力比泰的临床应用专家讲座

力比泰®临床应用

力比泰的临床应用第1页内容提要力比泰®研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究启示和总结力比泰的临床应用第2页内容提要力比泰®研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究启示和总结力比泰的临床应用第3页力比泰®研发史主要事件10年磨一剑，礼来企业投入$800,000,000美金研发力比泰®年取得美国FDA同意上市美国第四届年度创新药品奖年FranzEdelman成就奖重磅登陆中国年美国化学协会“化学英雄”奖全球及中国专利保护：吡咯[2,3-d]嘧啶抗叶酸剂七水合物晶形及其制备方法专利力比泰的临床应用第4页力比泰®化学结构同时多靶点抑制叶酸依赖酶胸苷酸合成酶(TS)二氢叶酸还原酶(DHFR)甘氨酰胺核糖核糖酸甲酰基转移酶(GARFT)力比泰®转运入细胞后快速转变为活性多聚体谷氨酸代谢产物1,3,4多聚体谷氨酸化在正常和肿瘤细胞中都出现，但在正常细胞中较少1,2,3多聚体谷氨酸代谢产物延长体内半衰期并延长药品作用1,3N-[4-[2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯[2,3-d]吡啶-5-yl)乙基]苯氧基]-L-谷氨酸

(培美曲塞)1.ShihC,etal.AdvEnzymeRegul1998;38:135-152.2.ZhaoR,etal.ClinCancerRes;6:3687-3695.3.ChattopadhyayS,etal.MolCancerTher.;6:404-417.力比泰的临床应用第5页力比泰®：独特三靶点作用模式AdjeiAA.ExpertRevAnticancerTher.;3:145-156.ScagliottiGV,NovelloS.ExpertOpinInvestigDrugs.;12:853-863.

MolinaJR,AdjeiAA.ClinLungCancer.;5:21-27.FossellaFV.SeminOncol.;31(suppl1):100-105.力比泰的临床应用第6页内容提要力比泰®研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究启示和总结力比泰的临床应用第7页JMCH研究迄今为止MPM治疗领域最大样本随机、多中心、Ⅲ期临床研究VogelzangNJ,etal.JClinOncol;21(14):2636-2644力比泰的临床应用第8页力比泰®/顺铂方案显著延长MPM患者生命JMCH研究VogelzangNJ,etal.JClinOncol;21(14):2636-2644力比泰的临床应用第9页JMCH研究力比泰®/顺铂方案缓解率是顺铂单药两倍力比泰的临床应用第10页JMCH研究力比泰®/顺铂方案显著改进MPM患者生活质量ManegoldCetal.SinOncol.;l30(4Suppl10):32-36.力比泰的临床应用第11页JMCH研究有效控制毒副反应VogelzangNJ,etal.JClinOncol;21(14):2636-2644力比泰的临床应用第12页JMCH研究大型临床研究证实，力比泰®/顺铂方案不论在生存期、缓解率还是生活质量方面，都显著优于顺铂单药方案，是当前治疗MPM标准一线方案力比泰的临床应用第13页内容提要力比泰®研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究启示和总结力比泰的临床应用第14页晚期NSCLC一线治疗平台研究药品患者数IV期%RR%MST(M)1YS%

SWOG9503(Kelly,1)Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336ECOG1594(Schiller,2)Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135ILCP(Scagliotti,3)Vnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743TAX326(Fossella,4)Vnr/CisTxt/CisTxt/Cb40440840267676825322410.111.39.4414638KellyK,etal.JClinOncol.;19:3210-3218.2.SchillerJH,etal.NEnglJMed.;346:92-98.3.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;20:4285-4291.4.FossellaF,etal.JClinOncol.;21:3016-3024.41011636071214力比泰的临床应用第15页ECOG4599：联合贝伐单抗

延长生存但毒性反应显著增加BEV+PAC/CARB(N=427)PAC/CARB(N=440)p值MST(主要研究终点)12.3月10.3月0.003(HR0.79;95%CI,0.67-0.92)PFS(次要研究终点)6.2月4.5月0.001(HR0.66;95%CI,0.57-0.77)值得注意毒副作用—G4中性粒细胞降低症—G3/4高血压临床显著出血事件—G3/4鼻衄—G3/4中枢神经系统出血—G3/4/5呕血—G3/4/5咯血—G3/4黑便或消化道出血治疗相关性死亡26%7%4.4%0.7%0.7%0.5%1.9%0.9%1517%1%0.7%0.2%000.2%0.4%20.0020.0010.0010.001867排除鳞癌患者以及有中枢神经系统转移、咯血、有出血体质或凝血病或治疗性抗凝病史、规则应用阿司匹林/非甾体抗炎药/抗血小板制剂、心血管疾病、未控制高血压病患者SandlerA,etal.NEnglJMed.;355:2542-2550.力比泰的临床应用第16页力比泰®+铂类II期研究证实活性ReferenceTreatmentORRMediansurvival补充维生素Zinner1力比泰®+卡铂(n=50)24%13.5moScagliotti2力比泰®+卡铂(n=38)32%10.5mo力比泰®+奥沙利铂(n=41)27%10.5mo不补充维生素Manegold3力比泰®+顺铂(n=36)39%10.9moShepherd4力比泰®+顺铂(n=29)45%8.9mo1.ZinnerRG,etal.Cancer.;104:2449-2456.2.ScagliottiGV,etal.ClinCancerRes.;11:690-696.3.ManegoldC,etal.AnnOncol.;11:435-440.4.ShepherdFA,etal.Cancer.;92:595-600.力比泰的临床应用第17页JMDB研究：力比泰®/顺铂一线对照健择®/顺铂治疗晚期NSCLCIII期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51迄今样本最大且唯一入组>1600例晚期NSCLC一线治疗前瞻性、随机、双盲、全球多中心III期研究力比泰的临床应用第18页JMDB：研究设计随机、III期、非劣效性设计试验IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期随机原因ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型

(组织学Vs.细胞学)两组均接收叶酸、维生素B12以及地塞米松12随机分组力比泰®

(n=862)500mg/m2

IV每3周+顺铂75mg/m2

第1天健择®

(n=863)

1250mg/m2

第1、8天

+顺铂75mg/m2

第1天ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的临床应用第19页Version:Modifiedby:;Date:JMDB：入组和排除标准入组标准组织学或细胞学证实IIIB*/IV期NSCLCRECIST标准测定最少一个可测量病灶既往未接收NSCLC全身性化疗治疗ECOGPS0-1充分骨髓贮备及器官功效排除标准≥CTC1度周围神经病变进展性脑转移无法控制胸水*不能根治患者ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的临床应用第20页JMDB：研究终点及统计学设计主要终点总生存期次要终点PFS，TTP，TTF，ORR，缓解连续时间，毒性研究统计80%把握度拒绝无效假设(H0)无效假设：GC组较PC组死亡危险降低≥15％预先设定亚组分析(随机原因以外)：年纪、种族、吸烟状态、组织学类型ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的临床应用第21页JMDB：预先设定组织学分析原因临床前研究数据显示TS高表示与力比泰®敏感性降低相关1,2在未经治疗NSCLC患者活检标本中，测定到TS在鳞癌中表示显著高于腺癌3一项比较力比泰和多西他赛大型III期研究回顾性分析显示OS和PFS依据组织学不一样而存在统计学显著性差异4

这些差异是力比泰®对鳞癌和非鳞癌组疗效差异结果1.Sigmondetal.BiochemPharmacol;66(3):431-438.2.Giovannettietal.MolPharmacol;68(1):110-18.3.Ceppietal.Cancer;107(7):1589-1596.4.PetersonPetal.12thWorldConferenceonLungCancer,Seoul,Korea..力比泰的临床应用第22页JMDB：基线条件(1/2)患者特点力比泰®+顺铂(N=862)健择®

+顺铂(N=863)年纪≥6537.2%33.1%中位(范围)61.1(29-83)61.0(26-79)性别女性男性29.8%70.2%29.9%70.1%种族非洲裔高加索裔东/东南亚裔2.1%77.6%13.5%2.1%78.8%12.1%ECOGPS评分0135.4%64.5%35.6%64.2%吸烟状态曾/正吸烟不吸烟不清楚73.0%14.8%12.2%73.8%14.1%12.1%ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51N=1725力比泰的临床应用第23页JMDB：基线条件(2/2)疾病特点力比泰®+顺铂(N=862)健择®

+顺铂(N=863)疾病分期IIIB(干)IIIB(湿)IV16.0%7.8%76.2%18.4%6.0%75.7%诊疗组织学细胞学66.5%33.5%66.6%33.4%组织学类型腺癌大细胞癌其它(除腺、鳞、大细胞外)鳞癌50.6%8.8%12.3%28.3%47.6%8.9%16.9%26.5%ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51N=1725力比泰的临床应用第24页JMDB：主要终点—OS

力比泰®/顺铂与健择®/顺铂相同力比泰®+顺铂(N=862)健择®+顺铂(N=863)MedianOS

(95%CI)10.3mos(9.8,11.2)10.3mos(9.6,10.9)AdjustedHR(95%CI)0.94

(0.84,1.05)非劣效性P值<0.001;ClinicalTrialsRegistryavailableat(accessedApril27,).ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的临床应用第25页力比泰®

+顺铂(N=862)健择®

+顺铂(N=863)MedianPFS(95%CI)4.8mos(4.6,5.3)5.1mos(4.6,5.5)AdjustedHR

(95%CI)1.04(0.94,1.15)JMDB：次要终点—PFS

力比泰®/顺铂与健择®/顺铂相同非劣效性P值=0.008;ClinicalTrialsRegistryavailableat(accessedApril27,).ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的临床应用第26页JMDB：次要终点—ORR

力比泰®

/顺铂与健择®/顺铂相同RECIST标准最正确疗效力比泰®/顺铂

(N=762)健择®/顺铂

(N=755)p-ValueaCR0.3%0.4%0.647PR30.3%27.8%0.284SD41.2%45.8%0.070PD22.8%20.5%0.276ORR(95%置信区间)30.6%(27.3%,33.9%)28.2%(25.0%,31.4%)0.312中位缓解连续时间(范围)4.5mos(4.27,5.32)5.1mos(4.57,5.52)0.198ScagliottiGV,etal.Presentedat12thWorldConferenceonLungCancer;September2-6,;Seoul,Korea.a

优效性P值力比泰的临床应用第27页JMDB：组织学类型与疗效显著相关ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰®/顺铂更加好健择®/顺铂更加好

腺癌、大细胞癌

鳞癌力比泰的临床应用第28页腺癌和大细胞癌力比泰®

/顺铂OS更加好不一样组织学类型中位生存期(月)力比泰®/顺铂

(N=862)健择®/顺铂

(N=863)调整后HR(95%CI)P值a腺癌(N=847)12.610.90.84(0.71,0.99)0.033大细胞癌(N=153)10.46.70.67(0.48,0.96)0.027其它b(N=252)8.69.21.08(0.81,1.45)0.586鳞癌(N=473)9.410.81.23(1.00,1.51)0.050a优效性p值b无法分辨腺癌、大细胞癌或鳞癌患者ManegoldCetal,Presentedat14thEuropeanCongressofClinicalOncology(ECCO14);September23-27,;Barcelona,Spain.力比泰的临床应用第29页力比泰®

+顺铂(N=512)健择®+顺铂(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)腺癌和大细胞癌亚组：

力比泰®/顺铂显著延长OS优效性检验P=0.005ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-5113.5%力比泰的临床应用第30页力比泰®

+顺铂(N=512)健择®+顺铂(N=488)MedianPFS(95%CI)5.3mos(4.8,5.7)4.7mos(4.4,5.4)AdjustedHR

(95%CI)0.90(0.79,1.02)腺癌和大细胞癌亚组：

力比泰®

/顺铂PFS有延长趋势优效性检验p=0.096ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的临床应用第31页ALIMTA[SummaryofProductCharacteristics].EliLillyandCo;approvedApril8,.力比泰®

+顺铂(N=436)健择®+顺铂(N=411)MedianOS12.6mos10.9mosAdjustedHR

(95%CI)0.84(0.71,0.99)优效性检验p=0.033腺癌亚组：

力比泰®

/顺铂显著延长OS16.0%力比泰的临床应用第32页力比泰®+顺铂(N=76)健择®+顺铂(N=77)MedianOS10.4mos6.7mosHR

(95%CI)0.67(0.48,0.96)优效性检验p=0.027ALIMTA[SummaryofProductCharacteristics].EliLillyandCo;approvedApril8,.大细胞癌亚组：

力比泰®

/顺铂显著延长OS55.2%力比泰的临床应用第33页力比泰®+顺铂(N=244)健择®+顺铂(N=229)MedianOS9.4mos10.8mosHR

(95%CI)1.23(1.00,1.51)优效性检验p=0.050鳞癌亚组：

健择®/顺铂组OS优于力比泰®

/顺铂组ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-5113.0%力比泰的临床应用第34页力比泰®

/顺铂组3/4度血液毒性更少3/4度毒性a

力比泰®

+顺铂(N=839)健择®+顺铂

(N=830)P值中性粒细胞降低15.1%26.7%<0.001贫血5.6%9.9%0.001血小板降低4.1%12.7%<0.001白细胞降低4.8%7.6%0.019a列出是最少在一组中发生率

3%毒性ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的临床应用第35页力比泰®

/顺铂输血与生长因子需要更少治疗力比泰®

+顺铂(N=839)健择®+顺铂(N=830)P值输液

红细胞血小板16.1%1.8%27.3%4.5%<0.0010.002生长因子ESAG-CSF,GM-CSF10.4%3.1%18.1%6.1%<0.0010.004ESA=erythropoiesis-stimulatingagent;G-CSF=granulocytecolony-stimulatingfactor;GM-CSF=granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactorScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的临床应用第36页治疗相关其它毒性比较毒性a

力比泰®+顺铂(N=839)健择®

+顺铂(N=830)P值粒缺性发烧1.3%3.7%0.002乏力(G3/4)6.7%4.9%0.143恶心(G3/4)7.2%3.9%0.004呕吐(G3/4)6.1%6.1%1.000任何级别脱水3.6%2.0%0.075任何级别脱发11.9%21.4%<0.001ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51a列出是最少在一组中发生率

3%毒性力比泰的临床应用第37页JMDB：研究总结JMDB研究：迄今为止样本数最大晚期NSCLC一线治疗随机III期临床研究JMDB研究到达了主要研究终点：力比泰®

/顺铂总生存期非劣效于吉西他滨/顺铂(HR=0.94)两组耐受性均相当良好，不过力比泰®

/顺铂组3/4度血液毒性和粒缺性发烧发生率显著更少力比泰®

/顺铂组，需要输血和生长因子补充患者显著更少ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的临床应用第38页JMDB：研究总结(续)JMDB研究：第一项报道NSCLC一线铂类两药化疗受到组织学类型差异影响前瞻性、III期研究力比泰®

/顺铂治疗腺癌和大细胞癌患者：OS显著长于健择®/顺铂鳞癌患者：OS短于健择®/顺铂腺癌/大细胞癌患者可能是力比泰®最适合患者人群ScagliottiGV,etal.JClinOncol.;26(21):3543-51力比泰的临床应用第39页内容提要力比泰®研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究启示和总结力比泰的临床应用第40页晚期NSCLC一线治疗瓶颈SmithIEetal.JCO:1336-1343.SocinskiMA,JCO:1335-1343.3周期6周期P随机入组(例)155153接收3周期化疗72%73%接收6周期化疗-31%MST(月)670.21年生存率22%25%中位症状控制时间(月)4.54.50.4中位TTP(月)550.4Overallsurvival:A=4cycles(RR=22%)B=ncyclesuntilprogression(RR=24%)3-4周期后延长化疗将造成毒性累积，而且没有确切疗效(生存)优势在复发时使用二线治疗对于PS0-1患者可能造成一线化疗间期相对缩短力比泰的临床应用第41页Paclitaxel100mg/m2weeklyfor3of4wks+Carboplatin(AUC=6)onday1Paclitaxel100mg/m2Carboplatin(AUC=2)weeklyFor3of4wksPaclitaxel150mg/m2cycle1and100mg/m2cycle2andCarboplatin(AUC=2)weeklyfor6of8wksRweeklypaclitaxel70mg/m2,3of4wks;(n=65)observation(n=65)RResponded(n=130)atweek16N=400BelaniCP,etal.JClinOncol;21:2933-2939.维持治疗生存期紫杉醇/卡铂后紫杉醇维持III研究安全性:维持治疗阶段，86%紫杉醇组汇报最少1次不良事件，45%汇报最少一次3或4级。p=0.124P=0.243紫杉醇单药维持与BSC相比，疗效没有显著性优势但3,4级毒副作用对应显著增加力比泰的临床应用第42页WesteelV,etal.JNatlCancerInst;97:499-506.长春瑞滨：一线有效者维持III期研究VinorelbineObservation9089G3-4infection12.2%G3-4neuropathy6.6%Patientsreceivingwholetreatment22Mediansurvival10.2mos12.5mos1yearsurvival40.4%52.3%p=0.44n长春瑞滨维持化疗不能增加对MIC诱导治疗有效晚期NSCLC生存期，但毒性反应显著增加N/AN/AN/A力比泰的临床应用第43页一线健择®卡铂后马上或复发给予

多西他赛随机III期研究ASCO-FidiasPetal.,Abstract#LBA7516RecruitmentNSCLCstageIIIB/IVChemo-naiveECOGPS=0-2NobrainmetaGCinductionn=552G1000mg/m2,d1,8CAUC5，d1q3w/4wksRDocIM75mg/m2day1,

q3wtillPDormax.6cyclesDocDLorBSCstarttillPD75mg/m2d1,q3wtillPDormax.6cyclesDCRN=307OS3/4度安全性延迟Doc马上Doc(n)91142中性粒细胞降低28.6%26.1%血小板降低01.4%发烧性中性粒细胞降低1.1%2.8%贫血00.7%肌痛1.1%0.7%无力1.1%1.4%疗效指标延迟Doc马上Docp(n)71120RR9.9%42.5%<0.05DCR63.4%87.5%MST(月)9.111.90.0711YS38.3%48.5%PFS(月)2.86.5<0.0001PFS和缓解率马上给药组显著优于延迟治疗组两组严重药品不良反应发生率相同力比泰的临床应用第44页健择®单药维持治疗显著延长TTP至肿瘤进展时间显著延长1.6个月

(p<0.001)症状恶化时间得到显著延长(p=0.039)肿瘤缓解率显著提升18.1%

(p<0.001)KPS>80患者总生存显著延长14.6个月

(p<0.05)BrodowiczT.etal,LungCancer,:52,155-163.健择®联合顺铂一线化疗后，继以健择®单药维持化疗可显著改进TTP对于体力状态好患者，健择®单药维持化疗可显著改进总生存期维持治疗对症状改进和生活质量改进有主动意义力比泰的临床应用第45页JMEN研究：力比泰®/BSC对照抚慰剂联合BSC维持治疗III期临床研究CiuleanuTEetal;JClinOncol,26:(suppl.Abs.No.8011)迄今样本最大且唯一入组>600例晚期NSCLC维持治疗前瞻性、随机、双盲、全球多中心III期研究力比泰的临床应用第46页研究设计多中心、双盲、抚慰剂对照Ⅲ期临床研究47ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者ECOGPS0-1既往接收4周期含铂诱导化疗未进展2:1百分比随机化力比泰®500mg/m2(d1,q21d)+BSC*N=441抚慰剂(d1,q21d)+BSCN=222*BSC:全部患者均接收VB12、叶酸和地塞米松ASCO–Belanietal.,Abstract#CRA800047力比泰的临床应用第47页首要终点：PFS次要终点：OS客观反应率(CR+PR)疾病控制率(CR+PR+SD)安全性和毒性反应48ASCO–Belanietal.,Abstract#CRA8000研究终点48力比泰的临床应用第48页研究结果－PFS力比泰®维持治疗可显著延长ITT人群PFS4949力比泰的临床应用第49页50研究结果－不一样组织学类型PFS力比泰®维持治疗对非鳞癌患者PFS改进更显著50力比泰的临床应用第50页研究结果－OS51力比泰®维持治疗可显著延长ITT人群OS51力比泰的临床应用第51页研究结果－不一样组织学类型OS52力比泰®维持治疗对非鳞癌患者OS改进更显著52力比泰的临床应用第52页研究结果－客观反应率和疾病控制率53CR+PR(RR)*,%CR+PR+SD(DCR)*%力比泰®抚慰剂P值力比泰®抚慰剂P值ITT人群N=6633.40.50.04249.128.9<0.001*tumorresponsebasedonindependentlyreviewpopulation(N=581)53力比泰的临床应用第53页毒性反应54ASCO–Belanietal.,Abstract#CRA8000

¾级

AEs(%)力比泰®n=441抚慰剂n=222中性粒细胞降低‡30贫血31白细胞降低21乏力‡51食欲不振20感染10腹泻10恶心11呕吐<10感觉神经病变10粘膜炎/口腔炎10‡P<0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue研究结果54力比泰的临床应用第54页这是第一项证实维持治疗可显著延长NSCLC患者OS随机、双盲、抚慰剂对照研究，也证实了力比泰®维持治疗疗效非鳞癌组织类型可作为力比泰®治疗NSCLC疗效预测指标力比泰®在维持治疗应用中含有良好安全性和耐受性基于JMEN良好疗效和安全性结果，力比泰®已经于7月被美国FDA同意用于非小细胞肺癌维持治疗，成为第一个同时被同意非小细胞肺癌一线、二线和维持治疗药品！55ASCO–Belanietal.,Abstract#CRA8000研究结论55力比泰的临床应用第55页内容提要力比泰®研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究启示和总结力比泰的临床应用第56页晚期NSCLC二线治疗StudyNTreatmentORR(%)SD(%)MedianOS(mos)BR211488Erlotinib150mg¶8.936.16.7TAX31725548Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†5.56.347.337.57.55.9‡TAX3203120120Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†6.710.836335.7§5.5§ISEL4959Gefitinib250mg¶8325.6DISTAL015110110Docetaxel75mg/m2†Docetaxel33.3mg/m2║2.75.5NRNR76Camps6131128Docetaxel75mg/m2†Docetaxel36mg/m2║9.34.834.127.275Ramlav7414415Topotecan2.3mg/m2#

Docetaxel75mg/m2†55273677.75INTEREST8723710Gefitinib250mg¶

Docetaxel75mg/m29.17.646537.68.01.Shepherdetal.NEnglJMed.;353:123-132.2.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.3.Fossellaetal.JClinOncol.;18:2354-2362.4.Thatcheretal.Lancet.;366:1522-1537.5.Gridellietal.BrJCancer.;91:1996-.6.Campsetal.AnnOncol.;17:467-472.7.Ramlavetal.JClinOncol.;24:2800-2807.8.Douillardetal;DatapresentedatWCLCinSeoul,Korea.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.†q3wk.‡N=49.§N=125.║qwk.¶qd.#qd,Days1-5.NR=notreported力比泰的临床应用第57页晚期NSCLC二线治疗StudyNTreatment中性粒细胞降低(%)发烧型中性粒细胞降低(%)乏力(%)肺毒性(%)腹泻(%)皮疹(%)1.Shepherdetal.NEnglJMed.;353:123-132.2.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.3.Fossellaetal.JClinOncol.;18:2354-2362.4.Thatcheretal.Lancet.;366:1522-1537.5.Gridellietal.BrJCancer.;91:1996-.6.Campsetal.AnnOncol.;17:467-472.7.Ramlavetal.JClinOncol.;24:2800-2807.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.†q3wk.‡N=49.§N=125.║qwk.¶qd.#qd,Days1-5.NR=notreportedBR212485Erlotinib150mg§NRNR19<169TAX31735549Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†67862221822203724NRNRTAX3204121121Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†54‡77‡8‡12‡1217NRNR23NRNRISEL51126Gefitinib250mg§NRNR3NR32DISTAL016106108Docetaxel75mg/m2†Docetaxel33.3mg/m2§1925076NRNR33NRNRCamps7129125Docetaxel75mg/m2†Docetaxel36mg/m2§93811414NRNR13NRNRRamlav8414415Topotecan2.3mg/m2#

Docetaxel75mg/m2†506043544643NRNR力比泰的临床应用第58页JMEI研究：力比泰®对照多西他赛二线治疗晚期NSCLCIII期临床研究Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第59页JMEI：研究设计力比泰®对照多西他赛随机III期研究既往接收过化疗局部晚期或转移性NSCLC患者分层原因ECOGPS0/1vs2III期vsIV期既往化疗最正确疗效自最终化疗时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心随机分组力比泰®500mg/m2

IVq21d(n=283)(叶酸350-1000µgqd+维生素B121000µgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他赛75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第60页JMEI：研究终点主要终点

生存期次要终点肿瘤缓解率PFS毒性生活质量评定QoL肺癌症状量表(LCSS)Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第61页Version:Modifiedby:;Date:JMEI：入组/排除标准入组标准组织学/细胞学证实III或IV期NSCLC既往仅接收一次治疗方案ECOGPS0-2充分器官功效排除标准全身性脑转移3/4度周围神经病变过去6周内体重减轻≥10%无法控制胸水既往接收过多西他赛治疗Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第62页患者特征力比泰®

(N=283)多西他赛(N=288)年纪(岁)中位(范围)59(22-81)57(28-87)性别(%)男性女性69317525入组时分期(%)IIIIV25752575确诊/组织学类型(%)腺癌鳞癌细支气管肺泡癌其它54281184932<119ECOGPS(%)0-1/289/1188/12JMEI：基线条件Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第63页患者特征力比泰®

(N=283)多西他赛(N=288)既往化疗最正确疗效CR/PR(%)3637至末次化疗时间(%)<3月≥3月50504852既往含紫杉类方案(%)2628既往含铂类方案(%)9390既往接收一次化疗(%)*100100JMEI：基线条件(续)Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.*新辅助或辅助化疗不计入力比泰的临床应用第64页JMEI：主要终点–总生存期* 优效性和10%非劣效性检验均无统计学显著性差异MST:8.3mos1-yrOS:29.7%MST:7.9mos1-yrOS:29.7%HR0.99

95%CIofHR(0.82,1.20*)ALIMTA(N=265)

Docetaxel(N=276)SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(mos)Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第65页多西他赛作为二线标准TAX317BSC=bestsupportivecare.Paoletti.PresentedatOncologyDrugsAdvisoryCommitteemeeting,July27,.Availableat:/ohrms/dockets/ac/04/slides/-4060S1_01_Lilly-Core-Presentation_files/frame.htm.AccessedMarch13,.Sourcedfrom:Hannaetal.JClinOncol.;22:1589-1597.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.Survivaltime(mos)CumulativeprobabilityTAX317BSC(N=49)TAX317Docetaxel75mg/m2(N=55)力比泰的临床应用第66页力比泰®优于BSC并与多西他赛相当HR(ALIMTAvsBSC)0.55

95%CI:0.33,0.90

p-value=0.019JMEIALIMTA500mg/m2(N=265)

JMEIDocetaxel75mg/m2(N=276)

TAX317BSC(N=49)

TAX317Docetaxel75mg/m2(N=55)Survivaltime(mos)CumulativeprobabilityBSC=bestsupportivecare.Paoletti.PresentedatOncologyDrugsAdvisoryCommitteemeeting,July27,.Availableat:/ohrms/dockets/ac/04/slides/-4060S1_01_Lilly-Core-Presentation_files/frame.htm.AccessedMarch13,.Sourcedfrom:Hannaetal.JClinOncol.;22:1589-1597.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.力比泰的临床应用第67页Version:Modifiedby:;Date:9.1%

(CI5.9,13.2)8.8%

(CI5.7,12.8)45.8%

(CI39.7,52.1)46.4%

(CI40.3,52.5)ALIMTA(N=265)

Docetaxel(N=276)JMEI：次要终点–临床获益率Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第68页JMEI：次要终点–PFSHR0.97

95%CIofHR(0.82,1.16)MPFS=2.9mosMPFS=2.9mosSurvivaldistributionALIMTA500mg/m2

(N=283)

Docetaxel75mg/m2(N=288)Survivaltime(mos)Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第69页终点力比泰®

(N=283)†多西他赛

(N=288)†ORR,%*9.18.8MST,mos*8.37.9PFS,mos2.92.91-yrsurvival,%29.729.7SD,%*45.846.4TTP,mos3.43.5中位治疗周期(范围)*4(1-20)4(1-14)JMEI：二线疗效一览*实际接收治疗患者ALIMTAN=265;docetaxelN=276.†意向性分析Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第70页JMEI老年亚组分析≥70岁(N=76)<70岁(N=462)力比泰

(N=40)多西他赛

(N=36)力比泰

(N=224)多西他赛

(N=238)ORR,%5.05.69.89.2SD,%60.041.743.347.1≥70岁(N=86)<70岁(N=485)(N=47)(N=39)(N=236)(N=249)TTP,mos4.62.93.03.9MST,mos9.57.77.88.01-ysurvival,%20.423.130.830.8力比泰®对老年患者疗效好于多西他赛Weissetal.JClinOncol.;24:4405-4411.力比泰的临床应用第71页JMEI：组织学对疗效影响力比泰®多西他赛调整后HR

(95%CI)非鳞癌，N

MSTMedianPFS2059.3mos

3.1mos1948.0mos3.0mos0.778(0.607-0.997)0.823(0.664-1.020)鳞癌，NMSTMedianPFS786.2mos2.3mos947.4mos2.7mos1.563(1.079-2.264)1.403(1.006-1.957)PetersonP,etal.EurJCancerSuppl.;5:363-364.Treatment-by-histologyinteractionwasstatisticallysignificant(p<0.001)力比泰的临床应用第72页CTC3/4度(%)力比泰®(N=265)多西他赛(N=276)P值中性粒细胞降低540<0.001发烧型中性粒细胞降低213<0.001感染/3/4度中性粒细胞降低030.004贫血441.00血小板降低2<10.116JMEI：血液系统毒性Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第73页ID:61Version:ContentOwner:Modifiedby:;Date:JMEI：入院治疗比较入院治疗力比泰®(N=265)

%多西他赛(N=276)

%P值不良反应引发1次入院32410.032因中性粒细胞降低而入院213<0.001因其它不良反应而入院6110.092Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.多西他赛组因中性粒细胞降低而入院治疗百分比显著高出力比泰6倍！力比泰的临床应用第74页JMEI：非血液系统毒性N/A=notapplicable;NS=notsignificant.力比泰®

(N=265)多西他赛(N=276)毒性(%)任何级别3/4度任何级别3/4度P值脱发6NA38NA<.001谷丙转氨酶升高8210.00.028腹泻13<12430.069感觉神经病变50.0161N/A皮疹14≤16≤1NS恶心313172NS乏力345365NSHannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第75页治疗周期内毒性反应比较BhallaSetal.WorldConferenceonLungCancer,.PosterPD-066.Grade1Grade2Grade3Grade427623816013910288NoadverseeventsNoadverseeventsGrade1Grade226523915313610090周期数力比泰多西他赛PercentofpatientsGrade4

Grade3

Grade2

Grade1

None任何化疗周期内，力比泰®

3/4度不良反应发生率均显著少于多西他赛力比泰的临床应用第76页JMEI：无毒性生存期Pujoletal.EuropeanSocietyforMedicalOncology..Poster705.HR0.6095%CIofHR(0.50-0.72)p-value<0.0001Docetaxel(N=276)Med0.4mos1年无毒性生存率:6.1%ALIMTA(N=265)Med1.2mos

1年无毒性生存率:12.2%Survivalwithouttoxicity(mos)SurvivaldistributionfunctionALIMTA(N=265)Docetaxel(N=276)1年无毒性生存率，力比泰®比多西他赛显著延长1倍！力比泰的临床应用第77页JMEI：研究总结总体上，力比泰®疗效与多西他赛相同总生存期与多西他赛相当PFS与多西他赛相当缓解率与多西他赛相当一些亚组分析中，力比泰®疗效好于多西他赛老年患者非鳞癌患者力比泰®安全性显著优于多西他赛中性粒细胞降低/发烧型中性粒细胞降低发生率显著低于多西他赛因毒性入院治疗百分比低于多西他赛力比泰无毒性生存期显著长于多西他赛Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.力比泰的临床应用第78页年，晚期NSCLC二线治疗StudyNTreatmentORR(%)SD(%)MedianOS(mos)JMEI1265276ALIMTA500mg/m2†Docetaxel75mg/m2†9.18.345.846.48.37.9BR212488Erlotinib150mg¶8.936.16.7TAX31735548Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†5.56.347.337.57.55.9‡TAX3204120120Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†6.710.836335.7§5.5§ISEL5959Gefitinib250mg¶8325.6DISTAL016110110Docetaxel75mg/m2†Docetaxel33.3mg/m2║2.75.5NRNR76Camps7131128Docetaxel75mg/m2†Docetaxel36mg/m2║9.34.834.127.275Ramlav8414415Topotecan2.3mg/m2#

Docetaxel75mg/m2†55273677.75INTEREST9723710Gefitinib250mg¶

Docetaxel75mg/m29.17.646537.68.0Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.2.Shepherdetal.NEnglJMed.;353:123-132.3.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.4.Fossellaetal.JClinOncol.;18:2354-2362.5.Thatcheretal.Lancet.;366:1522-1537.6.Gridellietal.BrJCancer.;91:1996-.7.Campsetal.AnnOncol.;17:467-472.8.Ramlavetal.JClinOncol.;24:2800-2807.9.Douillardetal;DatapresentedatWCLCinSeoul,Korea.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.†q3wk.‡N=49.§N=125.║qwk.¶qd.#qd,Days1-5.NR=notreported力比泰的临床应用第79页年，晚期NSCLC二线治疗StudyNTreatment中性粒细胞降低(%)发烧型中性粒细胞降低(%)乏力(%)肺毒性(%)腹泻(%)皮疹(%)JMEI1265276ALIMTA500mg/m2†Docetaxel75mg/m2†5402135.35.401.4<13≤1≤1Hannaetal.JClinOncol;22:1589-1597.2.Shepherdetal.NEnglJMed.;353:123-132.3.Shepherdetal.JClinOncol.;18:2095-2103.4.Fossellaetal.JClinOncol.;18:2354-2362.5.Thatcheretal.Lancet.;366:1522-1537.6.Gridellietal.BrJCancer.;91:1996-.7.Campsetal.AnnOncol.;17:467-472.8.Ramlavetal.JClinOncol.;24:2800-2807.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.†q3wk.‡N=49.§N=125.║qwk.¶qd.#qd,Days1-5.N