临床血脂学和动脉粥样硬化专家讲座

临床血脂学

与动脉粥样硬化临床血脂学和动脉粥样硬化第1页基础篇临床血脂学和动脉粥样硬化第2页【血脂组成成份】血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参加能量代谢参加合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸临床血脂学和动脉粥样硬化第3页【脂蛋白】因为甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质,不能直接在血液中被转运,同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。临床血脂学和动脉粥样硬化第4页【脂蛋白】临床血脂学和动脉粥样硬化第5页【脂蛋白和载脂蛋白】脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成,绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中蛋白质称为载脂蛋白(Apo),现已发觉有20余种载脂蛋白。载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白代谢过程中,有几个酶也起很主要作用,主要包含脂蛋白脂酶(LPL)和甘油三酯脂酶(HTGL)。临床血脂学和动脉粥样硬化第6页【载脂蛋白】临床血脂学和动脉粥样硬化第7页【载脂蛋白】临床血脂学和动脉粥样硬化第8页【载脂蛋白】临床血脂学和动脉粥样硬化第9页脂蛋白分子大小(nm)化学组成(%)FCPLApoTGCECM80-500252883VLDL30-8071895412IDL25-30919172233LDL20-2592222641Lp(a)2691834336HDL21062844418HDL3832555314【脂蛋白组成】临床血脂学和动脉粥样硬化第10页0.951.0061.021.101.151.2020406080500直径(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒密度

(g/ml)【脂蛋白大小】临床血脂学和动脉粥样硬化第11页DoiHetal.Circulation;102:670-676;ColomeCetal.Atherosclerosis;

149:295-302;CockerillGWetal.ArteriosclerThrombVascBiol1995;15:1987-1994.HDLLDLCM,VLDL,IDL>30nm20–22

nmPotentiallyproinflammatory9–15nmPotentiallyanti-

inflammatory【脂蛋白大小】临床血脂学和动脉粥样硬化第12页TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nm【富含TG脂蛋白】CMVLDLPL临床血脂学和动脉粥样硬化第13页LDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm【富含胆固醇脂蛋白】TGCEFCApoPL临床血脂学和动脉粥样硬化第14页MurphyHCetal.Biochemistry;39:9763-970.ApoB【LDL结构】单层PL和FC

亲水性外壳TG和CE

疏水性内核临床血脂学和动脉粥样硬化第15页RyeKAetal.Atherosclerosis1999;145:227-238.ApoA-IIApoA-I【HDL结构】单层PL和FC

亲水性外壳TG和CE

疏水性内核临床血脂学和动脉粥样硬化第16页RyeKAetal.Atherosclerosis1999;145:227-238.组成份类A-IHDLA-I/A-IIHDLA-IIHDL形状分类饼形球形大小分类HDL2bHDL2aHDL3aHDL3bHDL3c【HDL亚分类】临床血脂学和动脉粥样硬化第17页【脂蛋白】临床血脂学和动脉粥样硬化第18页【脂蛋白】临床血脂学和动脉粥样硬化第19页【脂肪贮存、动员和运输】食物

脂肪消化吸收CMLPFFALP氧化利用GLU动员贮存脂肪外周组织临床血脂学和动脉粥样硬化第20页CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O-CH

CH2-O-C-(CH2)14-CH3

O

CH2-O-C-(CH2)16-CH3OOglycerolfattyacid(3)fattyacid(1)fattyacid(2)【TG分子结构】临床血脂学和动脉粥样硬化第21页+3H2OR1COOH

+R2COOH

R3COOHLPL甘油

三酯LPLFFA甘油

二酯LPL甘油

单酯LPL甘油FFAFFA【TG分解】临床血脂学和动脉粥样硬化第22页【脂肪酸氧化】脂肪酸活化

脂肪酸转运β-脂肪酸氧化临床血脂学和动脉粥样硬化第23页【脂肪酸活化】R-C-OH+CoA-SHOCOSCoA合成酶ATPAMP+PPiR-C-SCoAO脂肪酸活化就是脂肪酸羧基与CoA酯化成脂酰CoA过程。临床血脂学和动脉粥样硬化第24页R-C-SCoAOH-SCoA肉碱R-C-肉碱OR-C-SCoAOH-SCoA肉碱R-C-肉碱O线粒体

内膜细胞质线粒体基质【脂肪酸转运】CH3-N+-CH2-CH-CH2-COO-OHCH3CH3肉碱脂酰转移酶I肉碱脂酰转移酶II肉碱

载体

蛋白肉碱分子结构临床血脂学和动脉粥样硬化第25页【β-脂肪酸氧化】FADFAD+H2H2OCoASHNAD+NAD++H+重复循环……β-脂肪酸螺旋肝细胞线粒体临床血脂学和动脉粥样硬化第26页【脂肪酸氧化】临床血脂学和动脉粥样硬化第27页【脂肪酸合成】乙酰CoA起源和转运乙酰CoA羧化脂肪酸链合成临床血脂学和动脉粥样硬化第28页【乙酰CoA起源和转运】脂肪酸b-氧化起源丙酮酸氧化脱羧氨基酸氧化代谢过程都是在线粒体内进行，而脂肪酸合成发生在线粒体外，所以产生乙酰CoA必须转移到线粒体外。乙酰CoA不能直接穿过线粒体内膜，它需要经过“柠檬酸穿梭”方式才能从线粒体抵达细胞质。临床血脂学和动脉粥样硬化第29页【乙酰CoA起源和转运】临床血脂学和动脉粥样硬化第30页【乙酰CoA柠檬酸穿梭】柠檬酸苹果酸草酰乙酸丙酮酸乙酰CoACoAATPADP+PiNAD+NADH+H+柠檬酸苹果酸草酰乙酸丙酮酸CoA乙酰CoAATPADP+PiNAD+NADH+H+CO2CO2ADP+PiATP线粒体

内膜细胞质线粒体基质临床血脂学和动脉粥样硬化第31页【乙酰CoA羧化】CH3-C-SCoA+HCO3-+H+ATPADP+PiOHOOC-CH2-C-SCoAO乙酰CoA羧化酶乙酰CoA丙酰CoA在脂肪酸合成过程中，参入脂肪酸链二碳

单位直接提供者并不是乙酰CoA，而是乙酰CoA羧化产物——丙二酸单酰CoA。临床血脂学和动脉粥样硬化第32页①②③④⑤⑥脂肪酸合酶系统（FAS）是一个多酶复合体，它包含六种酶和一个辅助蛋白：①乙酰CoA-ACP转移酶②丙二酸单酰CoA-ACP转移酶③b

-酮脂酰-ACP合酶④b-酮脂酰-ACP还原酶⑤b-羟脂酰-ACP脱水酶⑥烯脂酰-ACP还原酶脂酰基载体蛋白（ACP）中央巯基：ACP巯基外围巯基：b-酮脂酰-ACP合酶巯基【脂肪酸合酶系统】中央巯基外围巯基ACP临床血脂学和动脉粥样硬化第33页【ACP分子结构】多肽链Ser

侧链磷

酸泛酸巯基乙胺4‘-磷酸泛酰巯基乙胺

临床血脂学和动脉粥样硬化第34页ACP①②③④⑤⑥ACP辅基如同一个转动手臂，以其末端巯基携带着脂酰基依次转到各酶活性中心，从而发生各种反应。【ACP功效】临床血脂学和动脉粥样硬化第35页【脂肪酸链合成】ACP乙酰

CoA乙酰基HSCoA丙酰

CoA丙酰基乙酰基乙酰基乙酰基b-酮脂酰基CO2NADPHNADP+b-羟脂酰基H2O反式-D2-烯脂酰基NADPHNADP+脂酰基脂酰

CoAFFAHSCoAHSCoA①②HSCoA③⑤④⑥中央巯基外围巯基①乙酰CoA-ACP转移酶②丙酰CoA-ACP转移酶③b

-酮脂酰-ACP合酶④b-酮脂酰-ACP还原酶⑤b-羟脂酰-ACP脱水酶⑥烯脂酰-ACP还原酶临床血脂学和动脉粥样硬化第36页【脂肪酸链合成】临床血脂学和动脉粥样硬化第37页乙酰CoA乙酰CoA乙酰CoA丙酰CoAC2C2C2C2C2C2C2CO2CO2C2C4C6C8C10C12C14C16【脂肪酸合成】细胞质临床血脂学和动脉粥样硬化第38页【胆固醇合成】乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA甲羟戊酸5-焦硫酸异戊烯焦硫酸法呢焦硫酸鲨烯羊毛醇固醇HMG-CoA还原酶临床血脂学和动脉粥样硬化第39页【脂蛋白代谢】LP代谢外源性代谢内源性代谢饮食摄入胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程由肝脏合成VLDL,后者转变为IDL和LDL,LDL被肝脏或其它器官代谢过程HDL代谢——胆固醇逆转运（RCT）临床血脂学和动脉粥样硬化第40页【脂蛋白外源性代谢】CM残粒在肝脏分解1STEP2STEP3STEPCM在十二指肠和空肠粘膜细胞内合成CM在血液中转运临床血脂学和动脉粥样硬化第41页【CM代谢】TG,CETG,FC,PL,FFAApoE-R肠壁细胞FCHDLCMCM

残粒LPL激活FFA临床血脂学和动脉粥样硬化第42页【VLDL、IDL、LDL代谢】CM残粒

GLU

脂肪动员

肝脏合成CM残粒

LDL转运

肝脏合成CETGB100CB100CTGCECCEEELPLCETPFFA激活CETGB100EVLDL-R脂肪组织

与肌肉B-R

E-R组装CETGB100EADHDLVLDLIDLLDLSR-AFFALPL肝外细胞LDL-RLDL-R临床血脂学和动脉粥样硬化第43页【胆固醇逆向转运(RCT)】胆固醇自肝外细胞（SMC、Mф）移出HDL运载胆固醇酯化和CE转运

胆固醇在肝脏代谢临床血脂学和动脉粥样硬化第44页FCFCoxysterolsLXR/RXRABCA1PPARsA-I【FC从巨噬细胞中流出】n-HDLFibrates,TZDsNewagents临床血脂学和动脉粥样硬化第45页CellMembraneLiverPeripheraltissuesVLDL,IDL,LDLLDLreceptorLCATCETPFCCECETGTGCEHDLHDLFreecholesterol(FC)TriglyceridesCholesterolestersCETPCholesterylestertransferproteinLCATLecithincholesterolacyltransferaseSR-BI【胆固醇逆向转运(RCT)】临床血脂学和动脉粥样硬化第46页A-ILiverCECEFCLCATFCBileSR-BIABCA1MacrophageMature

HDLNascent

HDLA-IFCCEFC【胆固醇逆向转运(RCT)】临床血脂学和动脉粥样硬化第47页【HDL亚型和RCT】大小分类HDL2bHDL2aHDL3aHDL3bHDL3c临床血脂学和动脉粥样硬化第48页【胆固醇逆向转运(RCT)】CEFC积累ACATCEHFoam

CellSMC

Mф

FCCELCAT激

活AICEDCEAICEDCECECECETPSR-A氧化修饰ECCBCEEBCEEBCEFCACATCEHLDL-R肾上腺皮质

性腺CEFCACATHDL-RBA胆汁食

物EE-RCM

残粒LDLIDLVLDLHDLnHDL卵磷脂溶血性卵磷脂LDL-RABC1AI临床血脂学和动脉粥样硬化第49页【脂蛋白代谢】小肠CMB-48AIVLDLB-100C-IIC-IEIDLB-100ELDLB-100HDL2AIAIIHDL3AIAIInHDLAIAIIECM残粒B-48ELPL合成C-II

EE-R合

成TGHDLC-II

ETG水解TG

水解LPLVLDL-RTG

水解LPL

HTGLB-R,E-RSR-ALDL-R激活CECEFCCEFC合成LCATLCAT①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑨⑩131214脂肪组织

与肌肉肝外细胞11CE⑥HDL-R临床血脂学和动脉粥样硬化第50页【脂蛋白代谢】食物中脂质有甘油三酯，胆固醇等，以TG为主。TG经胰脂肪酶水解后，经肠道吸收于肠粘膜细胞内再合成TG(外源性TG)，同时还有Ch、PL、ApoAⅣ、B48与之结合形成CM，进入淋巴管由胸导管再送到血液(图中①)。流入血液中CM，从HDL接收ApoCⅡ、E及CE(图中②)，各脏器毛细血管内皮细胞表面LPL被ApoCⅡ活化水解CM(图中③)，使之转变成仅有ApoB48和ApoE为主CM残粒，被肝细胞ApoB、E受体识别并摄取入肝细胞(图中④)。CM在血液中半寿期为5-15分钟，空腹时，血中普通无CM存在。①临床血脂学和动脉粥样硬化第51页【脂蛋白代谢】体内肝将糖及游离脂肪酸合成TG(内源性TG)，再与Ch、ApoB100、ApoCⅡ及ApoE等结合形成VLDL释放入血中(图中⑤)，血中VLDL再接收HDL上转移ApoCⅡ、E、CE(图中⑥)又在各组织毛细血管壁LPL作用下，使其关键TG不停水解(图中⑦)，而后转变成LDL或者VLDL残粒，大部分被肝摄取，也可能被肝外摄取一小部分。血浆中VLDL很不均一，大颗粒含TG高者可快速去除，仅10%左右转变成LDL；小颗粒含TG少VLDL去除较慢，40%转变成VLDL残粒。经肝细胞LDL受体摄取(图中⑧)，一部分又经LPL和HL作用水解TG成脂肪酸，供组织细胞利用，使其表面积缩小，并变成ApoB100为主LDL。LDL一部分经肝及肝外LDL受体识别摄取入肝内(图中⑨)；一部分氧化后经肝及肝外组织清道夫受体

识别入肝外组织细胞(图中⑩)。②临床血脂学和动脉粥样硬化第52页【脂蛋白代谢】HDL是肝(图中⑾)和小肠(图中⑿)合成一个脂蛋白，有从末梢组织运输Ch到肝内处理生理功效。LCAT使卵磷脂FFA转移到Ch上催化进行胆固醇酯化反应，HDL是其最适底物。刚合成份泌HDL为新生HDL，呈圆状，含ApoE多，经LCAT作用转变成球状HDL3。图中⒀再转变成HDL2(图中⒁)。粘膜细胞也可合成一部分新生HDL(图中⑩)，HDL还可将ApoCⅡ、ApoE、CE转运给CM(图中②)及VLDL(图中⑥)。③临床血脂学和动脉粥样硬化第53页【脂蛋白生理功效】LDL转运胆固醇到肝外组织细胞HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM将食物中TG从小肠转运到肝脏VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织临床血脂学和动脉粥样硬化第54页【脂蛋白临床意义】CM可能与AS相关。VLDL水平升高是CHD危险因子。IDL一直被认为含有致AS作用。LDL是首要致AS因子。经过氧化或其它化学修饰后LDL,含有更强致AS作用。HDL被认为是一个抗动脉粥样硬化血浆脂蛋白,

是冠心病保护因子。临床血脂学和动脉粥样硬化第55页LDLCMVLDLHDL【脂蛋白临床意义】临床血脂学和动脉粥样硬化第56页【载脂蛋白】LPApoAIAIIAIVB100B48CIICIIIECETP(a)CM√

√√√√√VLDL√√√√IDL√√LDL√√HDL√√√√√√√LP(a)√临床血脂学和动脉粥样硬化第57页【载脂蛋白生理功效】Apo分类生理功能AI激活LCAT,使FC酯化;参加RCTAII抑制LCAT活性;激活HTGL(?)AIV激活LCAT;参加RCT;介导HDL与肝细胞结合(?);辅助CII激活LPL;调整食欲B100介导LDL与LDL-R结合配体B48为CM合成和分泌所必需,参加外源性脂代谢CII激活LPL;激活LCAT;抑制HTGL活性(?)CIII抑制LPL活性;竞争性与肝细胞膜受体结合,抑制肝脏对HDL摄取E作为配体与LDL受体和ApoE受体结合CETP参加RCT,介导HDL中CE与VLDL中TG等交换，亦促进HDL中胆固醇净转运临床血脂学和动脉粥样硬化第58页临床篇临床血脂学和动脉粥样硬化第59页【高脂血症定义】高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高表现,严格说来应称为高脂蛋白血症。近年来,已逐步认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一个血脂代谢紊乱。因而,有些人提议采取脂质异常血症,并认为这一名称能更为全方面准确地反应血脂代谢紊乱状态。临床血脂学和动脉粥样硬化第60页【高脂血症诊疗标准】水平血浆TC水平血浆TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d适当水平<5.2<200<1.7<150临界高值5.2～6.2200～2401.7～2.2150～199高脂血症>6.2>240>2.3>200低HDL-C血症<1.0<40NCEPATPIII(),USACleemanJI.JAMA,;285:2486-2497临床血脂学和动脉粥样硬化第61页【高脂血症诊疗标准】水平血浆TC水平血浆TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d适当范围<5.20<200<1.70<150边缘升高5.23-5.69201-219升高>5.72>220>1.70>150低HDL-C血症<0.91<35高脂血症诊疗标准(1997),中国高脂血症诊疗标准；中华心血管病杂志：1997临床血脂学和动脉粥样硬化第62页【高脂蛋白血症分型】表型血浆4℃

过夜外观TCTGCMVLDLLDL备注I奶油上层

下层清↑→↑↑↑↑↑↑↓→易发胰腺炎IIa透明↑↑→→→↑↑易发冠心病IIb透明↑↑↑↑→↑↑易发冠心病III奶油上层

下层混浊↑↑↑↑↑↑↓易发冠心病IV混浊↑→↑↑→↑↑→易发冠心病V奶油上层

下层混浊↑↑↑↑↑↑↓→易发胰腺炎高脂蛋白血症分型(1970),WHO临床血脂学和动脉粥样硬化第63页【高脂血症临床表现】脂质在真皮内沉积所引发黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引发AS,产生CHD和周围血管病等家族性高胆固醇血症所引发角膜弓TG大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引发脂血症眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引发游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引发急性胰腺炎临床血脂学和动脉粥样硬化第64页【原发性高脂血症】在排除了因为全身性疾病所致继发性高脂血症后，全部血脂升高均统称为原发性高脂血症。这是一类多原因所引发疾病,是环境原因与遗传基因异常相互作用结果。部分原发性高脂血症病因已明确。引发原发性高脂血症环境原因主要是饮食原因即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引发超重,其次包含生活方式如长时间静坐、吸烟等。已知可引发高脂血症基因异常包含:LDL受体突变,ApoB100缺点,ApoE突变,LPL和ApoCII异常等。临床血脂学和动脉粥样硬化第65页【继发性高脂血症】继发性高脂血症是指因为系统性疾病或药品所引发血脂异常。可引发血脂升高常见疾病有甲状腺功效减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功效衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。另外,一些药品如利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引发继发性血脂升高。临床血脂学和动脉粥样硬化第66页【家族性高脂血症】惯用名基因

缺点临床特征表型分类家族性高胆固醇血症LDL-R缺点以TC升高为主,伴轻度TG升高,LDL-C显著增高,可有肌腱黄色瘤,多有CHD和高脂血症家族史II

IIb家族性ApoB100缺点症ApoB100缺点同上II

IIb家族性混合型高脂血症不清楚TC和TG均升高,VLDL和LDL都增加,无黄色瘤,家族组员中有不一样型高脂蛋白血症,有冠心病家族史IIb家族性异常β-脂蛋白血症ApoE

异常TC和TG均升高,CM和VLDL残粒以及IDL显著增加,有掌皱黄色瘤,多为ApoE2表型III家族性高TG血症LPL

异常以甘油三酯升高为主,可有轻度胆固醇升高,VLDL显著增加IV临床血脂学和动脉粥样硬化第67页【影响脂蛋白代谢原因】基

因饮

食肥

胖运

动激

素年

龄临床血脂学和动脉粥样硬化第68页【饮食对血脂影响】饮食成份食量TC饱和

FA影响TG水平胆固醇摄入量从每日200mg/d增加为400mg/d,可升高血胆固醇5mg/dL饱和FA摄入量占总热量从7%增加为14%,

TC增高大约20mg/dL,其中多数为LDL-C机制可能与肝脏胆固醇含量增加,LDL受体合成降低相关抑制CE在肝内合成;促进无活性非酯化TC转入活性池;促进调整性氧化类固醇形成;降低细胞表面LDL受体活性;降低LDL与LDL受体亲和性。临床血脂学和动脉粥样硬化第69页【年纪、性别对血脂影响】人在出生时脐带血中总胆固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯均较低。6个月后上升较快，青春期前上升较迟缓，成年期男、女两性血脂水平随年纪增高而继续增高，直到50~55岁。伴随年纪增加,体重也会增加。不过,依年纪增加而伴随胆固醇升高并非全是体重增加所致。有些人发觉老年人LDL受体活性减退,LDL分解代谢率降低,也是年纪效应原因。老年人LDL受体活性减退机制尚不清楚,可能是因为伴随年纪增加,胆汁酸合成降低,使肝内胆固醇含量增加,深入抑制LDL受体活性。现有资料表明,除体重原因外,年纪本身可使血浆胆固醇增加0.78mmol/L(30mg/dL)左右。在45～50岁前,女性血胆固醇低于男性,随即则会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是因为体内雌激素降低所致。已知在人类和动物,雌激素能增加LDL受体活性。妇女绝经后总胆固醇可增高大约0.52mmol/L(20mg/dL)。临床血脂学和动脉粥样硬化第70页【胆固醇是CHD发病最主要危险原因】对兔喂饲高胆固醇食物可在短时间内诱发动脉粥样硬化，并引发心肌缺血和心肌梗死。LDL受体或载脂蛋白基因突变或缺失，可引发严重血浆胆固醇升高，伴随出现严重动脉粥样硬化。重度血浆胆固醇浓度升高患者如纯合子型家族性高胆固醇血症可在青少年时期就出现严重冠状动脉粥样硬化,重复发生心肌梗死。大量临床流行病学资料都一致证实,人群中血浆胆固醇水平与冠心病发病和死亡率呈显著正相关。主动降低血浆胆固醇浓度不论是对已患冠心病或是对无冠心病者都可预防冠脉事件（急性心肌梗死、心绞痛发作、冠脉猝死）发生。临床研究采取定量冠脉造影分析法观察到，主动降脂治疗可使因动脉粥样硬化造成冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。临床血脂学和动脉粥样硬化第71页【胆固醇与CHD关系主要流行病学研究】七国研究(SevenCountriesStudy)这是当初规模最大和设计最严密一项跨国流行病学研究，开创了多中心协作研究先河，该项研究于1958年起由美国明尼苏达大学AucelKeys教授为首主持，对美国、荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国16个队列12763名40～59岁男性进行长达10年调查,结果表明人群中血浆总胆固醇水平对冠心病死亡率影响十分显著。VerschurenWMM,etal.JAMA,1995,274:131临床血脂学和动脉粥样硬化第72页【胆固醇与CHD关系主要流行病学研究】美国弗莱明汉心脏研究（FraminghamHeartStudy,FHS）FHS对弗莱明汉全镇28000居民中30～60岁5209名男女对象，每２年对相关心血管病相关检测项目复查一次。意在探讨遗传与环境原因对冠心病影响以及它们之间作用。经过30年追踪观察证实，血浆总胆固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％患者可发生冠心病，有心肌梗死史男性平均血浆总胆固醇达6.3mmol/L(244mg/dL)，绝大多数患者血浆总胆固醇为5.2～7.0mmol/L(200～270mg/dL)。KannelWB,etal.AnnInternMed,1979,90:85临床血脂学和动脉粥样硬化第73页【胆固醇与CHD关系主要流行病学研究】多危险原因干预试验(MRFIT)(MRFIT)对356222名男性进行为期6年研究,结果表明冠心病死亡危险随年纪与血总胆固醇二者增高而进行性增高。血浆胆固醇水平与发生冠心病危险组成一条连续曲线。即使血总胆固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病危险仍随血总胆固醇水平上升而轻度增高；只是血总胆固醇超出5.2mmol/L(200mg/dL)以后，冠心病发生危险随总胆固醇增高而更为显著。StamlerJD,etal.JAMA,1986,256:2823临床血脂学和动脉粥样硬化第74页【高脂血症国际流行病学研究】安息日信徒研究SeventhDayAdventistStudy国际动脉粥样硬化研究方案InternationalAtherosclerosisProject,IAP斯德歌尔摩研究与巴黎前瞻性研究StockholmStudyandtheParisProspectiveStudy美国全国性协作研究TheUSNationalCooperativePoolingProject英国白厅研究WhitehallStudy英国地域性心脏研究BritishRegionalHeartStudy,BRHS多危险原因干预试验MultipleRiskFactoryInterventionTrialMRFIT脂质研究临床LipidResearchClinics,LRC美国健康与营养调查研究TheNationalHealthandNutritionExaminationSurveys,NHANES加拿大魁比克心血管病前瞻性研究ProspectiveresultfromtheQuebecCardiovascularStudy十七国人均TC水平与死亡率比较研究高密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂与冠心病发病率关系thePROCAMExperience临床血脂学和动脉粥样硬化第75页【高脂血症国内流行病学研究】北京和广州工农人群营养原因与血脂水平关系研究北京不一样年纪组人群血脂与脂蛋白水平调查分析高血压患者血脂、脂蛋白、载脂蛋白水平研究高血压、冠心病、脑卒中一级预防研究北京市首都钢铁企业男工冠心病危险原因前瞻性研究长沙市中老年人血脂水平调查分析新疆维、哈、汉三民族血脂含量及相关影响原因研究关于人群血清胆固醇水平与膳食营养原因研究血清脂蛋白(a)调查分析国人载脂蛋白及其基因型测定临床血脂学和动脉粥样硬化第76页【降低胆固醇降低CHD发病率和死亡率循证医学研究】北欧辛伐他汀生存研究(4S)冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度对冠心病死亡率和致残率影响。研究对象包含4444例年纪为35~70岁冠心病患者，采取随机、双盲、抚慰剂对照试验。随机分为辛伐他汀(20mg/d)治疗组或抚慰剂组,平均随访5.4年（存活者4.9~6.3年）。结果显示辛伐他汀治疗使总胆固醇、LDL-C与甘油三酯分别平均下降25％、35％与10％，HDL-C上升8％。同时,辛伐他汀治疗组总死亡危险性降低30%,冠心病死亡危险性降低42%。TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet,1994,344:1383临床血脂学和动脉粥样硬化第77页【降低胆固醇降低CHD发病率和死亡率循证医学研究】西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防效果。采取双盲、随机、抚慰剂对照试验方法,对还未确诊冠心病而有多项危险原因人群进行研究。治疗组接收普伐他汀40mg，每晚1次。平均随访4.9年。结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降20％，LDL-C降低26％,HDL-C增加5%,甘油三酯降低12%。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）危险度相对减低31％，其中明确冠心病死亡降低28％，且治疗组非心血管事件死亡率并不增高，各种原因总死亡率降低了22％。ShepherdJ,etal.NEnglJMed,1995,333:1301临床血脂学和动脉粥样硬化第78页【降低胆固醇降低CHD发病率和死亡率循证医学研究】胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)该研究是为了评定对于血浆胆固醇水平并无显著升高冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为4159例(男性3583例,女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年纪59±9岁,总胆固醇<6.2mmol/L(240mg/dL),且LDL-C为3.0~4.5mmol/L

(115~170mg/dL),采取随机双盲抚慰剂对照试验方法。随访时间为5年(中位数4.62年)。结果显示普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低28%,总胆固醇降低20%,而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低14%;治疗组冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低24%,脑血管意外事件降低31%,而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。SacksFM,etal.NEnglJMed,1996,335:1001临床血脂学和动脉粥样硬化第79页【降低胆固醇降低CHD发病率和死亡率循证医学研究】普伐他汀对缺血性心脏病长久干预(LIPID)评定普伐他汀在胆固醇水平不一样心血管疾病患者中预防心血管疾病发作和死亡作用。研究对象为9014例(男性7458例,女性1556例)冠心病患者(原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史),年纪31~75岁,总胆固醇<4.0～7.0mmol/L(155~271mg/dL),甘油三酯<5.0mmol/L

(445mg/dL)。采取随机、双盲、抚慰剂对照试验方法。治疗组(4512例)给予普伐他汀40mg/天,随访时间中位值为6.1年。结果表明普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低25%,总胆固醇降低18%,而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低11%。治疗组冠心病死亡率较对照组降低24%(P<0.001),各种原因死亡危险性降低22%,脑血管意外事件降低19%。而非心血管病事件发生率和死亡率在两组间无显著性差异。TheLong-TermInterventionwithPravastatininischaemicdisease（LIPID）studygroup.NEnglJMed,1998,339:1349临床血脂学和动脉粥样硬化第80页【降低胆固醇降低CHD发病率和死亡率循证医学研究】空军／得州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)冠心病一级预防研究，对非冠心病患者且血浆胆固醇水平不升高或轻度升高者进行降脂治疗观察。研究对象为相对较少冠心病危险原因及相对较正常血脂水平（平均LDL-C3.9

mmol/L,HDL-C0.9mmol/L,TC5.8mmol/L）者6605名;治疗：洛伐他汀20mg/d；LDL-C控制不满意，洛伐他汀40mg/d,使LDL-C＜2.8mmol/L，随访5.2年。普伐他汀治疗组LDL-C下降25%，HDL-C上升6%，甘油三酯下降15%，对照组血脂水平无显著改变。治疗组首次冠脉事件发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛发生率分别下降40%、32%。心血管事件死亡率下降25%。DoansJR.etal.JAMA,1998;279:1615临床血脂学和动脉粥样硬化第81页洛杉矶退伍军人研究(LosAngelesVeteransStudy,LAVS)奥斯陆一级预防试验(OsloPrimaryPreventionTrial)多危险原因干预试验(MRFIT)欧洲协作研究(TheEuropeanCollaborativeTrial)饮食与再梗死试验(DART)手术控制高脂血症试验(POSCH)血脂研究临床中心与CHD一级预防试验(LipidResearchClinicsCoronaryPrimaryPreventionTrial)(LRC-CPPT)冠心病干预研究(CoronaryInterventionsStudy,CIS)降低胆固醇与动脉粥样硬化研究之一(Cholesterol-LoweringAtherosclerosisStudy,CLAS-I)降低胆固醇与动脉粥样硬化研究之二(Cholesterol-LoweringAtherosclerosisStudy,CLAS-II)圣托马斯粥样硬化消退研究(StThomas'AtherosclerosisRegressionStudy,STARS)冠心病药品治疗方案(coronaryDrugProject,CDP)家族性动脉粥样硬化治疗研究(FATS)监测动脉粥样硬化消退研究(MARS)无症状性颈动脉斑块研究(ACAPS)老年人降胆固醇计划(CRISP)加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验(CCAIT)空军得州克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)北欧辛伐他汀生存研究(4S)多中心抗动脉粥样瘤研究(MAAS)普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响研究(REGRESS)Kuopio动脉粥样硬化预防研究(KAPS)西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)普伐他汀限制冠状动脉粥样硬化I(PLACI)普伐他汀限制冠脉粥样硬化研究II(PLAC-II)胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)普伐他汀对缺血性心脏病长久干预(LIPID)世界卫生组织协作试验(WHOCooperativeTrial)赫尔辛基心脏研究(HelsinkiHeartStudy,HHS)吉非罗齐冠心病冠脉造影试验(LOCAT)苯扎贝特对年青男性心肌梗死后冠心病进展影响研究(BECAIT)【高脂血症国际大规模临床研究】从六十年代起,一系列降低血浆总胆固醇(TC)水平以期减低冠心病(CHD)发生率和死亡率大规模临床干预试验，为临床血脂研究和CHD防治，积累了科学依据和丰富经验，为使CHD发生率与死亡率下降作出了卓越贡献。临床血脂学和动脉粥样硬化第82页【动脉粥样硬化发病机理】脂源性学说内皮细胞损伤学说受体缺失学说细胞因子学说氧化学说癌基因学说临床血脂学和动脉粥样硬化第83页【动脉粥样硬化研究领域学者】DanielSteinbergRussellRossPeterLibby临床血脂学和动脉粥样硬化第84页【动脉粥样硬化发病机理】在易损部位内膜血浆脂蛋白内流和聚集；局部内膜单核细胞-巨噬细胞修复；在内膜经过平滑肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞而形成一系列活性氧或自由基团；内膜脂蛋白经过活性氧形成氧化修饰，产生一系列氧化修饰脂蛋白，比如Ox-LDL、Ox-Lp（a）；经过非下调巨噬细胞清道夫受体或各种受体摄取氧化修饰脂蛋白而形成泡沫细胞；泡沫细胞坏死最可能是因为氧化修饰LDL细胞毒作用；平滑肌细胞移至动脉内膜并增殖，PDGF被认为起着化学吸引作用。纤维母细胞生长因子可能调整平滑肌细胞增殖；斑块破裂主要在巨噬细胞最密集部位。经过巨噬细胞释放蛋白水解酶可激发斑块破裂，最终造成附壁阻塞性血栓形成；本身免疫炎症可能是因为Ox-LDL顶端表皮抗原性所致。临床血脂学和动脉粥样硬化第85页【正常动脉血管内皮】临床血脂学和动脉粥样硬化第86页【动脉壁结构】单核细胞T细胞内膜基底内膜平滑肌细胞内皮细胞巨噬细胞临床血脂学和动脉粥样硬化第87页【ICAM-1和VCAM-1】内皮细胞可合成与分泌粘附分子，如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管粘附分子-1（VCAM-1）。ICAM-1和白细胞表面β2整合素结合，主要促进白细胞和EC间粘连，而VCAM-1主要介导单核细胞和EC间粘连。对家兔大动脉内皮研究发觉，致动脉粥样硬化饮食能够快速诱导VCAM-1动脉内皮表示。LiHetal.ArteriosclerThromb1993;13:197-204.临床血脂学和动脉粥样硬化第88页LiHetal.ArteriosclerThromb1993;13:197-204.3weeksonatherogenicdiet【VCAM-1在家兔动脉内皮表示】临床血脂学和动脉粥样硬化第89页MonoTBPMN【炎性细胞在动脉内皮粘附】临床血脂学和动脉粥样硬化第90页【Monocyte对EC穿越】MonocyteMCP-1EndotheliumSMC临床血脂学和动脉粥样硬化第91页【单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)】单核细胞和T淋巴细胞向血管壁迁移以及与内皮细胞（EC）粘附是AS形成早期反应，这一过程受各种原因影响，其中最主要是单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白介素-8（IL-8），它们分别对单核细胞和T淋巴细胞有很强趋化活性。MCP-1可能由动脉内皮细胞和平滑肌细胞分泌产生，并受血管壁形成环形张力（cyclicstretch;CS）、氧化修饰LDL（Ox-LDL）等各种原因调控。NavabMetal.JClinInvest1991;88:2039-2046.临床血脂学和动脉粥样硬化第92页【MCP-1缺乏可抑制LDL-R缺点小鼠AS形成】GuLetal.MolCell1998;2:275-281.LDL-R–/–

MCP-1+/+LDL-R–/–

MCP-1–/–临床血脂学和动脉粥样硬化第93页GuLetal.MolCell1998;2:275-281.051015202530OilRedStaining%AorticSurfaceStainedTimeonDiet:12–14weeks+/+-/-***+/+-/-20–25weeks*P=0.001comparedto+/+

**p=0.005comparedto+/+【MCP-1缺乏可抑制LDL-R缺点小鼠AS形成】临床血脂学和动脉粥样硬化第94页【巨噬细胞激活与增殖】M-CSFMCP-1VCAM-1临床血脂学和动脉粥样硬化第95页【巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)】在AS形成过程中，EC、SMC、巨噬细胞和T淋巴细胞可合成、释放PDGF、FGF、M-CSF、EF-1和AngII等各种细胞因子，参加细胞粘附、迁移、分泌、增殖等过程，在此过程中SS和CS能促进细胞因子表示。其中M-CSF负责巨噬细胞激活、分泌、增殖、聚集和趋化作用。临床血脂学和动脉粥样硬化第96页M-CSF【M-CSF在家兔粥样硬化动脉内皮表示】SmithJDetal.ProcNatlAcadSciUSA1995;92:8264-8268.

QiaoJHetal.AmJPathol1997;150:1687-1699.临床血脂学和动脉粥样硬化第97页【M-CSF缺乏可抑制LDL-R缺点小鼠AS形成】RajavashisthTetal.JClinInvest1998;101:2702-2710.+/+op/+op/op临床血脂学和动脉粥样硬化第98页LumenLipidCoreFibrouscapShoulderIntimaMediaElasticlaminæInternalExternal【动脉粥样硬化斑块结构】临床血脂学和动脉粥样硬化第99页LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.Media– Tlymphocyte– Macrophage

foamcell(tissuefactor+)– “Activated”intimalSMC– NormalmedialSMCFibrous

capIntimaLipid

coreLumen【动脉粥样硬化斑块结构】临床血脂学和动脉粥样硬化第100页纤维帽脂质内核【动脉粥样硬化斑块结构】临床血脂学和动脉粥样硬化第101页【动脉粥样硬化SMC和M中胶原纤维表示】GalisZSetal.JClinInvest1994;94:2493-2503.临床血脂学和动脉粥样硬化第102页【动脉粥样硬化斑块形成

】临床血脂学和动脉粥样硬化第103页【动脉粥样硬化血栓形成

】1mm纤维帽血栓脂核临床血脂学和动脉粥样硬化第104页【动脉粥样硬化血栓形成

】临床血脂学和动脉粥样硬化第105页↙↙↙对照组高脂组治疗组【主动脉壁(Weigert染色×10)

】临床血脂学和动脉粥样硬化第106页【泡沫细胞

】临床血脂学和动脉粥样硬化第107页MorenoPR,etal.Circulation;105:923-927LipidFibroticThinCapThickCapMacrophagesNoMacrophages【粥样斑块

】临床血脂学和动脉粥样硬化第108页【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中作用

】LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰

LDLPDGF

FGF

M-CSF

EF-1细胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-A临床血脂学和动脉粥样硬化第109页EndotheliumBloodMonocyteCirculatingLDL“Trapped”LDLSub-endotheliumOxidativestressOxidativestress**Minimallymodified******FullymodifiedPro-atherogeniceffectonarterialcellsCytotoxicityMacrophageFoamcellAtheroscleroticlesionHDL,VLDL,LDL,Lp(a)Smoothmusclecells临床血脂学和动脉粥样硬化第110页【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中作用

】临床血脂学和动脉粥样硬化第111页临床血脂学和动脉粥样硬化第112页【动脉粥样硬化形成】临床血脂学和动脉粥样硬化第113页临床血脂学和动脉粥样硬化第114页临床血脂学和动脉粥样硬化第115页临床血脂学和动脉粥样硬化第116页临床血脂学和动脉粥样硬化第117页【ox-LDL引发动脉粥样硬化机理】沉积在动脉粥样斑块上脂质是起源于血浆中低密度脂蛋白(LDL)。胆固醇及其酯在血管壁内聚集很可能与两条路径相关:一是依靠内皮细胞(和血管壁内其它细胞)膜上特异性受体进行主动摄取;二是经过非受体路径被动性进入,如在严重内皮损伤时。血管壁内和动脉粥样硬化损伤处全部主要细胞都能氧化LDL,产生氧化型LDL(Ox-LDL)。不过,在动脉样硬化早期阶段,内皮细胞对LDL轻度氧化可能是至关主要。轻度氧化LDL或微小修饰LDL(mmLDL)在引发单核细胞、巨噬细胞聚集方面含有开启因子作用。巨噬细胞吞噬了大量Ox-LDL后就衍变成泡沫细胞，巨噬细胞或泡沫细胞内脂质饱和后,不论破裂是否,都可释放大量活性物质,加速病变进展。泡沫细胞逐步增多并融合，形成脂质条纹，继而发展为成熟粥样斑块。临床血脂学和动脉粥样硬化第118页【两个问题】临床血脂水平与粥样硬化非线性关系不一样种属动物高脂饮食不一样后果临床血脂学和动脉粥样硬化第119页LDL化学修饰Ox-LDLGly-LDLGly-ox-LDLLDL-CIC动脉粥样硬化【LDL化学修饰】临床血脂学和动脉粥样硬化第120页【颈动脉粥样硬化修饰型LDL改变】临床血脂学和动脉粥样硬化第121页【化学修饰LDL与颈动脉狭窄相关性】临床血脂学和动脉粥样硬化第122页O2-

O2-多不饱和脂肪酸

双链断裂ApoB氧化共轭双烯修改LDL表面结构交联LDL不再被LDL-R识别

转而被SR-AI受体识别Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792【什么是ox-LDL?

】临床血脂学和动脉粥样硬化第123页NativeLDLox-LDL结合慢结合快氧化和过氧化介质Cu2+,Fe2+,氧化酶催化内皮细胞平滑肌细胞单核细胞产生LDL-RSR-A表示降低

功效下调表示增加

功效上调巨噬细胞吸烟

运动

饮食

药品

血压DanielS,etal.NatureMedicine.Nov;8(11):1211-7【原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用比较】临床血脂学和动脉粥样硬化第124页OX-LDL作用文献诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞Watson,A.D.etal.J.Biol.Chem.272,13597-13607(1997)仿血小板活化因子(PAF)作用Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)增强组织因子(TF)活性Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表示Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表示Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表示Cybulsky,M.I.etal.Science251,788-791(1991)诱导脂肪合成酶(FAS)介导细胞凋亡Sata,M.etal.J.Clin.Invest.102,1682-1689(1998)诱导IL-1,IL-8表示Terkeltaub,R.etal.ArteriosclerThromb.14,47-53(1994)抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功效Murohara,T.etal.Am.J.Physiol.267,H2441-H2449(1994)增加平滑肌细胞内胶原蛋白合成Jimi,S.etal.Atherosclerosis116,15-26(1995)促进Ca++细胞内流Thorin,E.etal.Atherosclerosis114,185-195(1995)激活核转录因子(NF-κB)Brand,K.etal.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17,1901-1909(1997)诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表示Rajavashisth,T.B.etal.J.Biol.Chem.274,11924-11929(1999)【OX-LDL在动脉粥样硬化危害作用】临床血脂学和动脉粥样硬化第125页作用MM-LDLOX-LDL细胞内脂质聚集NoYes与ApoB交连形成共轭双烯NoYes与清道夫受体结合NoYes与LDL-R结合YesNo激活炎性因子YesNo抑制内皮衍生舒张因子(EDRF)NoYes免疫抗原性NoYes细胞毒作用NoYes趋化血浆单核细胞NoYes诱导细胞凋亡NoYes【MM-LDL与OX-LDL作用比较】临床血脂学和动脉粥样硬化第126页原型LDLMM-LDLOX-LDLLDL氧化修饰程度对慢性炎症诱导作用细胞毒作用JudithA.etal.Circulation.1995;91:2488-2496【MM-LDL与OX-LDL作用比较】临床血脂学和动脉粥样硬化第127页LDLLDLMiyazakiAetal.BiochimBiophysActa1992;1126:73-80.EndotheliumVesselLumenMonocyteModifiedLDLMacrophageMCP-1Adhesion

MoleculesCytokinesIntimaHDL促进胆固醇外流Foam

Cell【HDL在动脉粥样硬化形成中作用

】临床血脂学和动脉粥样硬化第128页100160220RiskofCHDHDL-C

(mg/dL)LDL-C(mg/dL)25456585GordonTetal.AmJMed1977;62:707-714.【LDL-C、HDL-C与CHD发病危险率关系】临床血脂学和动脉粥样硬化第129页KannelWB.AmJCardiol1983;52:9B–12B.KannelWB.AmJCardiol1987;59:80A–90A4.03.02.01.0254565HDL-C(mg/dL)CHDriskratio（％）2.01.004.0Total-C/HDL-Cratio3.02.52.01.51.00.52.04.06.08.01012CHDriskratio（％）3.44.49.6【HDL-C与CHD发病危险率关系】FraminghamStudy临床血脂学和动脉粥样硬化第130页【引发血浆HDL-C水平低下原因】遗传：家族性低α-脂蛋白血症系常染色体显性遗传药品：雄性激素、甲基多巴和丙丁酚等体重：体重每增加2.25Kg,血浆HDL-C水平下降5%饮食：低脂饮食降低LDL-C同时,亦下降血浆HDL-C水平吸烟：吸烟者比不吸烟者HDL-C低3~5mg/dL饮酒：饮酒与血浆HDL-C水平下降正相关临床血脂学和动脉粥样硬化第131页【动脉粥样硬化发病机理】临床血脂学和动脉粥样硬化第132页【动脉粥样硬化发病机理】

迄今为止AS确实切机制还未完全说明，近年来较一致认为:

各种危险原因↓

内皮功效紊乱(炎症开启因子)↓

OX-LDL浸润→形成泡沫细胞(关键步骤)↓

细胞因子、炎性介质、生物酶及平滑肌细胞增值迁移↓造成动脉壁炎症临床血脂学和动脉粥样硬化第133页内皮功效损伤是AS始动步骤泡沫细胞形成AS早期表现LDL氧化修饰是泡沫细胞形成关键步骤【动脉粥样硬化发病机理】临床血脂学和动脉粥样硬化第134页血管内皮平滑肌细胞单核细胞淋巴细胞

血小板【参加动脉粥样硬化细胞】临床血脂学和动脉粥样硬化第135页【HDL抗动脉粥样硬化机理】HDL颗粒含有胆固醇逆转作用,即将动脉壁中多出胆固醇直接地或间接地转运给肝脏组织,经对应受体路径进行分解代谢。动物试验表明,HDL能消退大鼠饮食源性所致主动脉脂质从容及脂肪条纹。有研究显示,HDL还含有能阻止LDL聚集作用。而LDL聚集体被认为更有利于LDL被巨噬细胞吞噬。HDL含有抗体内LDL被氧化作用,这可能与HDL颗粒中含有较为丰富血小板激活因子乙酰水解酶相关。HDL含有加强前列环素作用。HDL中ApoAI含有前列环素稳定因子作用。HDL可能还含有促进纤维蛋白溶解作用,因而有利于微小血栓溶解。也就是说,HDL可能经过各种方式而起着抗血栓形成作用。HDL能显著地抑制表皮因子诱导血管平滑肌细胞增生,这种作用与其所含ApoAI和ApoAII有亲密关系。HDL抗平滑肌细胞增生作用可能是其抗动脉粥样硬化机制之一。HDL含有抗炎作用。临床血脂学和动脉粥样硬化第136页高血脂、高血压、吸烟等内皮损伤Pt聚集、血栓形成血浆成份通透性增加单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生淋巴循环泡沫细胞脂蛋白变性HDL异常纤维肌性内膜增生粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死【动脉粥样硬化发病机理】临床血脂学和动脉粥样硬化第137页【动脉粥样硬化及血栓形成过程】临床血脂学和动脉粥样硬化第138页【AS与CHD发病进程】临床血脂学和动脉粥样硬化第139页【冠状动脉标本】临床血脂学和动脉粥样硬化第140页【冠状动脉标本】临床血脂学和动脉粥样硬化第141页【冠状动脉标本】临床血脂学和动脉粥样硬化第142页【已知CHD危险原因】

致病性危险原因（causalriskfactors）

吸烟，高血压，TC升高，LDL-C升高，HDL-C低，血糖升高

条件性危险原因（conditionalriskfactors）

TG、Lp(a)、sLDL、同型半胱氨酸血症、PAI-1、纤维蛋白原和C反应蛋白升高

促发性危险原因（predisposingriskfactors）

肥胖、长久静坐、早发冠心病家族史、男性、行为、社会经济状态、种族、胰岛素抵抗

斑块负荷作为危险原因（plaqueburdenasariskfactor）

当斑块发展到一定阶段，其本身就变成了主要冠脉事件危险原因

易感性危险原因（susceptibilityriskfactor）

左室肥厚等SmithSC,etal.Circulation,;101:207临床血脂学和动脉粥样硬化第143页【LDL-C治疗切分点及治疗目标】患者分类开始标准（mg/dl）LDL-C目标（mg/dl）饮食疗法药品治疗非CHD＜2种其它危险原因≥160≥190＜160非CHD≥2种其它危险原因≥130≥160＜130CHD或其它AS症状≥100≥130＜100ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterol

inAdults.JAMA.1993;269:3015-3023临床血脂学和动脉粥样硬化第144页【CHD患者降脂治疗目标】危险分类降低LDL-C治疗目标mmol/Lmg/dLCHD及CHD危险相当情况＊2.6100有多项(2项以上)危险原因3.4130有0至1项危险原因4.1160美国药品降脂治疗血脂标准(ATPIII)＊CHD危险相当情况：糖尿病、外周动脉粥样硬化病变、10年内患CHD危险≥20％临床血脂学和动脉粥样硬化第145页【CHD患者降脂治疗目标】病人

分类饮食疗法开始标准药品疗法开始标准治疗目标值TCLDL-CTCLDL-CTCLDL-CCHD危险原因mmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dL-->5.72>220>3.64>140>6.24>240>4.16>160<5.72<220<3.64<140-+>5.20>200>3.12>120>5.72>220>3.64>140<5.20<200<3.12<120+>4.68>180>2.60>100>5.20>200>3.12>120<4.68<180<2.60<100中国药品降脂治疗血脂标准临床血脂学和动脉粥样硬化第146页【CHD患者降脂治疗目标】欧洲动脉粥样硬化协会对冠心病防治降脂治疗提议以下情况将TC降至＜5mmol/L(LDL-C<3.0mmol/L)1.已确诊患冠心病或其它动脉粥样硬化性疾病者;2.冠心病高危者，10年内患冠心病危险性＞20％;3.II型糖尿病患者。国际工作组,欧洲动脉粥样硬化学会指南,1998临床血脂学和动脉粥样硬化第147页【理想降脂药品选择标准】降脂效果尤其降胆固醇效果确切;应用常规剂量在4～6周内能使TC降低20%(LDL-C降低25%)以上,并含有降低TG和升高HDL-C作用;病人耐受性好,不良反应少见,不产生严重毒、副作用;已被证实能显著地降低心血管病死率和致残率,不增加非心血管病死亡率;含有良好成本效益比。临床血脂学和动脉粥样硬化第148页产品篇临床血脂学和动脉粥样硬化第149页【降脂抗动脉粥样硬化药品分类】胆酸螯合剂类(树脂类)烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类(贝特类)HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)脂质抗氧化剂(普罗布考)多烯脂肪酸类(鱼油类)天然药品类临床血脂学和动脉粥样硬化第150页【树脂类】药物名别名常规剂量考来烯胺(Cholestyramine)消胆胺4-5g／次，1-6次／d，总量每日不超出24g。服药时可从小剂量开始，l-3个月内达最大耐受量。考来替泊(Cholestipol)降胆宁10-20g／次，1-2次／d地维烯胺(Divistyramine)6—12g／d代表药物临床血脂学和动脉粥样硬化第151页【树脂类】降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇降解。阴离子碱性树脂在肠道内与胆酸呈不可逆结合，且这类树脂在肠道内不能被吸收，从而胆酸从肠道回吸收降低，随粪便从肠道排出胆酸增加，由此促使肝细胞增加胆酸合成。因胆固醇是肝细胞合成胆酸原料，胆酸合成增加，肝细胞内胆固醇消耗就增加，肝细胞内胆固醇库存量就降低，经过反馈机制，刺激肝细胞膜加速合成LDL受体，使肝细胞膜LDL受体数目增多，活性增强，以更多地与血流中LDL结合，并摄入肝细胞内进行代谢，终于使血液中LDL降低；LDL重量45％左右是胆固醇，从而血清LDL-C及TC水平降低。从肠道吸收胆固醇过程中，需胆酸起乳化作用，胆酸被树脂吸附随粪便从肠道排出，势必影响胆固醇从肠道消化吸收。临床血脂学和动脉粥样硬化第152页【树脂类】CEBACMBA树脂类CMRCELDL+排泄LDL-R+CECEE-R临床血脂学和动脉粥样硬化第153页【树脂类】【治疗目标】LDL-C↓↓↓,HDL-C↑,TG↓(?)【适应症】FH(家族性高胆固醇血症)，FCH(家族性混合性高脂血症)【副反应】便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。【药品相互作用】降低酸性药品吸收。干扰叶酸、地高辛、华法林、

普罗布考、贝特类、他汀类及脂溶性维生素吸收。【联适用药】丙丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类【临床研究】LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS临床血脂学和动脉粥样硬化第154页【烟酸类】代表药物药