分子靶向抗肿瘤药物专家讲座

1、肿瘤基因组发生了哪些改变？2、肿瘤基因组改变对肿瘤发生发展有什么样推进作用？分子靶向抗肿瘤药物第1页1、食管鳞癌基因组存在哪些改变？2、食管鳞癌基因组改变对其发生发展含有什么样促进作用？3、食管鳞癌基因组改变是否含有发展成为分子标志潜力？分子靶向抗肿瘤药物第2页食管鳞癌存在大量基因组改变Shietal.ClinicalCancerResearch.分子靶向抗肿瘤药物第3页食管不经典增生中存在众多基因组改变Shietal.ClinicalCancerResearch.分子靶向抗肿瘤药物第4页11q13是早期病变与食管鳞癌共有基因组改变Shietal.Clinical&TranslationalOncology.分子靶向抗肿瘤药物第5页Shietal.ClinicalCancerResearch.ANO1可能是早期病变与食管鳞癌中11q13.3扩增靶基因分子靶向抗肿瘤药物第6页与预后相关基因组改变Shietal.Genes&ChromosomesCancers.分子靶向抗肿瘤药物第7页与预后相关基因组改变Shietal.Genes&ChromosomesCancers.分子靶向抗肿瘤药物第8页直肠癌基因组改变Shietal.GMCMedicalGenomics.LiangandShietal.OncologyReports.ZhouandShietal.Cancerbiomarkers.分子靶向抗肿瘤药物第9页细胞毒分子靶向肿瘤药品

GleevecIressaAvastin分子靶向抗肿瘤药物第10页细胞信号转导

肿瘤新生血管生成胞外基质

细胞周期分子靶向抗肿瘤药品主要分类细胞凋亡

DNA损伤修复系统泛素化-蛋白酶体系统

表观遗传修饰系统

肿瘤代谢肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路分子靶向抗肿瘤药物第11页癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型

耐药性分子靶向抗肿瘤药品十年启示联适用药策略细胞毒类药品毒副作用个性化治疗分子靶向抗肿瘤药物第12页癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药品十年启示——一个肿瘤、一个基因、一个药品乳腺癌——HER2慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL恶性黑色素瘤——B-RAF分子靶向抗肿瘤药物第13页癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤发生和发展依赖于某一特定癌基因现象——Weinstein于年提出癌基因依赖型肿瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLSB-RAFMelanoma,thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc分子靶向抗肿瘤药物第14页乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最主要组员之一调控肿瘤细胞增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%早期乳腺癌患者中高表示分子靶向抗肿瘤药物第15页靶向HER2单克隆抗体——Herceptin靶向HER2单克隆抗体——首个用于临床分子靶向药品首次于1998年被FDA同意用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗单药或与细胞毒类药品Taxol联适用于转移性乳腺癌一线治疗分子靶向抗肿瘤药物第16页慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL第9号染色体上Abl原癌基因与第22号染色体上Bcr基因相互易位形成融合基因，引发蛋白激酶连续性激活90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性费城染色体分子靶向抗肿瘤药物第17页靶向BCR-ABL小分子抑制剂——Gleevec口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小年5月FDA同意Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病分子靶向抗肿瘤药物第18页丝-苏氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK主要激活因子60％恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为连续活化V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,缬氨酸谷氨酸分子靶向抗肿瘤药物第19页Flahertyetal.NEngJMed,Plexxikon企业研发靶向B-RAFV600E突变体抑制剂口服有效，当前处于临床III期研究对80%B-RAFV600E突变恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤PLX4032分子靶向抗肿瘤药物第20页Johannessenetal,Nature,Nazarianetal,Nature,SolitandSawyers,Nature,潜在问题——耐药性产生40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：经过COT激活MEK耐药机制二：经过RTKs比如PDGFRβ代偿MEK下游信号通路分子靶向抗肿瘤药物第21页罕见肿瘤治疗分子靶向药品十年启示——Hedgehog抑制剂（基底细胞瘤）PARP抑制剂（BRCA突变乳腺癌）(Orphantumor)分子靶向抗肿瘤药物第22页罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤(Orphantumor)：发病极低(<200,000)，少取得研究资助FromEuropeanSocietyforMedicalOncology分子靶向抗肿瘤药物第23页Hedgehog通路正常情况静息和激活两种状态细胞分泌Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched(Ptch)，从而减弱后者对效应分子Smoothened(Smo)抑制作用在早期发育过程中调整细胞生长和分化，但在健康成年人中呈静息状态调控异常Hedgehog通路信号分子突变可造成部分肿瘤恶性生长，包含儿童最常见脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌分子靶向抗肿瘤药物第24页靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体PTCH和/或SMOCruis和Roche联合研发自年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期基底细胞癌患者分子靶向抗肿瘤药物第25页GDC-0449治疗晚期基底细胞癌VonHoffetal,NEnglJMed,PhaseIstudy33例原位或转移晚期基底细胞癌患者GDC-0449单药口服给药

PR(16/33)

,CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33)分子靶向抗肿瘤药物第26页GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展AACR,——PhaseIIreportfromAACRannualconference36例基底细胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服给药，其它12例给予抚慰剂GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小GDC-0449预防新肿瘤发生多发性基底细胞癌高危患者，有效药品治疗来代替屡次手术，可防止手术造成毁容分子靶向抗肿瘤药物第27页BRCAmutationcancerriskBRCA与乳腺癌主要DNA损伤修复蛋白BRCA基因产物缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤发生相关Courtesy:MyriadGenetics.Inc分子靶向抗肿瘤药物第28页临床研究PARP-1抑制剂BSI-201*** Triplenegativebreastcancer

PhaseIII

Braincancer(malignantglioma);uterinePhaseII(endometrial)cancer;ovariancancerAZD2281*** Metastaticbreastcancer

PhaseIIIadvancedovariancancer;

Ovariancancer PhaseIABT-888Metastaticbreastcancer,PhaseIImetastaticmelanoma,braincancerAG-14699

Solidtumors,metastaticbreastcancerPhaseIIadvancedovariancancer

INO-1001

Malignantmelanoma PhaseIIMK-4827

Ovariancancer;advancedsolidtumors

PhaseICEP-9722 advancedsolidcancer Phase

I

Agent

Indication Phaseofdevelopment

分子靶向抗肿瘤药物第29页广谱型与特异性分子靶向药品十年启示——分子靶向抗肿瘤药物第30页

广谱型抑制剂

特异型抑制剂广谱型酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比特异性酪氨酸激酶抑制剂含有更加好临床表现，但毒副作用大广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已经证实比特异性抑制剂含有更加好治疗效果，毒副作用可耐受特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。特异型抑制剂如SU5416SU6668临床试验失败，主要是激活下游信号通路交互代偿作用和旁路造成多年新药研发经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂表达出更有希望前景分子靶向抗肿瘤药物第31页NatureReviewsDrugDiscovery,上市和正在临床研究代表性广谱型抑制剂分子靶向抗肿瘤药物第32页口服ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤生长和新生血管生成FDA于年同意Sunitinib上市，作为晚期/转移性肾细胞癌一线治疗药品，以及对Gleevec不耐受或耐药胃肠道间质肿瘤>10cdk20.6Src>10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4IGFR-10.008±0.003PDGFRß0.8Abl0.009±0.002KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNatureReviewsDrugDiscovery,分子靶向抗肿瘤药物第33页KinaseassayIC50C-RAF,mVEGFR2<10nMVEGFR310–20nMwtB-RAF,V599EB-RAF,p38,PDGFR20–40nMFLT-3,c-KIT40–80nMVEGFR280–160nMEGFR,PKC,MEK,ERK>10mM

最早作为Raf激酶抑制剂进行开发

年12月，FDA同意其上市治疗晚期肾细胞癌对肝癌和黑色素瘤也有很好效果Sorafenib分子靶向抗肿瘤药物第34页Sorafenib治疗晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病进展时间及均比对照组延长3个月Llovetetal.,NEnglJMed,分子靶向抗肿瘤药物第35页耐药性分子靶向药品十年来启示——EGFR抑制剂耐药分子靶向抗肿瘤药物第36页酪氨酸激酶抑制剂耐药性基因突变造成药品不结合

造成其它激酶激活造成磷酸酶功效降低取得性耐药内在性耐药冗余激酶同时激活激酶下游分子突变癌基因缄默抑制EGFR造成c-Met激活EGFR磷酸酶功效降低激活IGF1R、INSREGFR下游KRAS突变E-cadherin基因缄默分子靶向抗肿瘤药物第37页EGFR突变造成耐药NatureReviewsCancer,EGFR二次突变耐药性突变增敏性突变EGFR酪氨酸790位点突变(T790M)是EGFR抑制剂最主要耐药机制之一EGFR抑制剂耐药病人中约有50%含有该突变分子靶向抗肿瘤药物第38页c-Met扩增造成EGFR抑制剂耐药McDermottetal.JClinOncol,c-Met扩增EGFR抑制剂耐药EGFR抑制剂敏感Engelmanetal.,Science.EGFR抑制剂耐药肺癌细胞中c-Met扩增c-Met经过ERBB3激活AKT从而产生耐药分子靶向抗肿瘤药物第39页NatureReviewsCancer,克服EGFR耐药治疗策略——同时靶向多条通路分子靶向抗肿瘤药物第40页联适用药及其策略分子靶向药品十年启示——分子靶向抗肿瘤药物第41页联适用药分子靶向与细胞毒类药品联适用药——主导分子靶向药品联适用药其它（与激素、放射治疗联用等）基于药品作用特点联适用药基于药品作用机制联适用药基于药品毒性联适用药基于耐药机制联适用药基于给药方案联适用药联适用药策略：联适用药方式：分子靶向抗肿瘤药物第42页分子靶向药品联适用药Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,抑制同一作用靶点抑制通路上下游抑制含有代偿功效不一样通路分子靶向抗肿瘤药物第43页分子靶向药品联适用药——Regalesetal.,JClinInvest.新一代不可逆EGFR抑制剂BIBW-2992与EGFR单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制erlotinib耐药EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶点分子靶向抗肿瘤药物第44页分子靶向药品联适用药——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.不可逆EGFR抑制剂HKI-272与Rapamycin联用，能显著抑制EGFRT790M-L858突变肺癌移植瘤分子靶向抗肿瘤药物第45页分子靶向药品联适用药——靶向含有代偿功效不一样通路Engelmanetal.,NatureMedicine,分子靶向抗肿瘤药物第46页细胞毒药品主要性分子靶向药品十年启示——主导地位联适用药分子靶向抗肿瘤药物第47页细胞毒类药品在肿瘤治疗中主导地位市场份额传统治疗伎俩依然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大癌症治疗市场化疗药市场在-年内会显示稳定成长，年均增速8.8%适应症对绝大多数肿瘤有效1470亿美元2200亿美元分子靶向抗肿瘤药物第48页联合优势：降低有效药品剂量降低毒性

克服细胞毒类药品对细胞内一些信号通路激活反抗肿瘤作用造成影响分子靶向药品与细胞毒药品联适用药分子靶向抗肿瘤药物第49页Bevacizumab与细胞毒类药品联用重组人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF，抑制肿瘤新生血管生成年取得FDA同意上市与各种化疗药品联适用药治疗20余种恶性肿瘤年销售额超出60亿美元Bevacizumab临床应用——主要经过与细胞毒类药品联适用药分子靶向抗肿瘤药物第50页临床毒副作用分子靶向药品十年启示——分子靶向抗肿瘤药物第51页分子靶向药品普通不良反应不良反应药品胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targetedkinases间质性肺疾病Gefitinib,mTORinhibitors低镁血症、低钙血症Imatinib心功效不全Trastuzumab,multiTKI,others出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎Motesanib蛋白尿Bevacizumab,multiTKI可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功效减退症Sunitinib(Sorafenib)本身免疫失调Anti-CTLA-4monoclonalantibodies血液系统（比如血小板數目过高）Sunitinib,mTORinhibitors分子靶向抗肿瘤药物第52页分子靶向药品严重毒副作用Rapidtumorre-growthandreboundrevascularization(“tumorflare”)aftertherapyisstopped（肿瘤反弹、血管重建）Increaseinmalignantaggressiveness(invasiveness/metastasis)（肿瘤转移）分子靶向抗肿瘤药物第53页55岁妇女，8年前肾癌右肾切除5年后用干扰素alpa，9个月后复发；IL-2用3个月无法耐受停药改用Sunitinib，起始剂量50mg/day，6周一疗程，其中4周用药治疗、2周间歇，期间发生骨转移一项63例病例回顾性调查出现骨转移占9.5%Sunitinib4/2治疗方案可造成肿瘤flare-up已成为事实TKI治疗前TKI停药期间Sunitinib对RRC治疗给药间歇引发肿瘤转移Wolteretal.,ActaOncol.分子靶向抗肿瘤药物第54页VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移分子靶向抗肿瘤药物第55页采取临床相同治疗方案，在SCID小鼠印证Sunitinib能够显著造成多器官肿瘤转移DaysPostTumorImplantation7142130GroupA1234567GroupD12345GroupE12345GroupB1234567GroupC123456727Ebosetal.CancerCell,15:232-239,分子靶向抗肿瘤药物第56页AntiangiogenicTherapyH1F-1Angiogenesisinhibitors:motivatorsofmetastasis?SteegP.NatureMedicine,Ahypoxictwistinmetastasis?PeinadoH.NatureCellBiology,TumorResponseandElevatedTumorHypoxiaproangiogenicgenesinvasion-relatedgenes(e.g.c-met)metastasis-relatedgenes(e.g."twist")增加/加重肿瘤缺氧状态、造成肿瘤转移复发分子靶向抗肿瘤药物第57页个体化治疗与生物标志物分子靶向药品十年来启示——分子靶向抗肿瘤药物第58页全球销售排行榜排名前30位“重磅炸弹”级药品通常有效性也不过40-60%一个抗肿瘤药品仅对个别肿瘤组织类型部分患者有一定疗效约1/6使用者发生不一样程度不良反应，药品不良反应已经成为人类第5大死亡原因遗传原因、环境原因、遗传-环境原因相互作用，是造成药品反应（药品效应和毒性）个体和种族差异主要原因个体化治疗必要性分子靶向抗肿瘤药物第59页甄别遗传和非遗传原因在药品反应中细微差异，区分药品反应潜在“有效人群”、“无效人群”和“毒性人群”，才能科学指导临床合理用药，提供安全、有效联适用药方案，防止药品不良反应，实现量体裁衣个体化药品治疗分子靶向抗肿瘤药物第60页治疗非小细胞肺癌明星药品——Iressa

选择性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033µMOthercellularkinases：IC50>3

µM年7月