眼科干细胞治疗突破

20/23眼科干细胞治疗突破第一部分干细胞治疗在眼科疾病中的应用 2第二部分干细胞类型及其来源 2第三部分干细胞治疗眼科疾病的机制 6第四部分干细胞移植技术进展 9第五部分干细胞治疗常见的眼科疾病 12第六部分干细胞治疗的安全性与有效性 15第七部分干细胞治疗面临的挑战 17第八部分干细胞治疗的未来发展方向 20

第一部分干细胞治疗在眼科疾病中的应用关键词关键要点【干细胞治疗在眼科疾病中的应用】

【角膜再生】

1.角膜干细胞移植可有效修复角膜损伤，恢复视力。

2.异基因移植面临免疫排斥风险，自体移植需进行复杂的角膜缘干细胞培养。

3.干细胞技术有望突破上述局限，实现更安全、高效的角膜再生。

【视网膜神经节细胞再生】

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1.从人胚胎的内部细胞团中提取，具有高度增殖能力和多向分化潜能。

2.由于伦理问题，在临床应用中存在争议，但其分化能力使其成为再生医学研究的重点。

3.胚胎干细胞衍生的视网膜神经干细胞已被用于视网膜色素变性和老年性黄斑变性等疾病的治疗中。

自体诱导多能干细胞（iPSCs）

干细胞类型及其来源

胚胎干细胞(ESCs)

*来源：早期胚胎（囊胚阶段）的内细胞团

*特点：

*多能性：具有分化为所有胚层（外胚层、中胚层和内胚层）组织的能力

*自我更新能力：在体外培养时可以无限增殖，保持其多能性

*优点：多能性高，理论上可以分化为任何细胞类型。

*缺点：伦理问题（因需要使用人类胚胎），免疫排斥风险（因来自不同个体），致瘤性（分化不完全的干细胞可形成畸胎瘤）。

诱导多能干细胞(iPSCs)

*来源：用转录因子重编程成年体细胞（如皮肤细胞或成纤维细胞）

*特点：

*与ESCs类似的多能性：可以分化为所有胚层组织

*患者特异性：可从患者自身细胞制备，避免免疫排斥

*优点：患者特异性，可避免伦理问题，致瘤性较低。

*缺点：重编程效率较低，可能残留未完全重编程的细胞，致瘤性仍存在一定风险。

间充质干细胞(MSCs)

*来源：各种组织（如骨髓、脂肪组织、脐带血）中的未分化间充质细胞

*特点：

*多能性：可以分化为骨、软骨、脂肪、肌肉等间充质组织

*免疫调节作用：可以调节免疫反应，抑制炎症

*旁分泌作用：可以释放各种生长因子和其他活性分子，促进组织修复

*优点：易于获取和分离，免疫原性低，具有免疫调节和旁分泌作用。

*缺点：多能性较低，不能分化为所有细胞类型。

上皮干细胞(EpiSCs)

*来源：各种上皮组织（如角膜、皮肤、肠道）中的未分化干细胞

*特点：

*表皮限制性：主要分化为上皮组织，如角膜表皮

*自我更新能力：在体外培养时可以无限增殖，保持其表皮限制性

*优点：表皮特异性，可用于再生上皮组织，致瘤性较低。

*缺点：多能性有限，只能分化为表皮组织。

视网膜色素上皮细胞衍生干细胞(RPE-DSCs)

*来源：视网膜色素上皮（RPE）细胞

*特点：

*色素上皮特异性：可以分化为RPE细胞

*自我更新能力：在体外培养时可以无限增殖，保持其色素上皮特异性

*优点：色素上皮特异性，可用于再生RPE细胞，致瘤性较低。

*缺点：多能性有限，只能分化为RPE细胞。

表1.干细胞类型及其来源汇总表

|干细胞类型|来源|特点|优势|缺点|

||||||

|胚胎干细胞(ESCs)|早期胚胎（囊胚阶段）的内细胞团|多能性高，自我更新能力|理论上可以分化为任何细胞类型|伦理问题，免疫排斥风险，致瘤性|

|诱导多能干细胞(iPSCs)|成年体细胞(如皮肤细胞)|多能性类似ESCs，患者特异性|避免伦理问题，致瘤性较低|重编程效率较低，可能残留未完全重编程的细胞|

|间充质干细胞(MSCs)|骨髓、脂肪组织、脐带血中的未分化间充质细胞|多能性较低(间充质组织)，免疫调节和旁分泌作用|易于获取，免疫原性低|多能性较低|

|上皮干细胞(EpiSCs)|角膜、皮肤、肠道等上皮组织中的未分化干细胞|表皮限制性，自我更新能力|表皮特异性|多能性有限|

|视网膜色素上皮细胞衍生干细胞(RPE-DSCs)|视网膜色素上皮(RPE)细胞|色素上皮特异性，自我更新能力|色素上皮特异性|多能性有限|第三部分干细胞治疗眼科疾病的机制关键词关键要点干细胞来源

1.胚胎干细胞：来自胚胎内细胞团的万能干细胞，具有分化为视网膜、角膜等所有眼部组织的能力。

2.体细胞重编程诱导多能干细胞（iPSC）：从成熟细胞中重新编程得到的类胚胎干细胞，同样具有分化能力，但避免了胚胎伦理问题。

3.间充质干细胞：存在于骨髓、脂肪组织等多种组织中，具有免疫调节和分化成角膜基质细胞等功能。

干细胞移植方式

1.上皮下移植：将干细胞悬浮液注射到角膜或视网膜上皮下层。

2.支架辅助移植：利用生物材料支架为干细胞提供生长和分化环境，提高移植效率。

3.基因工程移植：在干细胞内敲除或插入特定基因，提高其分化方向性和治疗效果。

干细胞在眼科疾病治疗中的机制

1.组织再生和修复：干细胞通过分化为受损组织细胞，替代衰老或缺失的细胞，恢复组织结构和功能。

2.营养和免疫调节：干细胞分泌细胞因子和其他分子，促进细胞增殖、抑制炎症反应，营造良好的组织微环境。

3.血管生成：干细胞释放血管内皮生长因子等促进血管形成的因子，改善局部血供，促进组织修复。

临床应用现状

1.角膜疾病：角膜移植是干细胞治疗最成熟的应用领域，已用于治疗各类角膜损伤和疾病。

2.年龄相关性黄斑变性（AMD）：干细胞移植已被证明可以部分恢复AMD患者的视力。

3.视网膜色素变性（RP）：干细胞治疗在RP中的应用尚处于早期阶段，但已显示出一定的前景。

未来趋势

1.干细胞来源多样化：探索新的干细胞来源，如脐带血干细胞、羊膜囊上皮干细胞，以扩大治疗选择范围。

2.个性化治疗：结合患者基因组和组织特征，为患者提供定制化的干细胞治疗方案。

3.基因编辑技术：利用CRISPR等基因编辑技术，精确调控干细胞分化方向，提高治疗靶向性和安全性。干细胞治疗眼科疾病的机制

干细胞治疗是一种利用患者自身或捐赠的干细胞来修复或再生受损眼部组织的创新疗法。其作用机制主要涉及以下方面：

1.组织修复和再生

*干细胞具有分化为多种细胞类型的潜能，包括眼表细胞（角膜、结膜和泪腺）和视网膜细胞。

*移植到受损区域后，干细胞可以分化成新的健康功能组织，取代或修复受损组织。

*例如，在角膜缘干细胞移植术中，干细胞被移植到受损角膜区域，分化为新的角膜上皮细胞和角膜基质细胞，恢复角膜的透明性和功能。

2.免疫调节

*干细胞具有免疫调节特性，可以抑制过度免疫反应。

*它们释放细胞因子和其他分子，调节免疫细胞的活性和平衡。

*在自身免疫性眼病中，干细胞能够抑制攻击眼部组织的自身抗体和炎症细胞，减轻眼部炎症和组织损伤。

3.营养支持

*干细胞可以分泌各种营养因子和生长因子，滋养周围组织。

*这些因子促进血管生成、组织再生和神经保护。

*在视网膜变性中，干细胞分泌的营养因子可以支持视网膜神经节细胞的存活和功能。

4.神经保护

*一些干细胞类型，如间充质干细胞，具有神经保护特性。

*它们释放神经保护因子，减少神经损伤和凋亡，保护视网膜神经节细胞和其他神经元。

*在视神经疾病中，干细胞的移植可能有助于挽救受损的神经元和恢复视力。

5.抗氧化和抗炎

*干细胞还可以释放抗氧化剂和抗炎因子，保护细胞免受氧化应激和炎症的损害。

*在年龄相关性黄斑变性等眼科疾病中，干细胞的抗氧化和抗炎作用可能有助于减缓疾病的进展。

6.血管生成

*干细胞能够促进血管生成，改善组织的血供。

*在缺血性眼病，如视网膜中央静脉阻塞，干细胞移植可以促进新的血管形成，恢复组织的氧气和营养供应。

具体疾病应用

干细胞治疗已在多种眼科疾病中显示出治疗潜力，包括：

*角膜疾病：角膜缘干细胞移植术用于治疗角膜缘干细胞缺乏症、角膜溃疡和角膜穿孔。

*结膜疾病：自体培养的结膜干细胞移植术用于治疗干眼症和重度结膜炎。

*泪腺疾病：泪腺导管泪腺干细胞移植术用于治疗Sjögren综合征等泪腺功能障碍性疾病。

*视网膜疾病：干细胞治疗有望用于治疗年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、视网膜中央静脉阻塞和糖尿病视网膜病变。

*视神经疾病：干细胞移植可能有助于挽救受损的视神经纤维，治疗青光眼和视神经炎。

结论

干细胞治疗为眼科疾病的治疗提供了新的希望。通过组织修复、免疫调节、营养支持、神经保护、抗氧化和抗炎等机制，干细胞可以修复受损组织，抑制炎症，并改善眼部的功能和健康状况。随着研究的深入和临床应用的拓展，干细胞治疗有望成为眼科疾病治疗的重要手段。第四部分干细胞移植技术进展关键词关键要点新型干细胞来源

1.多能干细胞（PSCs）：包括胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs），具有自我更新和分化为任何细胞类型的潜力。

2.组织特异性干细胞（OSCs）：从特定组织中分离获得的干细胞，具有再生该组织的能力，减少排斥反应。

3.自体干细胞：从患者自身采集的干细胞，避免异体移植的免疫排斥反应。

递送技术

1.生物材料支架：提供结构支持和细胞附着，增强移植干细胞的存活和分化。

2.基因工程病毒：将携带治疗性基因的病毒导入靶组织，促进干细胞分化和功能恢复。

3.微流控系统：精细控制干细胞的递送和组织整合，提高移植效率。

免疫调节策略

1.免疫抑制剂：抑制免疫反应，防止移植干细胞的排斥。

2.免疫调节细胞：如调节性T细胞，抑制免疫攻击，促进干细胞存活。

3.基因编辑：敲除或修饰免疫原性基因，降低移植干细胞的免疫反应。

临床前研究

1.动物模型：在动物模型中评估干细胞治疗的安全性、有效性和长期预后。

2.成像技术：利用荧光成像、磁共振成像等技术追踪移植干细胞的归巢和分化。

3.组织病理学分析：评估移植干细胞对靶组织结构和功能的影响。

安全性与伦理

1.致瘤性和病毒整合：监测移植干细胞的增殖和分化，防止形成肿瘤或病毒插入基因组。

2.免疫排斥反应：仔细评估免疫调节策略的有效性，避免移植失败或宿主疾病。

3.伦理考量：遵守干细胞研究和临床试验的伦理准则，尊重患者意愿和保护脆弱群体。

未来展望与挑战

1.个体化治疗：利用基因组学和表观基因组学技术，制定针对患者特异性需求的干细胞治疗方案。

2.复合组织工程：将干细胞移植与生物材料和组织工程技术相结合，再生复杂组织结构。

3.再生医学的广泛应用：探索干细胞治疗在神经退行性疾病、心脏病和癌症等其他领域中的应用潜力。干细胞移植技术进展

在眼科干细胞治疗中，干细胞移植技术取得了显著进展，为各种眼部疾病的治疗带来了新的希望。

角膜移植

角膜移植是干细胞移植技术在眼科应用最成熟的领域。角膜干细胞移植用于治疗因疾病或创伤导致的角膜受损。

*层状角膜移植：该技术涉及移除受损的角膜层，并用健康的角膜层进行替换。这是一种广泛用于治疗角膜疾病，如圆锥角膜和角膜缘干细胞缺乏症的手术。

*角膜缘干细胞移植：这种手术方法用于治疗角膜缘干细胞缺乏症。受损的角膜边缘区域被健康组织替换，从而恢复干细胞层的功能。

视网膜移植

视网膜移植是将健康的视网膜细胞移植到受损或变性的视网膜中。

*色素性视网膜炎：该技术用于治疗色素性视网膜炎，一种导致视力丧失的遗传性疾病。移植的细胞可以替代受损的视网膜细胞，改善视力。

*黄斑变性：正在研究视网膜移植作为治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）的潜在疗法。

青光眼引流系统移植

青光眼是一种会导致失明的神经退行性疾病。干细胞移植技术已用于开发新的青光眼引流系统。

*Schlemm管内膜细胞移植：该技术涉及将Schlemm管中的细胞移植到其他部位，以建立新的引流通路，减轻眼内压。

*干细胞支架移植：研究人员正在开发使用干细胞制成的支架，来支撑受损的Schlemm管，改善引流并降低眼内压。

神经保护移植

干细胞移植技术还用于神经保护，以保护和修复受损的神经组织。

*视神经损伤：干细胞移植被用于治疗视神经损伤，如外伤或压迫。移植的细胞可以促进神经再生和改善视力功能。

*视网膜神经节细胞移植：该技术涉及移植视网膜神经节细胞，以治疗由青光眼或其他疾病引起的视力丧失。

再生医学的未来

干细胞移植技术在眼科再生医学的未来发展潜力巨大。不断的研究和创新正在推进这些技术的应用，以开发治疗各种眼部疾病的新疗法。这些技术有望为失去视力的人们带来恢复视力的希望，改善他们的生活质量。第五部分干细胞治疗常见的眼科疾病关键词关键要点【角膜疾病】：

1.干细胞治疗可修复受损角膜，恢复视力，具有清除瘢痕组织和促进细胞再生能力。

2.自体角膜移植片联合培养的干细胞，可降低免疫排斥反应，提高移植成功率。

3.羊膜上皮干细胞在眼表疾病的修复中具有良好的移植耐受性，可减轻炎症反应。

【视网膜变性】：

《眼科干细胞》中“干细胞在常见的眼科疾病中的应用”

一、角膜疾病

*角膜缘干细胞缺乏症（LSCD）：一种因角膜缘干细胞丧失导致角膜混cloudy疾病。干细胞移植可恢复角膜透明度和视力。

*角膜基质层营养不良（KCN）：一种因角膜基质层干细胞功能缺陷导致角膜水肿和视力下降的疾病。干细胞移植可补充受损细胞，改善角膜透明度。

二、视网膜疾病

*年龄相关性黄斑变性（AMD）：一种会导致视力丧失的视网膜退行性疾病。干细胞有望再生受损的感光细胞（视杆细胞和视细胞），恢复视力。

*色素性视网膜炎（RP）：一种遗传性视网膜退行性疾病。干细胞可能通过替换受损的感光细胞或支持细胞来延缓疾病进展。

*视网膜色素变性（RPE）：一种影响视网膜色素上皮细胞的疾病。干细胞移植可补充受损细胞，改善视网膜功能。

三、青光

*原发性开角型青光（POAG）：一种会导致视神经损伤和视力丧失的慢性疾病。干细胞可能通过改善房角引流促进房水排出，从而降低眼内压。

四、干眼症

*重症干眼症：一种由于泪液不足或质量差导致眼睛严重干燥的疾病。干细胞可能通过分泌泪液成分或刺激泪液产生来缓解症状。

五、葡萄膜炎

*慢性前葡萄膜炎：一种影响眼睛前部的慢性炎症性疾病。干细胞可能通过调节免疫反应来控制炎症和防止视力丧失。

六、视神经病变

*视神经炎：一种导致视神经炎症和视力下降的疾病。干细胞可能通过保护视神经细胞或促进神经再生来保护视力。

*视神经损伤：由于创伤、中风或缺血等原因导致的视神经损伤。干细胞可能通过修复受损神经纤维或促进神经再生来促进视力恢复。

干细胞在眼科疾病中的应用机制

干细胞在眼科疾病中的应用主要通过以下机制发挥作用：

*细胞替代：干细胞可分化为特化的细胞类型，补充或替换受损或死亡的细胞。

*分泌因素：干细胞分泌多种生长因子、细胞因子和其他分子，可以促进组织再生、修复和免疫调节。

*神经保护：干细胞具有神经保护特性，可以抑制神经元死亡、促进神经再生和功能恢复。

*免疫调节：干细胞具有免疫调节作用，可以抑制炎症反应，防止组织损伤。

干细胞的来源

用于眼科疾病治疗的干细胞可以从各种来源获取，包括：

*自体干细胞：从患者自身获取，可避免免疫排异。

*同种异体干细胞：从与患者组织相容的供体获取。

*异种干细胞：从其他物种（通常是动物）获取。

*诱导多能干细胞（iPSCs）：通过将体细胞重新编程为类似于干细胞的状态而获得。

干细胞治疗的挑战和未来方向

干细胞在眼科疾病中的应用仍面临一些挑战，包括：

*细胞存活率：移植的干细胞在宿主环境中的存活率和分化能力。

*异种移植排异：异种干细胞移植引起的免疫排异反应。

*致癌风险：某些干细胞具有成癌性，需要严格的监管和监测。

未来的研究将集中在解决这些挑战，提高干细胞治疗的安全性和有效性。有望开发新的递送系统、免疫抑制策略和干细胞工程技术，以增强干细胞的治疗潜力。第六部分干细胞治疗的安全性与有效性关键词关键要点【干细胞治疗的安全性】

1.免疫排斥风险低：干细胞具有免疫原性较低的特性，移植后发生免疫排斥反应的风险相对较低。

2.致瘤性风险可控：经过适当的筛选和培养，干细胞可以有效控制致瘤性风险，降低移植后形成肿瘤的可能性。

3.术后并发症较少：眼科干细胞治疗通常采用微创手术，术后并发症发生率较低，且大多为可逆性症状。

【干细胞治疗的有效性】

干细胞治疗的安全性与有效性

安全性

干细胞治疗一般被认为是安全的，但在某些情况下可能出现并发症，例如：

*肿瘤形成：胚胎干细胞和诱导多能干细胞（iPSC）具有形成肿瘤的潜力，因此必须仔细控制其分化和增殖。

*免疫排斥反应：同种异体干细胞（来自不同个体的干细胞）可能会引发免疫排斥反应，需要免疫抑制剂。

*感染：干细胞制备和移植过程中的无菌操作至关重要，以防止感染。

*伦理问题：胚胎干细胞的获取可能会引发伦理concerns，因为它涉及破坏胚胎。

为了确保安全性，干细胞治疗产品通常经过严格的监管和测试，包括临床前动物研究、人体临床试验以及持续监测。

有效性

干细胞治疗在治疗各种疾病和损伤方面显示出前景，但其有效性因特定疾病和使用的干细胞类型而异。一些已证明有效的干细胞治疗应用包括：

*角膜损伤：角膜干细胞移植已被广泛用于治疗角膜损伤和疾病。

*神经系统疾病：干细胞已被用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病和脊髓损伤。

*心血管疾病：干细胞已被用于治疗心脏病发作、心力衰竭和外周动脉疾病。

*血液疾病：造血干细胞移植是治疗白血病、淋巴瘤和镰状细胞性贫血等血液疾病的标准治疗方法。

*骨骼和软骨损伤：间充质干细胞已被用于治疗软骨损伤、骨质疏松症和骨关节炎。

干细胞治疗的有效性目前仍在研究中，其长期效果和潜在益处仍需进一步探索。

因素影响有效性

干细胞治疗的有效性受到以下因素的影响：

*干细胞类型：不同类型的干细胞具有不同的分化潜力和治疗特性。

*疾病严重程度：疾病的严重程度会影响干细胞成功移植和分化的能力。

*患者机体状况：患者的总体健康和免疫状况会影响干细胞治疗的反应。

*移植技术：干细胞移植方法会影响其存活率和分化。

*监管因素：干细胞治疗产品的监管框架和批准程序可能会影响其可用性和有效性。

持续研究

干细胞治疗领域正在快速发展，不断有新的研究和临床试验进行中。持续的研究旨在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性，为广泛的疾病和损伤提供新的治疗选择。第七部分干细胞治疗面临的挑战关键词关键要点【免疫排斥】

1.移植后的干细胞可能会被患者免疫系统识别为外来，从而触发免疫排斥反应，导致移植物排斥。

2.免疫抑制剂的使用可以降低免疫排斥风险，但长期使用会带来严重的副作用，如感染和癌症风险增加。

3.研究人员正在探索新方法来调控免疫反应，如基因编辑或免疫耐受诱导，以减少免疫排斥风险。

【干细胞分化控制】

干细胞治疗面临的挑战

干细胞治疗作为一种再生医学技术，虽然前景广阔，但仍面临着一些挑战，阻碍着其广泛应用：

1.安全性问题

*致瘤性：干细胞具有自我更新和增殖分化的能力，如果控制不当，增殖失控可能导致肿瘤形成。

*免疫排斥：异体干细胞移植可能引发免疫排斥反应，导致移植失败或严重的并发症。

*感染风险：干细胞培养和移植过程中可能存在感染风险，包括病毒、细菌或真菌感染。

2.功效问题

*低存活率：移植的干细胞存活率较低，影响治疗效果。

*分化方向不明确：干细胞的分化方向难以预测，可能会分化为非期望的细胞类型，降低治疗效果。

*长期疗效不确定：干细胞移植后的长期疗效仍需进一步研究，其持久性仍存在不确定性。

3.技术限制

*干细胞获取困难：获取合适的干细胞来源具有挑战性，特别是برای治疗特定疾病所需的特定干细胞亚型。

*培养和扩增：大规模、可控地培养和扩增干细胞仍然是一项技术难题，影响干细胞治疗的规模化应用。

*移植方法：优化干细胞移植方法以提高其靶向性和存活率至关重要，但目前仍面临技术挑战。

4.伦理问题

*胚胎干细胞的应用：胚胎干细胞具有多能性，但其获取过程涉及伦理争议和法律限制。

*诱导多能干细胞的安全性：诱导多能干细胞（iPSCs）的安全性尚未完全明确，对其长期影响仍有待评估。

*基因编辑的伦理影响：基因编辑技术在干细胞治疗中的应用引发了伦理考虑，包括生殖细胞系的遗传改变和潜在的脱靶效应。

5.法规限制

*监管体系滞后：干细胞治疗领域的监管体系仍处于发展阶段，不同国家和地区的法规差异较大，阻碍其临床转化。

*临床试验标准不统一：干细胞治疗临床试验的标准和评估方法各异，影响结果的可比性和可重复性。

*商业化障碍：干细胞治疗产品商业化面临专利、知识产权和成本控制方面的挑战。

6.成本问题

*高昂的治疗费用：干细胞治疗的生产、检测和移植成本高昂，限制其广泛的可及性。

*长期治疗费用：干细胞治疗可能需要多次治疗，这会进一步增加患者的经济负担。

*缺乏报销机制：大多数健康保险计划不涵盖干细胞治疗费用，导致患者负担过重。

7.知情同意问题

*知情同意的复杂性：干细胞治疗的潜在风险和益处复杂且不断演变，使得患者难以充分理解和做出知情同意。

*缺乏标准化的知情同意流程：知情同意流程各异，可能会导致患者信息不足或理解不充分。

*患者期望值管理：患者对干细胞治疗的期望值过高，可能导致治疗失败后的失望和不满。

应对挑战的策略

为了克服这些挑战，需要多方协作，采取一系列措施：

*加强安全性和功效研究

*优化干细胞培养和移植技术

*探索创新干细胞获取和分化方法

*完善伦理指南和监管框架

*促进国际合作和标准化

*提高患者教育和知情同意水平

*提供财务援助和保险覆盖机制

*持续投资于基础和临床研究

通过持续的研究、技术创新和政策完善，可以逐步克服这些挑战，实现干细胞治疗的广泛应用，造福广大患者。第八部分干细胞治疗的未来发展方向关键词关键要点【干细胞治疗的未来发展方向】

【诱导多能干细胞技术】

1.通过诱导体细胞重编程生成具有多能性的干细胞，为细胞替代疗法提供无限的细胞来源。

2.避免胚胎干细胞的使用，解决伦理和免疫排斥问题。

3.可用于治疗重症肌萎缩、帕金森病和阿尔茨海默