现营养不良性贫血18中国2型糖尿病防治指南（年版）糖尿病的药物治疗讲解第18页19肝降低葡萄糖生成PPARg激活基因表示细胞信号细胞核内脂肪组织从内脏移位到

皮下脂肪降低FFA水平（降低胰岛素抵抗）血管降低血压减轻炎症反应TZD肌肉增加葡萄糖摄取及处理胰腺改进β细胞功效血脂吡格列酮：TG↓

HDL↑罗格列酮：LDL↑HDL↑噻唑烷二酮类（TZDs—胰岛素增敏剂）19周丽斌，陈名道.《实用糖尿病杂志》年6月第1卷第6期,58-59.TZDs主要经过增加靶细胞对胰岛素敏感性而降低血糖糖尿病的药物治疗讲解第19页噻唑烷二酮类代谢与排泄20二者均能被广泛地代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄吡格列酮罗格列酮糖尿病的药物治疗讲解第20页噻唑烷二酮类应用特点：可饭后半小时至1h口服，食物对其影响不大。起效慢，1~2周起效，一月后到达最大疗效。主要用于其它降糖药品疗效不佳，尤其是有胰岛素抵抗糖尿病患者剂量：吡格列酮15-45mg，天天1-2次，处方时应与磺脲类药品或胰岛素适用吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势单独使用不造成低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂适用时可增加低血糖风险Rosiglitazonepackageinsert21糖尿病的药物治疗讲解第21页噻唑烷二酮类不良反应和安全性22体重增加和水肿是TZDs常见副作用，这种副作用在与胰岛素联合使用时表现愈加显著TZDs使用与骨折和心力衰竭风险增加相关有心力衰竭[纽约心脏学会（NYHA）心功效分级Ⅱ级以上]、活动性肝病或转氨酶升高＞正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史患者应禁用本类药品，绝经期后女性要评价其基本情况，以防止骨质疏松风险FDA年公布安全公告，称经过审查后认定，与标准T2DM药品二甲双胍和磺脲类药品相比，含罗格列酮药品，不增加心脏病发作风险，所以将取消对这类药品在处方和配药方面限制中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南..糖尿病的药物治疗讲解第22页双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-糖苷酶抑制剂经过抑制碳水化合物在小肠上部吸收降低餐后高血糖阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖消化过程伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)，使双糖分解为单糖过程受阻α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理23糖尿病的药物治疗讲解第23页α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学药代动力学片剂量241~1.5h半衰期2.7~9.6h阿卡波糖50mg达峰时间25mg米格列醇2~3h2h伏格列波糖0.2mg1~1.5h2.7~9.6h糖尿病的药物治疗讲解第24页α-糖苷酶抑制剂作用特点25以降低餐后血糖为主，极少吸收入血，餐前即刻服用或随第一口主食同服，能降低HbA1C0.5-1.4%。适合用于以碳水化合物为主饮食（>50%），对于蛋白质为主饮食，效果欠佳不良反应胃肠道反应：腹部不适、排气等，服药时应从小剂量开始，逐步加量消化吸收障碍慢性胃肠功效紊乱者（包含炎症、溃疡、消化不良、疝等）、肝、肾功效损害者慎用单独使用不发生低血糖，不增加体重若出现低血糖，需使用葡萄糖纠正食用蔗糖或淀粉类食物效果差糖尿病的药物治疗讲解第25页26α-葡萄糖苷酶抑制剂适应证26FBG在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主糖尿病，是单独用最正确适应证循证医学证实阿卡波糖治疗IGT，可延缓或降低T2DM发生，并获SFDA同意用于治疗IGT餐后高血糖治疗空腹、餐后血糖均升高患者与其它口服降糖药或胰岛素适用T2DM餐后高血糖IGT治疗糖尿病的药物治疗讲解第26页α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗禁忌证27显著消化吸收障碍慢性胃肠功效紊乱者（包含炎症、溃疡、消化不良、疝等）1肝、肾功效损害者慎用2妊娠期和哺乳期3对此药呈过敏反应者418岁以下糖尿病患者慎用5严重贫血及有严重造血系统功效障碍者不能用6糖尿病的药物治疗讲解第27页28磺脲类药品—指南推荐一线选择之一作用机理属于促胰岛素分泌剂，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖特点HbA1c下降1-1.5%与糖尿病微血管病变和大血管病变发生风险下降相关惯用药品格列美脲格列本脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.征求意见稿28磺脲类药品是当前许多国家和国际组织制订糖尿病指南中推荐控制T2DM患者高血糖主要用药糖尿病的药物治疗讲解第28页磺脲类药品降血糖机制——胰腺内作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,;

24(3):附录4a.RenstromE,etal.Diabetes,;51:S33-S36.29Kir1Kir1Kir2Kir2SUR1VDCC葡萄糖[ATP][ADP](-)Ca2+Ca2+胰岛素释放K+Glut2K+依赖ATP敏感钾离子通道(KATP)路径不依赖ATP敏感钾离子通道(KATP)路径——磺脲药品直接加强Ca2+依赖促胰岛素分泌作用模式糖尿病的药物治疗讲解第29页磺脲类药品降血糖机制——胰腺外作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,;

24(3):附录4a.30糖尿病的药物治疗讲解第30页化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列美脲格列喹酮达峰时间3-43-41-22-32-3半衰期6-126-122-493去除路径50%-尿60-70%-尿90%-尿60%-尿5%-尿50%-粪便20%-粪便10%-粪便95%-粪便代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制血小板聚集，降血脂代谢物抑制血小板聚集，降血脂疗效(HbA1c)1.5-2%1.5-1.84%1.4%1.2-1.9%NA磺脲类药品药代动力学31缺点

不能纠正早相胰岛素分泌缺点主要作用是增加后期胰岛素分泌低血糖发生率高体重增加糖尿病的药物治疗讲解第31页磺脲类药品使用标准治疗应从小剂量开始第二代药品常餐前服用，普通餐前半小时服用用药频率：第二代普通qd-tid格列美脲qd最大量第二代除达美康外均为6片/日格列美脲不超出8mg/日肾功效较差者使用格列喹酮较安全对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸主要成份是格列苯脲32糖尿病的药物治疗讲解第32页磺脲类药品不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引发那样轻易早期觉察，且连续时间长，造成永久性神经损害老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血小板降低、粒细胞缺乏等当代糖尿病学.上海医科大学出版社..33糖尿病的药物治疗讲解第33页糖尿病的药物治疗讲解第34页达美康®缓释片

亲水基质剂型口服降糖药羟丙甲纤维素:

高粘度

低粘度润滑剂亲水型基质颗粒格列齐特30mg磷酸氢钙二水合物糊精-麦芽糖复合剂硬脂酸镁

无水胶体硅糖尿病的药物治疗讲解第35页格列美脲独特双重作用机制优于传统磺脲类36独特双重作用机制格列美脲双重作用机制HbA1C生理性促进胰岛素分泌胰岛素抵抗生理性促泌：快速起效，低血糖风险小胰外作用：显著改进胰岛素抵抗糖尿病的药物治疗讲解第36页格列奈类——非磺脲类胰岛素促泌剂37作用机理刺激胰岛素早时相分泌而降低餐后血糖降糖特点HbA1c下降0.5-1.5%作用快而短暂(2-4h内)，需在餐前即刻服用惯用药品瑞格列奈那格列奈米格列奈中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.征求意见稿常见副作用是低血糖和体重增加能够在肾功效不全患者中使用糖尿病的药物治疗讲解第37页格列奈类作用机制——关闭β细胞膜KATP38去极化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈类Kir6.2SUR1磺脲类SUR1Kir6.2胰岛素与SUR1结合和解离速度更加快、作用时间更短、亲和力更强与磺脲类药品不一样，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌糖尿病的药物治疗讲解第38页瑞格列奈达峰快速更少发生低血糖39服药后时间(分钟)01002002520151050300400起效时间：<30min达峰时间：1h半衰期：1h4~6h被去除与血浆蛋白结合＞98％代谢产物主要自胆汁排泄，<8％经肾排出。粪便中原形药品＜1％代谢产物无降糖作用糖尿病的药物治疗讲解第39页那格列奈起效快速达峰时间为1h，半衰期为1.5h口服绝对生物利用度:72%蛋白结合率：97~99%排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄；6-16%以原形从尿液排泄餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟口服15min即起效。食物影响吸收（尤其是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前15min服药。超出30min服用易引发低血糖与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低FBG。起效更加快，但不引发长时间胰岛素释放40糖尿病的药物治疗讲解第40页格列奈类与二代磺脲比较InzucchiSE.JAMA;287:360–72.给药方式服用肾功效不全剂量餐后血糖波动低血糖血糖控制体重增加符合生理性促泌有禁忌2-320mg/d较多发生率较高不能改进早相部分降FPG为主，部分降PPG为主2–5kg第二代磺脲类药品每日1-2次去除此禁忌症0.5-4mgac小严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻餐时服用，方便灵活改进早相全方面不影响瑞格列奈有禁忌60-120mgac小极少发生严重低血糖，低于磺脲类餐时服用，方便灵活改进早相全方面不影响那格列奈41糖尿病的药物治疗讲解第41页诺和龙

能恢复T2DM患者Ⅰ相分泌过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志》年：21（3）206-210IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（min）303540胰岛素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控释片

5mg

格列本脲2.5mg抚慰剂

糖尿病的药物治疗讲解第42页格列奈类适应证正常体重尤其以餐后血糖升高为主T2DM患者无严重肝、肾损害且有一定胰岛素分泌功效T2DM，在用非促胰岛素分泌剂而血糖仍未控制时，可联合应用老年患者或有轻度肾功效损害患者不需调整剂量43糖尿病的药物治疗讲解第43页肠促胰岛激素调整胰岛素和胰高血糖素水平引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权全部©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权全部©1979Springer-Verlag.44胰腺肠营养物质信号

葡萄糖激素信号GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰岛素

（GLP-1,GIP）神经信号α细胞β细胞GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽糖尿病的药物治疗讲解第44页肠促胰岛激素GLP-1和GIP作用AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep;3:365–372;DruckerDJGastroenterology;122:531–544;FarillaLetalEndocrinology;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol;174:233–246.45由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖模式促进β细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖模式抑制α细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出动物模型及离体人类胰岛中增强β细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖模式促进β细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强β细胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）糖尿病的药物治疗讲解第45页新型降糖药：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂二肽基肽酶-4（DPP-4）

46DPP-4抑制剂经过抑制DPP-4而降低GLP-1失活，使GLP-1水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌糖尿病的药物治疗讲解第46页DPP-4抑制剂与GLP-1类似物差异

DPP-4酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素作用促进胰岛素分泌++++++降低胰高血糖素++++++恶心/呕吐-+++体重减轻-++给药路径口服注射47糖尿病的药物治疗讲解第47页新型降糖药品DPP-4i

经过抑制DPP4而升高内源性GLP-1水平国内上市药品

西格列汀

沙格列汀

维格列汀

阿格列汀

利格列汀单独使用不增加低血糖发生风险对体重作用为中性或稍增加糖尿病的药物治疗讲解第48页肥胖、副作用、过敏反应、年纪及其它健康情况如肾病、肝病可影响药品选择联适用药宜采取不一样作用机制降糖药品口服降糖药品联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采取胰岛素与降糖药联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药品之间联合应用安全性和花费-效益比还有待评定严重高血糖应首先采取胰岛素降低血糖，降低发生糖尿病急性并发症危险性。待血糖得到控制后，可依据病情重新制订治疗方案小结—选择口服降糖药品应注意事项49糖尿病的药物治疗讲解第49页小结—口服降糖药品安全性比较不良反应及注意事项心功效不全心血管疾病慎用肝功效不全慎用肾功效不全慎用老年患者慎用单独应用可造成低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂适用TZD•••••••双呱类•••••••磺脲类•••••格列奈类••••糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂50糖尿病的药物治疗讲解第50页小结—不一样肾功效分期口服降糖药品选择51糖尿病的药物治疗讲解第51页口服降糖药品胰岛素GLP-1受体激动剂药品联合应用目

录52糖尿病的药物治疗讲解第52页最终一次随访HbA1C

（%）2.9年2.8年起始胰岛素饮食运动SU单药9.6%8.6%9.1%8.2年2.5年口服药联合53常规糖尿病控制方法延误起始胰岛素治疗时间糖尿病的药物治疗讲解第53页54ADA/EASD血糖管理立场申明胰岛素治疗成为必定选择54最终，多数患者需采取胰岛素单药或联合其它降糖药品才能维持良好血糖控制糖尿病的药物治疗讲解第54页惯用胰岛素及其作用特点55胰岛素制剂起效时间峰值时间作用连续时间短效胰岛素（RI）15～60min2~4h5~8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10~15min1~2h4~6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~15min1~1.5h4~5中效胰岛素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h长久有效胰岛素（PZI）3~4h8~10h长达20h长久有效胰岛素类似物(甘精胰岛素)长久有效胰岛素类似物（地特胰岛素）2~3h3~4h无峰3-14h长达30h长达24h预混胰岛素（HI30R,HI70/30）预混胰岛素（HI50R）0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25R)10~20min15min1-4h1.5～3h14~24h16~24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素50预混门冬胰岛素30)15min1.5~3h16~24h糖尿病的药物治疗讲解第55页各种胰岛素作用连续时间长期有效(地特胰岛素)速效(谷赖胰岛素,赖脯胰岛素,门冬胰岛素)长期有效(甘精胰岛素)024681012141618202224短效(常规胰岛素)注射后时间（小时）胰岛素水平中效(NPH)56糖尿病的药物治疗讲解第56页伴随β细胞功效不停下降，需要不停优化和调整方案以到达血糖控制目标患者β细胞功效胰岛素注射次数起始胰岛素治疗（补充治疗）优化调整改疗方案强化胰岛素治疗（替换治疗）剂量滴定剂型调整方案转换尽可能符合生理胰岛素分泌特点充分实施胰岛素剂量调整适时起始尽快控制高血糖维持长久血糖达标，需有效胰岛素治疗贯通临床治疗全程糖尿病的药物治疗讲解第57页58维持血糖长久达标胰岛素治疗路径强化治疗预混胰岛素类似物每日3次基础+餐时胰岛素治疗连续皮下胰岛素输注（CSII）起始治疗预混胰岛素每日1-2次基础胰岛素治疗糖尿病的药物治疗讲解第58页59胰岛素起始治疗时机59T1DM患者发病时，且需连续终生新发病T2DM有显著高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒，可首选胰岛素治疗新诊疗糖尿病与T1DM判别困难时，可首选胰岛素治疗T2DM在生活方式和口服降糖药联合治疗基础上，若血糖仍未达标（HbA1c>7.0%），即可开始口服降糖药和胰岛素联合治疗在糖尿病病程中（包含新诊疗T2DM），出现无显著诱因体重显著下降，应尽早使用胰岛素治疗依据患者详细情况，可用基础胰岛素或预混胰岛素起始治疗中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.征求意见稿中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.p24-25.糖尿病的药物治疗讲解第59页60特殊情况时胰岛素治疗时机新诊疗T2DM伴显著高血糖时可使用胰岛素强化治疗严重慢性并发症：重症糖尿病肾病、糖尿病足等以下状态需暂时换用胰岛素渡过危险期急性并发症：高渗性高血糖状态、酮症酸中毒等感染围手术期妊娠糖尿病继发性糖尿病和一些特殊类型糖尿病合并其它严重疾病冠心病、脑血管病、肝病、胶原病（红斑狼疮、类风湿）等中国2型糖尿病防治指南()中国2型糖尿病防治指南（科普版）,88-89糖尿病的药物治疗讲解第60页6161基础胰岛素起始治疗包含中效人胰岛素和长期有效胰岛素类似物，当使用基础胰岛素治疗，可保留原有口服降糖药品，无须停用胰岛素促泌剂起始剂量为0.2U/kg/d依据FBG水平调整胰岛素用量，通常每3-5天调整1次依据血糖水平每次调整1-4U直至FBG达标，3个月后仍不达标，应调整胰岛素治疗方案基础胰岛素优点简单且轻易被患者接收严重低血糖危险性较低（尤其是长期有效胰岛素类似物）体重增加比率低剂量调整相对简单糖尿病的药物治疗讲解第61页62基础胰岛素2-4-6剂量调整方案依据个体情况，60岁以下患者FBG控制在4.4-6.0mmol/L；60岁以上合并心血管疾病＜7.0mmol/L。基础胰岛素起始剂量可为0.2u/kg，依据最近FBG水平每3-5天调整一次基础胰岛素剂量FPG(mmol/L)107.86.04.4基础胰岛素剂量调整IU/天5.6mmol/L《中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范》:基础胰岛素剂量调整方案62+4+20-2+6糖尿病的药物治疗讲解第62页预混胰岛素起始治疗包含预混人胰岛素和预混胰岛素类似物依据患者血糖，选择1-2次/日注射方案，若使用2次/日，应停用胰岛素促泌剂每日1次预混胰岛素：起始剂量0.2U/kg/d，

依据FBG水平调整胰岛素用量，每3-5天调整1次，每次调整1-4U直至FBG达标每日2次预混胰岛素：起始剂量0.2-0.4U/kg/d，按1:1分配至早、晚餐，依据空腹和晚餐前血糖调整胰岛素用量，每3-5天调整1次，每次调整1-4U直至FBG达标T1DM在蜜月期，可短期使用预混胰岛素2-3次/日，不宜用于T1DM长久血糖控制糖尿病的药物治疗讲解第63页开始胰岛素治疗：口服药联合中、长期有效或预混胰岛素依据血糖控制情况及时调整胰岛素剂量和频率当联合治疗效果仍差时，可改胰岛素强化治疗（每日屡次胰岛素注射或胰岛素泵治疗）新诊疗T2DM伴有显著高血糖时能够使用胰岛素强化治疗调整胰岛素治疗方案，强化血糖控制胰岛素强化治疗起始治疗强化治疗64糖尿病的药物治疗讲解第64页65基础胰岛素控制夜间和FBG进餐时给予餐时胰岛素模拟β细胞餐时胰岛素分泌胰岛素强化治疗方案：基础-餐时胰岛素糖尿病的药物治疗讲解第65页基础-餐时强化胰岛素治疗

依据睡前和三餐前血糖水平分别调整睡前和三餐前胰岛素用量，每3-5天调整1次，依据血糖水平每次调整剂量为1-4U，直到血糖达标开始使用基础+餐时胰岛素方案时，可在基础胰岛素基础上采取仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素方案。之后依据血糖控制情况决定是否再其它餐前加用餐时胰岛素66中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.征求意见稿糖尿病的药物治疗讲解第66页67HbA1c＞7.0%或午餐PPG不满意一天二次注射(早、晚各6U)一天三次注射（午餐前加2-6U起始，早餐前量酌减2-4U）强化治疗起始治疗预混胰岛素强化治疗中国2型糖尿病防治指南UnnikrishnanAetal.InternationalJournalofClinicalPractice

;63(11):1571-7.

每日3次预混胰岛素类似物可用于胰岛素强化治疗方案，依据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3-5天调整1次糖尿病的药物治疗讲解第67页68连续皮下胰岛素输注（CSII）中国2型糖尿病防治指南胰岛素强化治疗一个形式，更靠近生理性胰岛素分泌模式，在控制血糖方面优于屡次皮下注射且低血糖发生风险小需要胰岛素泵来实施治疗主要适用人群有：T1DM患者计划受孕和已孕糖尿病妇女需要胰岛素治疗妊娠糖尿病患者需要胰岛素强化治疗T2DM患者糖尿病的药物治疗讲解第68页69胰岛素泵（CSII）：模拟生理性胰岛素分泌模式运动时使用减量基础率基础率：预设连续输注短(速)效胰岛素满足代谢需要补充大剂量:处理高血糖大剂量:提供进食碳水化合物所需胰岛素MealBolus654321增加基础率，预防拂晓现象4am8am12pm4pm8pm12am胰岛素单位12am糖尿病的药物治疗讲解第69页口服降糖药品胰岛素GLP-1受体激动剂药品联合应用目

录70糖尿病的药物治疗讲解第70页新型降糖药品GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、并能延缓胃排空，经过中枢性食欲抑制来降低进食量显著降低体重和降低心血管危险原因我国T2DM在内临床试验显示艾塞那肽能够使HbA1c降低0.8%，利拉鲁肽疗效和格列美脲相当单独使用不显著增加低血糖发生风险有胰腺炎病史禁用糖尿病的药物治疗讲解第71页72GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂经过激动GLP-1受体而发挥作用

艾塞那肽Exenatide5ug利拉鲁肽Liraglutide0.6mg不良反应：胃肠道反应（恶心、呕吐）禁忌证：胰腺炎史，利拉鲁肽不用于甲状腺髓样癌史or家族史患者糖尿病的药物治疗讲解第72页肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关主要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷

静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相同，口服葡萄糖后胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应糖尿病的药物治疗讲解第73页2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者n=14正常人n=8静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后对应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.胰岛素(mU/L)糖尿病的药物治疗讲解第74页Drucker.ExpertOpinInvestDrugs;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep;3:365–72GLP-1释放食物摄入活性GLP-1(7-36)DPP-4无活性GLP-1(9-36)酶解高去除率

(4–9L/min)t½=1.5–2.1min

(静脉注射量2.5–25.0nmol/L)AdaptedfromVilsbølletal.JClinEndocrinolMetab;88:220–4被DPP-4酶降解失活天然GLP-1半衰期短，临床应用价值受限天然GLP-1二肽基肽酶-4

糖尿病的药物治疗讲解第75页基于肠促胰素治疗药品两种机制Drucker.ExpertOpinInvestDrugs;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep;3:365–72GLP-1释放食物摄入活性GLP-1(7-36)DPP-4

抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂无活性GLP-1(9-36)糖尿病的药物治疗讲解第76页GLP-1在人体中作用促进饱感降低食欲Β细胞:

增强葡萄糖依赖胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降降低肝糖输出α细胞:降低餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调整胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应糖尿病的药物治疗讲解第77页360进餐-6006012018024033030027024011080140130120110100901209060300血糖

(mg%)胰岛素

(µU/mL)胰高糖素

(pg/mL)时间(分钟)胰岛素反应减弱胰高糖素反应增强2型糖尿病正常人群2型糖尿病：胰岛素分泌不足和胰高糖素分泌增加共同造成高血糖MüllerWAetal.NEnglJMed.1970;283:1