第十六章-超敏反应

第16章超敏反应Hypersensitivity第一节概述一、概念超敏反应（hypersensitivity）：亦称变态反应，指机体（再次）接触（相同）抗原时，发生以生理功能紊乱和/或组织细胞损伤为表现的特异性免疫应答，其实质为异常或病理性的免疫应答变应原：引起超敏反应的抗原初次注射海葵毒素无明显反应再次注射海葵毒素导致狗死亡Richet和Porteir提出了过敏反应的概念，二人因此获1913年诺贝尔奖。二、分类根据发生机制和临床特点，可分为：Ⅰ型超敏反应—速发型或过敏反应型Ⅱ型超敏反应—溶细胞型或细胞毒型Ⅲ型超敏反应—免疫复合物型Ⅳ型超敏反应—迟发型或细胞介导型类型参加成分发病机理临床疾病抗体Ⅰ型（速发型）IgE、肥大细胞、嗜碱性粒1.IgE产生2.IgE吸附于肥大细胞等表面3.抗原与IgE结合4.释放活性物质，作用效应器官青霉素过敏症、支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等Ⅱ型（溶细胞型）IgG、IgM、补体，Mφ、NK细胞1.抗原抗体结合（4种情况）2.补体参与引起细胞溶解或损伤3.（补体不参与）Mφ吞噬输血反应、新生儿溶血症、血小板减少症等Ⅲ型（免疫复合物型）IgG、IgM、IgA、补体、中性粒细胞1.免疫复合物形成2.中等大小免疫复合物沉积在血管基底膜或其他组织间隙3.激活补体，吸引中性粒细胞，释放溶酶体酶，引起炎症反应血清病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等细胞Ⅳ型（迟发型）T细胞、单核Mφ1.抗原刺激T细胞致敏2.致敏T细胞再次接触抗原，直接杀伤靶细胞，或产生各种因子，引起病变。接触性皮炎、传染性变态反应、移植排斥等第二节I型超敏反应基本概念：相同抗原入侵后，与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE发生交联，导致细胞脱颗粒和活性介质的释放，数分钟内出现毛细血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩、腺体分泌增强等反应，又称为速发型超敏反应病例1：某男孩，15岁，急性扁桃体炎，青霉素治疗。皮试为弱阳性，护士误作阴性处理，给患者静脉滴注青霉素，约半分钟后，患者出现胸闷、气急、呼吸困难，随即抽搐、昏迷、抢救不及而死亡。（时间短、症状重）病例2：一妇女吃油炸蚕蛹,刚吃下几个,忽然嘴里麻木,全身瘙痒并起满皮疹,接着腹痛、腹泄、恶心、呕吐。病例分析Ⅰ型超敏反应的特点1.发生快、消失也快。2.参与的抗体为IgE。3.有明显个体差异和遗传倾向性。4.一般不破坏组织细胞。一、发生机制分为3个阶段致敏阶段：抗原进入机体后，诱发B细胞产生IgE，之后以其Fc段与肥大细胞表面的高特异性Fc受体结合，使机体呈致敏状态。激发阶段：再次进入机体的同一抗原与已经结合在肥大细胞上的IgE发生特异性反应，使肥大细胞发生脱颗粒，将细胞中的组胺、白三烯等物质释放效应阶段：作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应（平滑肌收缩，毛细血管扩张、通透性增强等）主要生物活性介质的作用介质血管扩张渗出增加平滑肌收缩腺体分泌增加痒痛趋化

组胺+++H2++H1++H2++H4激肽+++++++

白三烯++++++++

PGD2++++组胺PAFPGD2LTC4TNF、PGD2、PAF、LTC4

酶血管扩张、通透性增加支气管收缩肠能动性增强炎症组织重构变应原抗体（IgE）细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）生物活性介质二、参与成分变应原呼吸道花粉、真菌孢子、尘螨、动物毛皮屑皮肤或血液昆虫毒素肌肉或静脉青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘消化道牛奶、鸡蛋、鱼、虾、蟹抗体：IgE产生部位：鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有淋巴组织中的B细胞产生过敏性体质（特应症）者血清中IgE高于正常人1000-10000倍正常人体血清含量很低，半衰期2.5天；结合于肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，半衰期延长至几周细胞肥大细胞：主要分布于呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的黏膜下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处。嗜碱性粒细胞：位于外周血中，数量较少。两种细胞的胞质中含有嗜碱性颗粒，储存有肝素、组胺、白三烯等生物活性介质。活化条件：IgE桥联——多价变应原与吸附在肥大细胞或嗜碱粒上两个或两个以上的IgE结合嗜酸性粒细胞：参与负反馈调节直接吞噬、破坏细胞脱出的颗粒释放灭活酶静息肥大细胞激活后5

分钟激活后60

分钟生物活性介质生物活性介质预存介质：组胺、肝素、蛋白酶、趋化因子等新合成介质：白三烯、前列腺素、血小板活化因子（PAF）等主要作用毛细血管扩张，通透性增强平滑肌收缩腺体分泌增加刺激皮肤感觉神经末梢速发相反应再次接触抗原几分钟内发生主要由预存介质介导迟发相反应再次接触抗原几小时后发生主要由新合成介质介导1、全身过敏性休克（1）药物过敏性休克（2）血清过敏性休克(血清过敏症）2、呼吸道过敏反应（1）支气管哮喘（2）过敏性鼻炎3、消化道过敏反应：

过敏性胃肠炎4、皮肤过敏反应

荨麻疹、特应性皮炎（湿疹）、血管神经性水肿三、常见疾病（一）过敏性休克（allergicshock）过敏性休克是已致敏的机体再次受相同变应原刺激后短时间内产生的一种强烈而严重的综合征。通常突然发生且很强烈，若不及时处理，常可危及生命。以青霉素最常见，其他麻醉药（如普鲁卡因）、诊断性制剂、一些中医药制剂（如鱼腥草注射液）等。（一）过敏性休克（allergicshock）青霉素分子质量低，本身无免疫原性，但其降解产物（青霉噻唑醛酸、青霉烯酸、青霉酮酸盐等）可与体内蛋白质结合成为完全抗原，青霉素制剂中的大分子杂质也可能成为过敏原，刺激机体产生IgE抗体，导致过敏性休克的发生。任何途径应用青霉素，如肌肉注射、静脉注射、口服、皮肤涂擦均能引起过敏症发生，但是这其中以肌肉注射最为常见，并且初次注射青霉素也可以发生过敏性休克。这是因为在日常生活中可能通过某些途径接触过青霉素。发病机理：炎症介质释放毛细血管扩张、渗出增加→血压下降平滑肌收缩→呼吸困难腺休分泌增加→喉头水肿，呼吸困难炎症细胞浸润（一）过敏性休克（allergicshock）（二）过敏性胃肠炎少数人进食后可出现腹痛、腹泄等症状，个别严重者甚至发生过敏性休克。容易引起过敏的食物有，鸡蛋、牛奶、鱼、贝壳类海产品、坚果、花生、黄豆、小麦、芒果等。防治此类变态反应最有效的方法是早确定致敏食物，避免食用；食物煮熟后其变应原性约降低50%，提倡熟食。四大症状：喷嚏、鼻痒、流涕和鼻塞过敏原：尘螨、花粉、冷空气、昆虫、羽毛治疗：明确过敏原并脱离过敏原（三）过敏性鼻炎过敏性鼻炎血管神经性水肿哮喘荨麻疹英国女孩染发过敏毁容像“外星人”四、防治原则（一）检出变应原,避免接触1.详问病史2.皮肤试验斑贴实验：将可疑致敏物质敷贴于患者皮肤上点刺实验：先将点刺皮试液滴在皮肤上，然后用点刺针穿过液滴，轻轻刺入皮内。四、防治原则（二）脱敏疗法（减敏疗法）

方法：采用小剂量、间隔较长时间（一周）、反复多次皮下注射相应变应原。机制：（1）改变抗原入体途径，诱导产生IgG；（2）IgG结合变应原，阻断其与IgE结合。这种IgG又称封闭抗体。

脱敏前后四、防治原则（三）药物治疗1.抑制生物活性介质合成和释放的药物

(1)色苷酸二钠---稳定肥大细胞膜，阻止脱颗粒

(2)肾上腺素、异丙肾上腺素和氨茶碱---提高细胞内cAMP的浓度2．生物活性介质拮抗剂

(1)组胺拮抗剂---苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等

(2)缓激肽拮抗剂---水杨酸

(3)多根皮苷酊磷酸盐---白三烯拮抗剂3．改善效应器反应性的药物

---肾上腺素4．免疫新疗法：诱导Th2型应答向Th1型应答转换，减少IgE的产生。第三节Ⅱ型超敏反应基本概念：是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。IgG、IgM与靶细胞表面抗原结合，借助补体、吞噬细胞及NK细胞等裂解靶细胞裂解机制激活补体，溶解靶细胞调理作用ADCC作用一、发生机制抗原：同种异型抗原：①ABO、Rh血型抗原：血型不符输血反应；②HLA抗原异嗜性抗原（交叉抗原）：如溶血性链球菌的某些组分与人心肌、肾小球基底膜间存在异嗜性抗原。自身抗原：改变的自身抗原→自身抗体。外来抗原或半抗原：非特异性黏附或结合于细胞表面抗体：IgG、IgM效应细胞和分子：补体、吞噬细胞、NK细胞二、参与成分（一）同种异型抗原引起疾病输血反应新生儿溶血症（二）自身组织细胞成分改变或被修饰引起疾病药物过敏性血细胞减少症（三）异嗜性抗原引起疾病链球菌感染后肾小球肾炎、风湿性心肌炎（四）自身免疫性受体病(1)甲状腺功能亢进（Graves病）：刺激型Ⅱ型超敏反应性疾病，（TSH受体抗体）(2)重症肌无力（乙酰胆碱受体抗体）(3)胰岛素抗性糖尿病（抗胰岛素受体抗体）三、常见疾病（一）输血反应和新生儿溶血症输血反应：ABO血型不符的输血，可导致红细胞大量破坏，此为溶血性输血反应。新生儿溶血症：

1、母胎Rh血型不符：多发生于孕妇为Rh－血型，胎儿为Rh＋血型，尤其是再次妊娠的胎儿。病情严重，IgG介导。2、母胎ABO血型不符：多发生孕妇为O血型，胎儿为A型、B型或AB型。病情较轻，IgM为主。当首次妊娠分娩时，因其产道损伤或胎盘剥离出血，胎儿Rh阳性红细胞进入母体，引起抗Rh抗体IgG的产生当再次妊娠时，如胎儿仍是Rh阳性胎儿，则母体的IgG抗体通过胎盘，进入胎儿体内与胎儿的Rh阳性红细胞结合，导致红细胞的破坏，发生新生儿溶血症。（二）药物过敏性血细胞减少症1、半抗原型：属药物过敏性血细胞减少症的常见类型。药物半抗原＋血细胞膜表面蛋白质→特异性抗体；特异性抗体＋血细胞膜表面的药物→激活补体、调理吞噬及促进ADCC作用，导致血细胞溶解。2、自身抗原改变型：甲基多巴、吲哚美辛等药物或病毒等感染可造成红细胞膜成分改变，通过诱生自身抗体而引起自身免疫性溶血性贫血。（三）感染后肾小球肾炎、风湿性心肌炎A族溶血性链球菌与肾小球基底膜及心肌细胞有共同抗原，链球菌感染后产生的抗体可与肾小球基底膜及心肌细胞发生交叉反应，引起肾小球肾炎和风湿性心肌炎。（四）甲状腺功能亢进症—Graves病抗体刺激型超敏反应：自身性Ab与促甲状腺激素释放激素(TSH)受体结合，刺激甲状腺素分泌，引起甲亢。（五）重症肌无力（五）重症肌无力病理机制：抗AchR抗体与神经肌肉接头处AchR结合，对此受体起封闭和破坏作用,引起神经冲动不能传至肌肉第四节Ⅲ型超敏反应基本概念：是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。又称免疫复合物型超敏反应。机制：体内的抗原与相应的抗体结合成免疫复合物后，大部分被吞噬细胞所清除，但是一些较小分子的免疫复合物不易被清除，它们随血流沉积于毛细血管基底膜、肾脏、关节等处，并通过活化补体、趋化中性粒细胞而引发炎症。抗原：内源性、外源性抗体：IgG/M/A免疫复合物沉积：免疫复合物引起组织损伤一、发生机制（一）免疫复合物沉积的条件1、抗原-抗体比例和IC分子量：抗原-抗体比例适合→大分子IC，由吞噬细胞吞噬；抗原(或抗体)高度过剩→小分子IC，由肾小球滤出；抗原(或抗体)略多于抗体（或抗原）→中分子IC，随血循环播散沉积。（一）免疫复合物沉积的条件2、抗原物质持续存在3、组织学结构和血液动力学因素：IC易沉积在下列部位：血流缓慢的分叉处；血流量大而易产生涡流的部位；血流静水压力较高的部位；细胞因子和血管活性介质等引起毛细血管通透性增加的部位；血管内皮细胞表达特定受体的部位。（二）免疫复合物引起组织损伤IC沉积于血管基底膜，是造成血管和组织损伤的始动因素补体的作用产生过敏毒素，使肥大、嗜碱性粒细胞释放炎症介质，致局部充血水肿吸引中性粒细胞中性粒细胞的作用局部聚集，释放蛋白水解酶等物质，水解血管周围组织血小板的作用释放血管活性胺，加重充血水肿聚集形成微血栓，致局部缺血、出血坏死局部免疫复合物病Arthus反应（Arthusreaction）类Arthus反应（Arthus-likereaction）

吸入性Ⅲ型超敏反应农民肺（Farmer’slung）养鸽者病（Pigeonfancier’sdisease）全身免疫复合物病血清病（Serumsickness）链球菌感染后肾小球肾炎类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis）系统性红斑狼疮（Systemiclupuserythematosus）二、常见疾病类Arthus反应：胰岛素局部注射，患者体内产生抗胰岛素抗体。局部于注射后数小时，甚至于1小时内出现水肿、充血、出血和坏死。几天后逐渐恢复。（一）局部免疫复合物病举例类Arthus反应初次注射较大剂量的含抗毒素的马血清7~14天后发生，这是由于产生的抗体与尚未完全排出的含抗毒素的马血清形成中等大小的免疫复合物所致。（二）血清病病因：乙型链球菌的一些成分与某些人的肾小球基底膜有共同抗原（如M蛋白）病理机制：乙型链球菌感染后，M蛋白等抗原刺激机体产生抗体，抗原抗体形成IC沉积于肾小球基底膜，局部发生炎症。（Ⅲ型）临床表现：水肿、少尿、血尿、高血压。（三）链球菌感染后肾小球肾炎病因：乙型链球菌的一些成分（如M蛋白）。病理机制：乙链感染后，M蛋白等抗原刺激机体产生抗体，抗原抗体形成IC沉积于心脏瓣膜或关节等处，引起风湿性心脏病或风湿性关节炎。（Ⅲ型）临床表现：心脏病或关节炎表现（四）风湿病病因：SLE是一种自身免疫性疾病，病因不明，好发于年轻女性。病理机制：机体产生多种自身抗体，如抗核抗体（ANA），抗原抗体形成IC沉积于什么地方，什么地方就发生炎症（Ⅲ型）临床表现：蝶形红斑、全身皮疹、肾炎、关节炎、肺炎、脑炎等。（五）系统性红斑狼疮（SLE）病因：自身免疫性疾病，病因不明病理机制：可能由持续感染引起。先产生IgG类抗体→受微生物影响，此抗体变性→体内出现抗变性IgG的自身抗体（IgM），

称类风湿因子（RF）。抗原抗体形成IC沉积于小关节滑膜而引起关节炎。临床表现：小关节红肿、变形僵直、运动障碍。（六）类风湿性关节炎（RA）纠正2个错误观点RA＝风湿性关节炎→≠RA＝“风湿病”，“痹症”→≠痹症：痹者闭也，意指正气虚弱，风寒湿等外邪乘虚而入，闭塞经络而为病。临床上涵括了风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、骨质增生等症。（六）类风湿性关节炎（RA）略1）一般治疗2）药物治疗：非甾体抗炎药：慢性抗风湿药：皮质激素：生物制剂：3）中医中药4）手术治疗双氯酚酸钠、扶他林、布洛芬、芬必得、消炎痛、莫比可、瑞力芬等。甲氨蝶呤、环磷酰胺、雷公藤多甙、正清风痛宁等。抗TNF-a单克隆抗体、抗IL-6单克隆抗体、抗IL-1单克隆抗体等。（六）类风湿性关节炎略患者李某，男，35岁。主诉乏力、浮肿1周。追问病史，3周前曾有咽痛病史。化验检查：尿中查见大量的红细胞、白细胞、蛋白和管型。血中免疫复合物强阳性，血清总补体活性定量和C3含量明显下降。讨论（1）最可能的诊断是什么？（2）可能的发病机制是什么？病例分析第四节Ⅳ型超敏反应基本概念：由致敏淋巴细胞再次接触相同抗原所致以单个核细胞（单核细胞、淋巴细胞）浸润为主的炎症损伤，称为IV型超敏反应。由于免疫细胞激活、增殖、分化及炎症细胞的聚集需较长时间,故炎症反应发生迟缓,持续时间较长,故称为迟发型超敏反应（DTH）Ⅳ型超敏反应的特点1.反应发生慢，消失慢。2.与致敏T细胞有关，与抗体和补体无关。3.病变以单核细胞浸润、组织损伤为特征。4.一般无个体差异（除接触性皮炎外）。（一）抗原致敏：抗原刺激后，T细胞活化、增殖，产生特异性致敏淋巴细胞，机体形成致敏状态参与抗原胞内寄生物：胞内寄生菌、病毒、真菌、寄生虫细胞性抗原：肿瘤细胞、移植抗原、化学物质与自身抗原的结合一、发生机制（二）致敏淋巴细胞介导DTH：CD8+(CTL)介导的细胞毒作用:CD4+(TDTH)细胞介导的炎症损伤(主要机制):再次接受抗原刺激后，致敏TDTH活化增殖分泌大量细胞因子，直接致炎分泌大量细胞因子，诱生、趋化、激活MΦ以T细胞和MΦ浸润为主的炎症反应。一、发生机制（一）传染性迟发型超敏反应：肺结核、麻风病。（二）接触性皮炎：接触油漆、染料、化妆品、农药、药物或某些化学物质等。机制：小分子半抗原与皮肤角蛋白、胶原蛋白或细胞结合成为完全抗原，可刺激T细胞分化增殖成致敏淋巴细胞，再次遇到此类物质即诱发DTH，出现皮肤损伤。（三）其他疾病：同种移植排斥反应等。二、常见疾病活化MΦ多核巨细胞上皮样细胞TDTH结核病麻风病人肉芽肿含金属铬及镍的皮带扣和手表带引起的接触性皮炎接触性皮炎塑料拖鞋带引起松紧带引起氯霉素眼药水引起

金属耳环引起接触性皮炎红花油引起接触性皮炎四型超敏反应的发生机制不同超敏反应性疾病的临床表现复杂，临床上常见两型或三型并存，但以一种为主同一抗原在不同条件下可引起不同类型的超敏反应总结四型超敏反应比较型ⅠⅡⅢⅣ名称速发型细胞毒型免疫复合物型迟发型抗体IgEIgG、IgMIgG

IgM

IgA无补体无++无细胞肥大细胞嗜碱性中性粒巨噬细胞中性粒血小板T细胞巨噬细胞疾病过敏性休克、荨麻疹输血反应血细胞减少新生儿溶血血清病肾小球肾炎类风湿传染性迟发型超敏反应接触性皮炎填空1、超敏反应是一种＿＿＿＿的免疫应答2、表面具有IgE

Fc受体的细胞有＿＿＿＿和＿＿＿＿。3、II型超敏反应又称为＿＿＿＿或＿＿＿＿。4、抗ABO血型物质的天然抗体属＿＿＿＿类Ig,抗Rh血型物质的抗体属于＿＿＿＿类Ig5