单基因遗传病专题知识讲座专家讲座

单基因遗传病

单基因遗传病专题知识讲座第1页

基本术语基因座（locus）：

染色体上特定基因存在位置。如ABO血型基因存在于人类染色体9q34上。等位基因（alleles）：

同源染色体同一基因座上基因。等位基因可能相同，也可能不一样。复等位基因（multiplealleles）：

群体中，一个基因座上等位基因有三个或三个以上时，称为复等位基因。123第一节单基因遗传病遗传方式单基因遗传病专题知识讲座第2页纯合子（Homozygote）：同一基因座上两个等位基因相同个体称为纯合子。杂合子（Heterozygote）：同一个基因座上两个等位基因不一样个体称为杂合子。单基因遗传病专题知识讲座第3页基因型（Genotype）：

指个体特定基因座上一对等位基因，分别来自父母。如：AAAaaa表现型（Phenotype）：

基因型和环境原因相互作用所表现出遗传性状。单基因遗传病专题知识讲座第4页显性基因（dominantgene）和显性性状（dominantcharacter）：杂合子一对等位基因中，决定性状基因为显性基因，所决定性状为显性性状。隐性基因（recessivegene)和隐性性状（recessivecharacter）：杂合子一对等位基因中，其性状没能表现基因为隐性基因），该基因决定性状为隐性性状。该基因纯合时才表现出隐性性状。显性基因隐性基因单基因遗传病专题知识讲座第5页先证者（proband）：家族中第一个被医生或研究人员发觉罹患某种遗传病患者或含有某种性状组员称为先证者。系谱（pedigree）：从先证者入手，追溯调查先证者家系中全部些人员（直系亲属和旁系亲属）婚配、生育及遗传病发病情况，将调查资料用特定符号绘制图称为系谱。系谱分析法（pedigreeanalysis）：依据系谱分析遗传病遗传方式方法称为系谱分析法。单基因遗传病专题知识讲座第6页系谱惯用符号：单基因遗传病专题知识讲座第7页单基因遗传：

指性状或疾病遗传受一对等位基因控制，性状或疾病和遗传规律符合孟德尔定律，故单基因遗传也称为孟德尔遗传。

显性遗传(AD)常染色体遗传隐性遗传(AR)单基因遗传显性遗传(XD)X连锁遗传性染色体遗传隐性遗传(XR)

Y连锁遗传

单基因遗传病专题知识讲座第8页一、常染色体显性遗传

常染色体显性遗传（病）：（autosomaldominantinheritance,AD）

控制某种性状或疾病基因位于常染色体（1～22号染色体）上，而且该基因是显性(杂合子发病或表现该基因性状)，此病或性状遗传方式称为常染色体显性遗传，此病称为常染色体显性遗传病(AD病)

。常染色体显性遗传类型：依据杂合子与显性纯合子表型是否一致，常染色体显性遗传分为以下类型：单基因遗传病专题知识讲座第9页（一）完全显性（completedominance）

在常染色体显性遗传，假如杂合子表型与显性纯合子完全一致，称为完全显性。在AD病，致病基因为显性基因（A），正常基因为隐性基因（a）。人群中致病基因频率很低（0.01～0.001）。所以，在AD病中，显性纯合子(AA)患者罕见，绝大多数患者是杂合子(Aa)。单基因遗传病专题知识讲座第10页AD病家系通常婚配方式：

杂合子患者（Aa）与正常人（aa）婚配，每个儿女都有1/2可能性为患者。

单基因遗传病专题知识讲座第11页AD病患者之间婚配：

Aa×Aa→AA、AaAa、aa

两种表型：患者、正常人

表型百分比，3∶1常见AD病：多发性结肠息肉牙本质发育不全短指症并指（趾）症

Huntington舞蹈病等。单基因遗传病专题知识讲座第12页一例家族性多发性结肠息肉系谱单基因遗传病专题知识讲座第13页一例牙本质发育不全系谱单基因遗传病专题知识讲座第14页AD病系谱特征1.患者父母必有一方受累(Aa)。2.患者同胞、儿女患病可能性均为1/2。3.每代都可出现患者。4.致病基因位于常染色体上男女受累机会均等5.双亲无病，子代普通不发病(除非新基因突变)。AD病经典系谱单基因遗传病专题知识讲座第15页（二）不完全显性（incompletedominance）

指杂合子（Aa）表型介于纯合显性和纯合隐性之间，又称半显性（semidominance）。轻型患者间（Aa）婚配：

Aa×Aa→AA、AaAa、aa子代表型百分比不是3∶1（两种表型），而是1∶2∶1（三种表型）。不完全显性遗传病或性状：家族性高胆固醇血症、软骨发育不全、β地中海贫血等；苯硫脲（PTC）尝味能力。单基因遗传病专题知识讲座第16页

PTC尝味能力：

TTTtttPTC尝味者杂合尝味者味盲1/750000～1/30000001/50000〉100%单基因遗传病专题知识讲座第17页家族性高胆固醇血症：

特点：患者血胆固醇含量增高，多为杂合子发病。

胆固醇含量：

正常人：150～250mg/dl，

杂合子：300～600mg/dl，40～60岁患冠心病。纯合子：600～1200mg/dl，20～30岁患冠心病,多死于心肌梗死或猝死。单基因遗传病专题知识讲座第18页（三）共显性（co-dominance）

指当等位基因处于杂合状态时，彼此间没有显性和隐性区分，两种基因都能表示，分别独立地产生各自基因产物，即二者作用都完全得到表现。人类大多数血型系统遗传、HLA系统遗传均展现共显性。

单基因遗传病专题知识讲座第19页人类ABO血型系统遗传

ABO血型系统基因位点：9q34：IA、IB、i基因产物：IA：A抗原；IB：B抗原；i：无效基因，无基因产物。IA、IB对i：显性；IA和IB间：共显性6种基因型，4种表现型(血型)：

A型(IAIA、IAi)O型(ii)

B型(IBIB、IBi)AB型(IAIB)单基因遗传病专题知识讲座第20页双亲与儿女ABO血型遗传规律

双亲血型儿女中可能有血型儿女中不可能有血型

A×AA、OAB、BA×OA、OAB、BA×BA、B、AB、O—A×ABA、B、ABOB×BB、OA、ABB×OB、OA、ABB×ABA、B、ABOAB×OA、BAB、OAB×ABA、B、ABOO×OOAB、A、B单基因遗传病专题知识讲座第21页（四）不规则显性（irregulardominance）

不规则显性：

因为一些原因影响，使杂合子显性致病基因作用没能表示，或者表示程度有差异现象称为不规则显性。影响显性基因表示原因：

遗传原因：主要是修饰基因对主基因作用环境原因

单基因遗传病专题知识讲座第22页外显率(penetrance)

指在带有显性致病基因（Aa）全部个体中，表现出对应症状个体所占百分率。

杂合子个体100%表现出对应表现型,为完全外显.低于100%外显率，称外显不全。外显不全：外显率高可达70～80%，低者仅为20～30%。对个体而言，外显表现为“全和无”。因不规则显性，没表现出对应疾病个体称为未外显，家族中可展现隔代遗传现象。单基因遗传病专题知识讲座第23页一例轴后型多指症系谱：单基因遗传病专题知识讲座第24页表现度（expressivity）

在不规则显性情况下，患者（Aa）显性基因表示程度差异，即病情严重程度差异。比如：Marfan综合征：少见结缔组织遗传病。Marfan综合征临床特征：

主要罹患器官为皮肤、骨骼、心血管系统和眼睛身体瘦高、肢长，蜘蛛脚样指眼部经典损害为晶状体脱位60%～80%有心血管疾病单基因遗传病专题知识讲座第25页单基因遗传病专题知识讲座第26页单基因遗传病专题知识讲座第27页

指趾细长（蜘蛛脚样）左心房、左心室、右心房显著扩大单基因遗传病专题知识讲座第28页腹部皮肤桔皮样改变单基因遗传病专题知识讲座第29页晶状体脱位单基因遗传病专题知识讲座第30页Marfan综合征表现度差异：1.重型患者可有骨骼、眼、心血管系统严重损害2.轻型患者则只有少数器官轻度损伤3.同一家系不一样患者可展现不一样器官、不一样程度损害。

单基因遗传病专题知识讲座第31页外显率与表现度区分：

外显率：基因表示是否，“质”概念

表现度：在表示前提下，表现程度差异，

“量”概念

单基因遗传病专题知识讲座第32页（五）延迟显性(delayeddominance)

概念：

指有些AD病，在生命早期，杂合子携带致病基因并不表示或虽表示但尚不足以引发显著临床表现，只有在到达一定年纪，致病基因才表示或才充分表示并表现出疾病现象。

Huntington舞蹈病：

多数患者（杂合子）在30岁左右发病，少数患者在十几岁或60多岁发病；有进行性不自主舞蹈样动作，可合并肌强直，可出现神经症状，如抑郁，智能衰退，最终成为痴呆。单基因遗传病专题知识讲座第33页二、常染色体隐性遗传

(autosomalrecessiveinheritance，AR)

常染色体上隐性基因控制疾病或性状遗传。特征为纯合子表现出性状或发病。3种基因型对应2种表型：

AA：正常人Aa：携带者（carrier）aa：患者常见AR病：先天性聋哑、苯丙酮尿症、白化病等。非患者单基因遗传病专题知识讲座第34页AR病家系通常婚配方式还未出生儿女：¼发病,¼正常，携带者可能性1/2；出生后未发病儿女：携带者可能性2/3。单基因遗传病专题知识讲座第35页一例白化病系谱单基因遗传病专题知识讲座第36页AR病系谱特征1.男女受累机会均等,患者同胞患病概率为1/4。2.患者为隐性基因纯合子，父母表现正常，但均为致病基因携带者。3.患者儿女不发病，无连续遗传现象，常为散发。4.近亲婚配后代发病率显著增高。单基因遗传病专题知识讲座第37页

必定携带者与可能携带者单基因遗传病专题知识讲座第38页(一)AR病患者同胞发病风险

发病风险：

理论值为1/4，因为选择偏倚，实际调查结果往往大于1/4。发病风险大于1/4原因：

儿女中有患者家庭被统计，无患者家庭将被漏计。单基因遗传病专题知识讲座第39页统计结果分析(双亲均为携带者)：(1)只生1个孩子家庭：

¼发病，被统计；(¾)1不发病，漏计。实际发病率：25%；统计发病率：100%(2)生2个孩子家庭：

2个孩子都患病：(1/4)2=1/16被统计2个孩子1个患病：2×(1/4×3/4)=6/16被统计2个孩子都不患病：(3/4)2=9/16漏计(3)生n个孩子家庭：(3/4)n漏计单基因遗传病专题知识讲座第40页AR病患者同胞发病风险校正校正公式：

∑a（r-1）

C=-------------∑a（s-1）单基因遗传病专题知识讲座第41页（二）近亲婚配增高子代发病风险

1.近亲婚配与亲缘系数近亲（consanguinity）

指3～4代以内有共同祖先个体近亲婚配(consanguineousmarriage)

近亲个体之间婚配近亲婚配所生儿女AR病发病风险增高

因为近亲之间含有共同祖先，近亲婚配中一个是某种致病基因携带者时，另一个也是携带者可能性远高于群体中普通个体，故其所生儿女AR病发病风险增高。单基因遗传病专题知识讲座第42页已知：父亲A基因位点：A1A2儿女：F1、

F2母亲A基因位点：A3A4

求：(1)亲子之间基因相同概率(亲缘系数)F1、F2A基因位点基因型都有4种可能性：A1A3、A1A4、A2A3、A2A4

不论哪一个，都有1/2与亲代相同，即：

亲子之间基因相同概率1/22.亲缘系数及计算：

两个有共同祖先个体，某一基因位点含有相同等位基因概率。

单基因遗传病专题知识讲座第43页(2)同胞之间基因相同概率(亲缘系数)

在子代4种基因型中，有2种含A1基因；如F1有A1基因，

F2有A1基因概率为1/2，即：

同胞之间(F1和F2)基因相同(A1)概率为1/2

单基因遗传病专题知识讲座第44页3.亲属级别：一级亲属(firstdegreerelative)

亲缘系数为1/2，亲子之间、同胞之间二级亲属(seconddegreerelative)

亲缘系数为1/4，祖孙辈之间，叔(伯、姑)侄之间，舅(姨)外甥之间

三级亲属(thirddegreerelative)

亲缘系数为1/8，曾祖孙之间，与祖辈同胞、与同胞孙辈之间，表兄妹及堂兄妹之间等单基因遗传病专题知识讲座第45页4.近亲婚配与随机婚配比较(1)家庭有AR病患者：

近亲婚配：

Ⅰ1和Ⅰ2都是携带者：Ⅱ2和Ⅱ4是携带者可能性均为2/3。Ⅲ1和Ⅲ2是携带者可能性均为2/3×1/2=1/3。Ⅳ1发病可能性为：1/3×1/3×1/4=1/36。单基因遗传病专题知识讲座第46页随机婚配：

设群体中该病致病基因频率为0.01正常基因频率则为：1-0.01=0.99携带者频率为：2×0.01×0.99=0.0198约1/50儿女发病风险：1/50×1/3×1/4=1/600相对风险：(1/36)÷(1/600)≌17单基因遗传病专题知识讲座第47页(2)家庭无AR病患者：

近亲婚配：Ⅲ1和Ⅲ2婚配，其中一人是携带者可能性仍为1/50，另一人是他三级亲属，基因相同可能性为1/8。

儿女发病风险：1/50×1/8×1/4＝1/1600

随机婚配：

Ⅲ1、Ⅲ2是携带者频率均为1/50：

儿女发病风险：1/50×1/50×1/4=1/10000。相对风险：(1/1600)÷(1/10000)=6.25单基因遗传病专题知识讲座第48页

A致病基因频率为0.01：

相对风险：(1/1600)÷(1/10000)=6.25B致病基因频率为0.001：携带者频率2×0.001×0.999=0.001998，约1/500

近亲婚配：儿女发病风险1/500×1/8×1/4=1/16000

随机婚配：儿女发病风险1/500×1/500×1/4=1/1000000

相对风险：

(1/16000)÷(1/1000000)=62.5(3)家庭无AR病患者，致病基因频率为0.001

：单基因遗传病专题知识讲座第49页三、X连锁遗传（X-linkedinheritance）

X连锁遗传

X染色体上基因所控制性状或疾病遗传

交叉遗传（criss-crossinheritance）

男性X连锁基因只能随X染色体从母亲传来，未来只能传给女儿，不可能传给儿子，称为交叉遗传。

单基因遗传病专题知识讲座第50页(一)X连锁显性遗传

(X-linkeddominantinheritance，XD)X染色体上显性基因所控制性状或疾病遗传。

致病基因为XA；正常基因为Xa

男性：正常男性(XaY)、男患者(XAY）女性：正常女性(XaXa)、杂合患者(XAXa）纯合患者(XAXA），此种患者可能性极小。

女性有两条X染色体，男性只有一条，而致病基因是显性，只要有一个致病基因就发病。显然，女性携带致病基因频率高于男性，发病率为2：1。单基因遗传病专题知识讲座第51页不一样基因型间婚配

儿女基因型及发病情况：

正常男性(XaY)和杂合女患者(XAXa)婚配：

生男孩：XaY、XAY

正常男性∶男患者=

1∶1

生女孩：XaXa、XAXa

正常女性∶女患者=1∶1

单基因遗传病专题知识讲座第52页X连锁显性遗传病经典系谱

系谱特征(1)人群中女患者多于男患者但女患者病情轻。(2)系谱中每代都有患者。(3)女患者双亲之一是患者，

儿女1/2为患者。(4)男患者母亲是患者，其女儿都发病，儿子都正常单基因遗传病专题知识讲座第53页临床特征

小肠对钙磷吸收及肾小管对磷酸盐重吸收障碍，造成低磷酸盐血症，血清磷下降50%。临床表现：O形腿、X形腿、鸡胸等骨骼发育畸形；男性严重，女性较轻。仅补充VitD不能纠正发育异常，只有大剂量VitD及钙磷补充才能见效。致病基因：Xp22。抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）

单基因遗传病专题知识讲座第54页抗维生素D佝偻病系谱单基因遗传病专题知识讲座第55页（二）Ｘ连锁隐性遗传

(X-linkedrecessiveinheritanceXR),

X连锁隐性遗传

X染色体上隐性基因所控制性状或疾病遗传。

致病基因为Xa；正常基因为XA

男性：正常男性(XAY)、男患者(XaY）

女性：正常女性(XAXA)、女患者(XaXa）携带者(XAXa）

男性有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。

单基因遗传病专题知识讲座第56页常见ＸR病：

假性肥大性肌营养不良、红绿色盲及甲型血友病等。不一样基因型间婚配，儿女基因型及发病情况：正常男性(XAY)和女性携带者(XAXa)婚配

生男孩：XAY

、XaY

正常男性∶男患者=1∶1

生女孩：XAXA、

XAXa

正常女性∶女性携带者=1∶1单基因遗传病专题知识讲座第57页系谱特征1.男患者显著多于女患者、往往只有男患者；2.双亲无病，儿子可能发病，女儿不发病；儿子致病基因来自母亲(携带者)。3.男患者弟兄、姨表弟兄、舅舅、外甥可能是患者。4.若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者.单基因遗传病专题知识讲座第58页血友病关节腔因屡次出血而致关节肿大单基因遗传病专题知识讲座第59页假性肥大性肌营养不良症临床表现：

1、进行性肌营养不良2、腓肠肌假性肥大3、下肢无力，行走呈鸭行步态4、仰卧位起立出现Gower征单基因遗传病专题知识讲座第60页Gower征：单基因遗传病专题知识讲座第61页四、Y连锁遗传(Y-linkedinheritance)

Y连锁遗传：

Y染色体上基因控制性状或疾病遗传，又叫全男性遗传或限雄性遗传(holandricinheritance)

传递路径：

随Y染色体，父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。

外耳道多毛：

受Y染色体上外耳道多毛基因控制，受累男性青春期后在外耳道长出2-3cm长、成丛黑色硬毛。单基因遗传病专题知识讲座第62页单基因遗传病专题知识讲座第63页第二节

影响单基因遗传效应原因

一、遗传背景(geneticbackground)

普通将基因组中决定某一性状或疾病表现主基因以外其它基因称为这对基因遗传背景或基因环境。

包含：

互补基因上位基因修饰基因抑制基因

含有同一个致病基因不一样个体，因为遗传背景不一样，致病基因在不一样个体表型效应就可能不一样。

不一样个体之间外显率和表现度差异形成机制就在于此。

单基因遗传病专题知识讲座第64页二、基因多效性

(genepleiotropy)

指一个或一对基因能够产生各种表型效应个体发育过程中，很多生理生化过程都是相互联络、相互依赖。一个或一对基因异经常常会在不一样组织或个体发育不一样阶段引发一系列生化代谢或组织结构异常，从而展现出疾病各种表现。

单基因遗传病专题知识讲座第65页三、遗传异质性遗传异质性

(geneticheterogeneity)

：

指表型相同而基因型不一样现象，又称为多因一效。分为等位基因异质性与位点异质性两种。1.等位基因异质性（allelicheterogeneity）

指同一基因位点发生不一样突变，造成同一疾病不一样患者含有不一样基因型，表型可能相同，也可能差异较大；遗传方式可能是显性，也可能是隐性。比如：β珠蛋白基因突变造成地中海贫血

127谷氨酰胺→脯氨酸，β-Houston-地中海贫血，AD26谷氨酸→赖氨酸，β-E-地中海贫血,AR单基因遗传病专题知识讲座第66页2.位点异质性(locusheterogeneity)

指多个不一样位点基因作用于同一器官发育，产生相同或相同表型效应。而这些表型相同遗传病可表现出相同或不一样遗传方式。先天性聋哑系谱

单基因遗传病专题知识讲座第67页

AAbb×aaBB

AbaBAaBb单基因遗传病专题知识讲座第68页拟表型(phenocopy)：

环境原因作用使个体表现出与某一特定基因作用产生表型相同或相同现象称为拟表型。

比如：环境原因所致先天性聋哑与AR遗传先天性聋哑含有