阿片类药物的合理使用超大剂量

关于阿片类药物的合理使用超大剂量阿片类药物的合理使用？药物选择剂型选择剂量选择第2页,共68页，星期六，2024年，5月2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在30,701名反馈者中，5,627人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持续时间是7.0

年其中1.304人

不能工作529人由于疼痛患有抑郁症459人说他们的医生不认为疼痛是个问题只有487人去看疼痛专科医生参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡2005年第十一届世界疼痛大会报告镇痛治疗的现状第3页,共68页，星期六，2024年，5月约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。在欧洲11个国家和爱尔兰最新的流行病学资料显示，肿瘤患者临终前几个月内患有中度到重度疼痛的发生率是56%，其中69%的患者报告因为疼痛导致日常活动受限。WHO估计超过80%的中度到重度癌痛患者接受了不恰当的治疗。最影响患者生活质量的症状之一世界卫生组织(WHO)和国际疼痛学会已经确定癌痛是全球的公共健康问题癌痛现状第4页,共68页，星期六，2024年，5月癌痛治疗中的普遍问题

当患者需要时，医生常不能使用大剂量吗啡治疗癌痛*

—在慢性癌痛的治疗中，由于医生的“阿片恐惧症”而拒绝开具大剂量吗啡，致使众多的癌症患者在疾病进程中仍然伴有疼痛。***许德凤,中国肿瘤,2001;10(7):393-395**MichaelaBercovitch.cancer.1999;86:871-877第5页,共68页，星期六，2024年，5月20年全球吗啡的变化趋势第6页,共68页，星期六，2024年，5月中国医用吗啡消耗量的发展数据来源：SFDA第7页,共68页，星期六，2024年，5月中国医用吗啡人均消耗量不足括号数值内为人口占全球百分比第8页,共68页，星期六，2024年，5月止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因86.271.265.712.35.69.7020406080100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按时服药剂量不足药品管理过严副作用费用太高其它许德凤.中国肿瘤,2001;10(7):389-392.上海市76家医院对1415名医生的调查显示：剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因第9页,共68页，星期六，2024年，5月剂量个体化——WHO三阶梯止痛原则之一口服给药按阶梯给药按时给药剂量个体化注意具体细节第10页,共68页，星期六，2024年，5月剂量个体化—是实现癌痛治疗目标的重要保障

癌痛治疗的目标：有效镇痛限制药物的不良反应提高患者的生活质量第11页,共68页，星期六，2024年，5月第12页,共68页，星期六，2024年，5月第13页,共68页，星期六，2024年，5月第14页,共68页，星期六，2024年，5月第15页,共68页，星期六，2024年，5月第16页,共68页，星期六，2024年，5月第17页,共68页，星期六，2024年，5月FromMorphinetoOxycodone从可获得性到可耐受性从对症治疗到对因治疗从阿片选择到受体选择第18页,共68页，星期六，2024年，5月阿片受体的分布阿片受体在脑内分布广泛而不均匀：

脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质区域的受体密度较高，与镇痛相关。*BrigitteLKieffer，ProgressinNeurobiology，2002，66(5)：285．

阿片受体的分布不仅仅局限于中枢，在外周也有分布，而且中枢和外周的阿片受体均能够介导镇痛作用。*第19页,共68页，星期六，2024年，5月

阿片与受体的结合效应第20页,共68页，星期六，2024年，5月药物受体类型μκδ吗啡+++++羟考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++派替定+--羟考酮对κ受体作用强于芬太尼和吗啡

羟考酮与阿片受体作用特点

第21页,共68页，星期六，2024年，5月

奥施康定独特ACROCONTIN™控释技术：双相释放

MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:747-56.第22页,共68页，星期六，2024年，5月

奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡食管扩张痛阈值（内脏）安慰剂羟考酮吗啡*0306090阈值改变（100%）020406080100120140分钟*#*#**#*Ref:Staahetal.Pain2006;123:28-36.第23页,共68页，星期六，2024年，5月奥施康定

(盐酸羟考酮控释片)

缓解中至重度慢性癌性

疼痛上市后临床研究的重要启示

2006年1824例临床研究报告第24页,共68页，星期六，2024年，5月

奥施康定是治疗带状疱疹后神经痛(PHN)的理想选择SindrupSH,JensenTS.Pain1999;83:389–400.NNT(一例>50%疼痛缓解)三环抗抑郁剂2.32.53.200.511.522.533.5加巴喷丁奥施康定安慰剂对照研究统计获得一例>50%疼痛缓解所需的治疗人数(NNT)第25页,共68页，星期六，2024年，5月

结果显示：奥施康定

有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）*混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛奥施康定®有效缓解各种性质癌痛2006年1824例奥施康定®治疗中至重度癌痛大型临床研究Ref：2006年奥施康定上市后临床研究第26页,共68页，星期六，2024年，5月

PanHetal.ClinDrugInvest2007;27(4):259–267.1周之内，奥施康定在很大程度上提高了中度至重度癌症疼痛患者的生活质量（p<0.01）奥施康定最大程度提高癌痛患者生活质量第27页,共68页，星期六，2024年，5月13%的病人需要80mg/日及以上剂量1825例患者的平均日剂量为38.6±41.3mg（5mg～499.3mg）55.2%≤30mg,75.1%≤40mg,86.8%≤60mg第28页,共68页，星期六，2024年，5月June2011

日剂量>200mg的患者分析平均日剂量>200mg的患者用药分析发现：

注：一共有27例（1.5%），中度疼痛7例（1.0）；重度疼痛20例（1.7）该组患者入组前均正在用较高剂量的阿片类镇痛药剂量滴定后1-3周内达到200mg以上日剂量，似无耐受迹象，这些病人中：

70%以上患者入组使用奥施康定的起始剂量为80-100mg，30%起始剂量50-60mg第29页,共68页，星期六，2024年，5月*WasaburoK,JapaneseJofClinicalOncology，2004,34（10）：608-614.

SiaAetal.Anesthesiology2008.*HalesME,ClinHPain,2001,15:179-183.

奥施康定更适用于亚洲人奥施康定针对K受体的亲和力优于吗啡和芬太尼亚洲有1/6人群对吗啡，芬太尼（或其他纯mu受体激动剂）抵抗，如OPRM1多态性OPRM1多态性的病人应用奥施康定，可以获得比吗啡，芬太尼更好的镇痛效果第30页,共68页，星期六，2024年，5月

关于中度疼痛界定和麻醉性镇痛药加量的讨论1、中度疼痛界定及药物选择

2、阿片类药物加量顾虑及对策

第31页,共68页，星期六，2024年，5月

临床上如何确定中度疼痛?

1

用过非甾体类抗炎药无效的疼痛就是中度疼痛

2

病人诉说，影响睡眠的疼痛就是中度疼痛

3

病人向您诉说疼痛并要求使用镇痛药疼痛就是中度

第32页,共68页，星期六，2024年，5月

麻醉性镇痛药加量的顾虑？

担心成瘾？担心副反应？没必要？应用其他方法？麻醉性镇痛药用量越少越好？考虑费用？第33页,共68页，星期六，2024年，5月

麻醉性镇痛药加量——简单有效的选择完全阿片受体激动剂：量效成正比规范应用阿片类药物成瘾性极少阿片类药物副反应——可防和可治加量是镇痛简单有效的方法之一口服麻醉性镇痛药是简单/经济/方便的方法。

其他方法可能有创，也不方便/不经济。5WHO是以一个国家（地区）的吗啡（羟可酮）用量作为衡量这个国家（地区）癌痛治疗状况的重要指标6合理用药——综合费用并不高第34页,共68页，星期六，2024年，5月为什么要推荐口服首选？口服简单、经济、方便药物吸收规律，医生易于掌控疗效切确，安全性高，值得信赖易于调整剂量患者最易接受，长期应用依从性高，独立性高第35页,共68页，星期六，2024年，5月口服给药

口服是癌痛治疗的最佳选择能口服的患者尽量选择口服奥施康定®第36页,共68页，星期六，2024年，5月最佳镇痛药的选择取决于疼痛强度、现行的镇痛治疗和伴随疾病美国常用阿片类药物

阿片类药物转换： 镇痛和副作用之间更好的平衡

不推荐用于癌痛的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足

吗啡羟考酮氢吗啡酮芬太尼

丙氧氨酚哌替啶混合激动-拮抗剂部分激动剂安慰剂NCCN指南：合理选择阿片类药物第37页,共68页，星期六，2024年，5月

癌痛规范化治疗注意事项注射剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等非甾体类抗炎药不宜长期用于慢性癌痛两个非甾体类抗炎药物不宜联合应用复方制剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:氨酚羟考酮片等两个长效阿片类药物不宜联合使用芬太尼贴仅适用于阿片耐受或不能口服患者阿片类药物应尽早和足量使用阿片类药物不良反应要尽早预防和积极处理第38页,共68页，星期六，2024年，5月2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到了250,000个电话，都是关于对乙酰氨基酚中毒的事件2003年，780,324例药物相关中毒事件发生在19岁以下的未成年人中其中66,224例（8.5%）是由对乙酰氨基酚引起的为什么NCCN不推荐对乙酰氨基酚？在我国，对乙酰氨基酚做为非处方药也几近“滥用”状况第39页,共68页，星期六，2024年，5月

非甾类药物有封顶效应即:有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应所以如果疼痛继续加重,需要换用或加用阿片类药物

NSAID镇痛剂量药名剂量日限量阿司匹林500~1000mg/4~6h<6g

对乙酰氨基酚650~1000mg/6h<2g

布洛芬400~500mg/6h<3.2g

双氯芬酸25~100mg/6h

舒林酸150~200mg/12h<400mg

非诺洛芬200~400g/4~6h<3.2g意施丁25~75mg/12h<200mg第40页,共68页，星期六，2024年，5月BanIsAdvisedon2TopPillsforPainReliefADELPHI,Md.—AfederaladvisorypanelvotednarrowlyonTuesdaytorecommendabanonPercocetandVicodin,twoofthemostpopularprescriptionpainkillersintheworld,becauseoftheireffectsontheliver.官方会议提出：泰勒宁（羟考酮+对乙酰氨基酚）和维柯丁（氢可酮+乙酰氨基酚），这两种常用的止痛药，由于他们对肝脏的损害，建议禁用ByGARDINERHARRISPublished:June30,2009对乙酰氨基酚可以导致肝损害，不适合长期用于癌痛患者化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤；不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)易发生转移灶，虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶；肝癌患者50%～80%伴有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能不正常；有肝脏手术史者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降；肝脏本身没有器质性改变者如由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤。×癌症患者的肝功能损害情况17第41页,共68页，星期六，2024年，5月为什么避免首选芬太尼贴剂？不是口服首选起效慢不易调整剂量贴剂的弊端安全性差只能用于阿片耐受患者芬太尼贴剂的弊端出汗—芬太尼贴剂脱落洗浴—需要特别小心皮肤过敏—红、肿、痒贴片上需要标记时间才记住的烦恼NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放，应尽量避免使用贴剂所受影响因素较多，医生不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，使得剂量不易掌控，疗效受到影响第42页,共68页，星期六，2024年，5月

肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼1.任玉娥.中国疼痛医学杂志.2002;8(3):169-72.2.吕圭源主编.药理学.中国中医药出版社.2003;42.3.樊艳丽.药物不良反应杂志.2007;9(1):28-32.肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因为：第43页,共68页，星期六，2024年，5月为什么不提倡使用哌替啶？哌替啶用于慢性癌痛会产生较严重不良反应！！！长期使用对人危害严重不符合三阶梯止痛原则政府明令限制其生产、使用不符合全球麻醉药品消耗潮流，是落伍的产品管理严格，严防流弊镇痛作用仅为吗啡的1/10半衰期长：体内代谢半衰期13～18小时作用时间短：2.5—3.5小时。易产生“飘”的感觉，易产生依赖性。盐酸哌替啶代谢产物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增强了1倍，去甲哌替啶在体内半衰期长，约13-18小时，其毒性反应为：轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐重者：癫痫大发作正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压第44页,共68页，星期六，2024年，5月为什么不推荐长期使用即释吗啡？45NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角第45页,共68页，星期六，2024年，5月

三阶梯镇痛的注意点？第46页,共68页，星期六，2024年，5月弱阿片类药物

非阿片类药物±辅助药物强阿片类药物轻度中度重度疼痛消失1口服给药2按时3按阶梯4个体化5注意具体细节第47页,共68页，星期六，2024年，5月三阶梯镇痛的原则

不同时使用两种或以上非甾体类消炎药不同时使用作用时间和机制重叠的两种阿片类药物二阶梯弱化，一阶梯药物效果不好可直接上三阶梯一阶梯可以和三阶梯联合48第48页,共68页，星期六，2024年，5月为什么奥施康定被NCCN指南推荐为中重度癌痛的一线药物？49口服快速起效，持续强效易于滴定覆盖2、3阶梯长期使用的安全性耐受性良好第49页,共68页，星期六，2024年，5月如何正确的滴定？第50页,共68页，星期六，2024年，5月评估、滴定、再评估对于癌性疼痛，评估及滴定的过程不是一次性的，是需要贯穿于整个疼痛治疗过程中的第51页,共68页，星期六，2024年，5月药物剂量滴定的方法疼痛评分≧4（建疼痛强度评分PAIN-A）或出现未控疼痛的临床指征（未达到患者的目标）口服（镇痛作用60分钟达峰）由医护人员进行静脉推注（镇痛作用时间15分钟达峰）或患者自控疼痛静脉给予2~5mg硫酸吗啡或等效药物口服5~15mg短效硫酸吗啡或等效药物给药60分钟后再评估疗效和不良反应给药15分钟后再评估疗效和反应不良如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，给予总量的10%~20%如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，转化为等效的静脉给予总量的10%~20%疼痛评分≧4（建疼痛强度评分PAIN-A）或出现未控疼痛的临床指征（未达到患者的目标）口服（镇痛作用60分钟达峰）由医护人员进行静脉推注（镇痛作用时间15分钟达峰）或患者自控疼痛静脉给予2~5mg硫酸吗啡或等效药物口服5~15mg短效硫酸吗啡或等效药物给药60分钟后再评估疗效和不良反应给药15分钟后再评估疗效和反应不良如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，给予总量的10%~20%如阿片耐受患者计算前24小时所需药物总量，转化为等效的静脉给予总量的10%~20%第52页,共68页，星期六，2024年，5月口服给药60分钟后再评估疗效和不良反应疼痛评分未变或增加疼痛评分降至4~6疼痛评分降至1~3剂量增加50%~100%重复相同剂量最初24小时按照当前有效剂量按需给药如果2~3个剂量周期后疗效不佳，考虑静脉滴定和/或后续疼痛处理和治疗第53页,共68页，星期六，2024年，5月第54页,共68页，星期六，2024年，5月利用奥施康定进行阿片类药物剂量滴定的理论依据是：奥施康定作为口服制剂，符合WHO三阶梯的口服首选奥施康定兼有速释和缓释特点，起效时间和达峰时间与速释吗啡相似，在此基础上用即释吗啡滴定更简单，实用，迅速首次使用奥施康定10mg，其中即释部分剂量相当于即释吗啡5.7~7.6mg，符合国际指南规定的5~15mg起始剂量要求奥施康定的缓释部分药物浓度呈平台状态，在此基础上，用速释药物进一步滴定，有助于加速滴定的完成用奥施康定滴定，步骤简单，容易掌握，便于普及符合中国特点的滴定方法第55页,共68页，星期六，2024年，5月2010成人癌痛指南(中国版)提出：推荐短效阿片类药物作为中重度癌痛快速滴定和首选的治疗方案，在此基础上转换为控缓释阿片类药物。对疼痛程度相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于滴定剂量。第56页,共68页，星期六，2024年，5月Ifmorethanfour‘breakthroughdoses’perdayarenecessary,thebaselineopioidtreatmentwithaslow-releaseformulationhastobeadapted.2011

ESMO指南提出：如果每天处理爆发痛超过4次，建议背景用药选择缓释剂型的阿片类药物。第57页,共68页，星期六，2024年，5月58镇痛治疗和疼痛程度相关重度疼痛（VAS≥7）：经阿片药滴定，在24小时内止痛。中度疼痛（VAS≥4）：经阿片药滴定，在48小时内止痛。轻度疼痛（VAS≥1）：酌情用阿片药或其他药物止痛。已使用过阿片药物的患者，滴定前换算成吗啡或用于滴定的工具药。

OpioidToleranceandNaive剂量滴定需熟练掌握的数据（一）第58页,共68页，星期六，2024年，5月

剂量滴定需熟练掌握的数据（二）口服：非口服方式给药=3:1美施康定：奥施康定=1.5~2:1芬太尼贴剂：美施康定：奥施康定

=4.2mgQ72h:30mgQ12h：20mgQ12h第59页,共68页，星期六，2024年，5月剂量滴定需熟练掌握的数据（三）吗啡的半衰期是3.5~4小时解救量（全天总量10%~20%）芬太尼贴剂18h内残留50%静脉注射15分钟时评估皮下注射30分钟时评估口服60分钟时评估第60页,共68页，星期六，2024年，5月4321将计算出的每日剂量分次给药(如吗啡或羟考酮控释制剂每12小时用药一次，即分为2份)第一个24小时内充分、快速地滴定剂量以达到镇痛效果。如果之前的剂量无效，可给予100%的等效镇痛剂量或加量25%计算出新阿片类药物的等效剂量(见后表)计算有效控制疼痛所需服用的目前阿片类药物的24小时总量.

阿片类药物转换的原则阿片类药物的转换原则坚持口服首选原则，加量有效不换药第61页,共