药物代谢专题知识讲座

本章要求掌握药品代谢主要路径、部位熟悉主要药品代谢酶—混合功效氧化酶性质和代谢条件熟悉影响药品代谢原因了解利用药品代谢酶性质进行制剂设计方法药物代谢专题知识讲座第1页Chapter5DrugMetabolismIntroductionDrugMetabolismEnzyme&SiteFirstPassEffect&HepaticExtractionMetabolismReactionEffectsonDrugMetabolismDrugMetabolism&PreparationDesignStudyTechnique（了解）药物代谢专题知识讲座第2页I.

Introduction1.概念：DrugmetabolismBiotransformation药物代谢专题知识讲座第3页苯甲酸马尿酸第一个人体代谢试验:1841年，Dr.AlexanderUre药物代谢专题知识讲座第4页盐酸普鲁卡因百浪多息药物代谢专题知识讲座第5页氯丙嗪药物代谢专题知识讲座第6页非那西丁扑热息痛药物代谢专题知识讲座第7页异烟肼体内主要代谢路径药物代谢专题知识讲座第8页2.Drugmetabolismandeffect：失活(pharmacologicaldeactivation)或降低活化(pharmacologicalactivation)或增强产生毒性代谢物(toxication)或作用改变

Introduction药物代谢专题知识讲座第9页肝脏功效：（1）代谢功效（2）胆汁生成和排泄功效（3）解毒作用（4）血液凝固功效（5）免疫功效（6）其它功效

DrugMetabolismEnzymeandSite药物代谢专题知识讲座第10页肝细胞内质网（endoplasmicreticulum)：（1）粗面内质网：蛋白质合成（2）滑面内质网：肝微粒体(microsome)糖原合成与分解脂肪代谢激素代谢药品代谢胆汁合成

DrugMetabolismSite药物代谢专题知识讲座第11页其它部位：胃肠道：CYP450、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。CYP4503A4在人类小肠壁中也有较高水平表示。另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其它组织中进行。

DrugMetabolismSite药物代谢专题知识讲座第12页

DrugMetabolismenzyme微粒体酶系统与细胞色素P450非微粒体酶系药物代谢专题知识讲座第13页肝微粒体酶系统与细胞色素P450肝微粒体（microsome）是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来细胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成份。几乎全部药品Ⅰ相反应及Ⅱ相中葡萄糖醛酸结合、甲基化等药品代谢酶都存在于肝细胞微粒体中。

DrugMetabolismenzyme药物代谢专题知识讲座第14页微粒体混合功效氧化酶系统（Mixed-functionoxidases,MFOs）:CYP450、NADPH-CYP450reductase、黄素蛋白、NADPH,O2。

DrugMetabolismenzyme药物代谢专题知识讲座第15页微粒体混合功效氧化酶NADPH+H++O2+RHNADP++H2O+ROHCYP450药物代谢专题知识讲座第16页细胞色素P450（cytochromeP450,CYP450)：分子量45000-55000Da1958年OmuraT证实微粒体中一个色素，是催化药品代谢活性成份。

DrugMetabolismenzyme药物代谢专题知识讲座第17页CYP450命名：依据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不一样家族40%以上相同序列为一族，1，2，3;55%以上相同序列为一亚族，A,B,C,D,E。药物代谢专题知识讲座第18页对于外源性物质代谢有主要意义:CYP1、CYP2和CYP3三个族。其中包含一些主要药品代谢酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人体中分布最广CYP450，2D6和2C19与代谢多态性相关。药物代谢专题知识讲座第19页OtherCYP3ACYP2E1CYP2D6CYP2CCYP1A2CYP2A6CYP2B6ConcentrationRelevancetodrugmetabolismCYP450CYP2D6CYP3ACYP2E1CYP2CCYP1A2CYP2D6药物代谢专题知识讲座第20页

DrugMetabolismenzyme非微粒体酶:线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些内源性物质代谢混合功效氧化酶、氨基酸结合反应。细胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物还原酶等，谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化等。血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。药物代谢专题知识讲座第21页药品代谢酶存在部位参加代谢反应混合功效氧化酶系肝内质网（微粒体酶）大多数药品氧化、还原反应醇脱氢酶肝、肠细胞浆醇氧化反应单胺氧化酶肝、肾、肠和神经细胞中线粒体各种内源性胺类如儿茶酚胺5-羟色胺及外源性胺如酪胺等氧化脱胺生成醛酯酶和酰胺酶肝、血浆及其它组织酯、硫酯和酰胺水解葡萄糖醛酸转移酶肝内质网（微粒体酶）葡萄糖醛酸结合反应磺酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、甲基转移酶、乙基转移酶肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官组织细胞浆形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧或氮原子甲基化、氮原子乙酰化药物代谢专题知识讲座第22页Ⅰ相反应及Ⅱ相中葡萄糖苷酸结合、甲基化等药品代谢酶主要存在于肝细胞微粒体中。氨基酸结合等—线粒体中进行。谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化—细胞浆中。

DrugMetabolismenzyme药物代谢专题知识讲座第23页FirstPassEffect&HepaticExtraction1,2–Stability+Solubility3–Passive+ActiveTrans.4–Pgpefflux+CYP3A45-Hepaticfirstpasseffect药物代谢专题知识讲座第24页肝首过：肝ER越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著肝ER越低，受肝血流量影响越小，首过效应不显著肝ER中等，受肝血流量和血浆蛋白结合率影响FirstPassEffect&HepaticExtraction药物代谢专题知识讲座第25页代谢反应类型I相反应（phaseI）：引入官能团反应，普通为药品氧化、还原、水解、异构化等，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基团代谢物，为二相反应做准备。II相反应（phaseII）：结合反应，一相反应生成代谢物极性基团与内源性物质生成结合物，是药品去毒化过程，使药品水溶性增大，以利于排泄。药物代谢专题知识讲座第26页第一相反应氧化反应还原反应水解反应药物代谢专题知识讲座第27页氧化反应1、非微粒体酶系药品氧化醇醛氧化嘌呤类氧化作用胺氧化作用2、微粒体酶系药品氧化侧链烷基氧化O、N、S-烷基氧化芳环、非芳环羟化N-氧化、S-氧化脱氨基化脱硫作用药物代谢专题知识讲座第28页CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5OH芳香环羟基化利多卡因脂肪链羟基化戊巴比妥环氧化苯并芘药物代谢专题知识讲座第29页N-去烷基化安定O-去烷基非那西丁N-氧化苯海拉明药物代谢专题知识讲座第30页

非微粒体酶系参加氧化反应醇、醛氧化麦酚生（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸）醇脱氢酶嘌呤氧化茶碱黄嘌呤氧化酶R-CH2NH2→R-CHO+NH3醛脱氢酶药物代谢专题知识讲座第31页单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并深入氧化成羧酸）药物代谢专题知识讲座第32页还原反应（Reduction）羰基化合物可经过醇脱氢酶和胞浆中醛酮脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化）偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。（由微粒体酶催化）

硝基化合物由微粒体催化还原为对应伯胺。（由微粒体酶催化）

药物代谢专题知识讲座第33页药物代谢专题知识讲座第34页水解反应（Hydrolysis）酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。酰肼水解药物代谢专题知识讲座第35页普鲁卡因胺药物代谢专题知识讲座第36页结合反应（Conjugation）反应催化酶功效基团葡萄糖醛酸结合UDP-葡萄糖醛酸转移酶-OH-COOH-NH2-SH葡萄糖结合UDP-葡萄糖转移酶-OH-COOH-SH硫酸结合磺基转移酶-NH2-SO2NH2-OH甲基化甲基转移酶-OH-NH2

乙酰化乙酰基转移酶-NH2-SO2NH2-OH谷胱苷肽结合谷胱苷肽-S-转移酶过氧化物有机卤化物药物代谢专题知识讲座第37页药物代谢专题知识讲座第38页药物代谢专题知识讲座第39页硝酸甘油代谢有机硝酸酯还原酶作用下，先生成二硝酸甘油酯M1和M2，再继续代谢为单硝酸甘油酯M3和M4，最终生成甘油M5。硝酸甘油血管舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝酸甘油酯10倍和1000倍。药物代谢专题知识讲座第40页地西泮代谢去甲地西泮M1有药理活性，在一些国家是注册药品药物代谢专题知识讲座第41页影响原因(EffectsonDrugMetabolism)生理原因药品原因药物代谢专题知识讲座第42页生理原因种族与个体差异种属差异(Speciesdifferences)：哺乳动物代谢要比非哺乳动物快。羟基保泰松代谢速度人与狗慢140倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。种族差异(Ethicaldefferences):白人、黄种人、黑人个体差异(individualdifferences):遗传原因药物代谢专题知识讲座第43页遗传多态性(Pharmcogeneticpolymorphism)：人体内缺乏维持生命非必需代谢酶，或其活性低等，或含有异常蛋白质组分。CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9存在遗传多态性。20%亚裔人几乎完全缺乏CYP2C19。异喹胍4-羟基化代谢，存在强代谢型（extensivemetabolism，EM）和弱代谢型（poormetabolism，PM）两种人群，PM可能与CYP2D6肝内缺乏及其基因突变相关。药物代谢专题知识讲座第44页年纪（Age）：新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生成，约3岁时达正常水平，故新生儿葡萄糖苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内质网发育不完全，CYP450和NADPH-CYP450还原酶活性约为成年人50%，药品氧化代谢速度较慢。老年人：老年人肝血流量降低，肝功效细胞降低，由此也使生物转化速度下降。多数情况下，老年人代谢较慢，药品半衰期延长，相同剂量下血药浓度较高。药物代谢专题知识讲座第45页药物代谢专题知识讲座第46页性别（Gender）：普通雄性动物代谢较雌性动物快。在药品代谢研究中，如没有特殊需要，普通选取雄性动物作为试验对象。老龄性别差异不显著药物代谢专题知识讲座第47页疾病（Disease）：肝脏发生病变会显著造成生物转化能力降低。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。肾脏功效影响药品及其代谢物排泄。若药品代谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药品与血浆蛋白结合，改变药品分布特征，结合型代谢物不能及时排泄，会造成结合物分解、形成肠肝循环等。药物代谢专题知识讲座第48页饮食原因(diet)：限制蛋白摄取时，造成药品代谢能力降低。微量营养素对药品代谢有一定影响。维生素类是合成蛋白和脂质必需成份，后二者又是药品代谢酶系统主要组成，维生素缺乏往往使代谢降低。微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会造成药品代谢能力下降。葡萄柚汁：CYP3A4酶抑制剂药物代谢专题知识讲座第49页药品原因药品给药路径、剂量：给药路径主要与口服给药首过效应相关。剂量与饱和现象相关。如硫酸和甘氨酸结合在较低剂量时就能到达饱和。水杨酰胺在人体内主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大时硫酸结合就会到达饱和，随剂量增大，硫酸结合物百分比逐步降低。人口服不一样剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7％，混悬剂31.8％，颗粒剂73.0%。药物代谢专题知识讲座第50页药物代谢专题知识讲座第51页药品代谢酶诱导：很多化学异物（包含药品），尤其是在肝中滞留时间长、脂溶性好化合物，能够使一些药品代谢酶过量生成，从而促进本身或其它药品代谢，这种作用称为酶诱导，又称为促进代谢。苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和CYP450含量显著增加，尤其是CYP4502B及葡萄糖苷酸转移酶和环氧化物水解酶。甲基胆蒽在几小时内可加速CYP1A和谷胱甘肽-S-转移酶活性，内质网和肝重有少许增加。药物代谢专题知识讲座第52页药品代谢酶抑制：很多药品能抑制酶活性，从而能使其它药品代谢减慢，作用时间延长、强度提升或毒副作用增强。引发药品相互作用。机理：一是酶抑制剂能使内质网酶分解加速、合成降低或使之破坏，另一个是酶抑制剂与其它药品竞争酶键合部位，造成药品代谢竞争性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、红霉素、醋竹桃霉素。药物代谢专题知识讲座第53页光学异构性对代谢影响：美芬妥英：S-型半衰期2.13hR-型半衰期76h奥美拉唑：药物代谢专题知识讲座第54页奥美拉唑左旋异构体－埃索美拉唑手性对映位点药物代谢专题知识讲座第55页OmeprazoleR/S代谢差异与R-异构体相比，S-异构体由CYP2C19代谢更少代谢物砜5’-羟基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-异构体2%Clint=14.6µL/min/mgClint=42.5µL/min/mgS-异构体药物代谢专题知识讲座第56页药品代谢与制剂设计前体药品（prodrug)：在体内代谢为活性形式，发挥疗效。1958年提出概念。乌洛托品：1899年引入临床，在体内水解为甲醛，抗尿路感染，第一个前体药品；百浪多息：为磺胺前体酞氨苄青霉素：胃酸稳定性增加，在肠道被酯酶代谢为氨苄青霉素而吸收；左旋多巴：在多巴脱羧酶作用下代谢为多巴胺而起效；药物代谢专题知识讲座第57页药物代谢专题知识讲座第58页柳氮磺胺吡啶：磺胺结合5-氨基水杨酸后，在胃肠道不被吸收，到结肠及大肠段由微生物将偶氮键还原，释放出5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，用于治疗结肠炎。药物代谢专题知识讲座第59页特布他林：支气管扩张药，口服吸收占剂量25-80%，经肝首过性硫酸结合69%，生物利用度仅为7-26%；首过结合均为分子中间苯二酚酚羟基，在酚羟基上成酯，提升系统前水解稳定性，并确保体内较快地转化为活性形式发挥疗效。班布特罗：特布他林前体，选择性抑制胆碱酯酶，药品疗效延长。特布他林班布特罗药物代谢专题知识讲座第60页药品代谢饱和现象：利用代谢饱和尤其是胃肠道酶系统饱和来提升药品生物利用度。左旋多巴：肠溶性泡腾片可使十二指肠脱羧酶饱和，较普通胶囊生物利用度高。药品代谢与制剂设计药物代谢专题知识讲座第61页药品代谢酶抑制剂：甲基多巴肼与左旋多巴；伊米配能与西米他丁（-内酰胺酶抑制剂）氨苄青霉素与舒巴坦钠（-内酰胺酶抑制剂）药品代谢与制剂设计药物代谢专题知识讲座第62页药物代谢专题知识讲座第63页药品代谢与剂型改革：硝酸甘油舍下片、贴膏剂改变剂型降低首过效应药品代谢与制剂设计药物代谢专题知识讲座第64页惯用药品代谢研究方法

在体药品代谢研究方法普通是受试者给药后，测定药品及其代谢物在血浆、尿、粪便及胆汁中浓度，计算得出相关代谢速度参数，如去除率、生物半衰期及各路径排泄比率等；从排泄物中分离判定可能代谢产物。药物代谢专题知识讲座第65页在体探针药品（invivoprobe）：

有些药品选择性地经某一个同功酶代谢，其去除率则可作为该同功酶活性指标。如咖啡因、茶碱主要经CYP1A代谢，美芬妥英主要经CYP2C9代谢，红霉素经CYP3A代谢，这些药品均可作为对应同功酶在体探针药品，用其去除率反应同功酶活性，用于研究与该同功酶相关其它药品代谢。药物代谢专题知识讲座第66页非侵入方法（Non-invasivemethod）：利用一些内源性物质及其代谢物水平改变，反应一些药品代谢酶或代谢路径改变。血浆中胆红素作