钙通道阻滞药物

关于钙通道阻滞药物

一类通过干扰细胞膜上钙离子通道的活性，阻断钙离子内流，从而降低细胞胞浆中钙离子浓度的药物。Calciumchannelblockers

(Calciumantagonist,钙拮抗剂)第2页,共33页，星期六，2024年，5月PhysiologicalrolesofCa2+血管平滑肌张力维持（maintenance

ofvascularsmoothmuscletone）心肌收缩（myocardialcontraction）维持心脏自律性和传导性（maintenanceofcardiacautomaticityandpropagation）其他:细胞增殖、腺体分泌、细胞移行、递质释放、凝血等。第3页,共33页，星期六，2024年，5月Sourcesofintracellularfreecalcium胞外内流（influxfromoutside）:throughcalciumchannels肌浆网和线粒体释放（sarcoplasmicreticulumandmitochondriarelease）+第4页,共33页，星期六，2024年，5月ClassificationofcalciumchannelsVoltage-dependentCa2+channel(VDC):膜去极化时开放；Sixsubtypes:T,L,N,P,Q,RReceptor-operatedCa2+channel(ROC):激动剂如catecholamines(儿茶酚胺)可激动对膜去极化不敏感第5页,共33页，星期六，2024年，5月L-typecalciumchannelandmechanismofdrugaction1.L-typecalciumchannel组成与结构：组成:1、2、、和亚单位功能亚单位:1第6页,共33页，星期六，2024年，5月Channelstructureand1subunitMenbraneOutsideInsideDHP:Dihydropyridine;PAA:Phenylalkylamines第7页,共33页，星期六，2024年，5月2.ChannelstatusanddrugactionOIR[Ca2+]i=Ca

n

p[Ca2+]i:总钙离子内流Ca

:单一钙离子通道钙内流n:通道数目p:开放概率+CalciumchannelblockersCalciumchannelBlockers-第8页,共33页，星期六，2024年，5月II.Pharmacologicalactions1.负性肌力作用（negativeinotropiceffect）

Decreaseslowcalciuminfluxduringphase2

contractility

引起反射性心肌收缩力增强

BP

baroreceptorsense

sympatheticactivity

contractility

A.对心脏的作用第9页,共33页，星期六，2024年，5月钙通道阻滞药对心脏及对血管作用的选择性维拉帕米

heart

vascularSMC硝苯地平

heart

vascularSMC地尔硫卓

heart

vascularSMC第10页,共33页，星期六，2024年，5月2.负性频率作用及负性传导作用（negativechronotropicandnegativeconductiveaction）

SlowCa2+influxinsinoatrialnode(窦房结)

automaticity(自律性)

SlowCa2+influxinatrioventricularnode(房室结)

conductionvelocity引起反射性心率加快Nifedipine>Diltiazem>Verapamil第11页,共33页，星期六，2024年，5月B.对血管平滑肌（vascularsmoothmusclecells，VSMCs)的作用RelaxVSMCs,

BP

,arteriolesmoresensitivethanveinsMostpotentindilationthecoronaryarterialtreatmentforvariantanginaNimodipine(尼莫地平)、Nicardipine(尼卡地平)具有脑血管选择性C.Othersmoothmusclecells

Relaxbronchiolar,uterineandgastrointestinalSMCs第12页,共33页，星期六，2024年，5月III.Therapeuticuses心绞痛（angina）

变异型心绞痛（variantangina）:

舒张大的冠状动脉，首选；

劳力型心绞痛（anginaofeffort）:

BP,

afterload,

oxygendemand第13页,共33页，星期六，2024年，5月2.Supraventriculararhythmia(室上性心动过速)快速型室上性心动过速维拉帕米为首选药物折返引起的快速型室上性心动过速

维拉帕米为首选药物80%恢复窦性节律Use-dependence:channelsbeingusedfrequentlyaremoresusceptibletoblock第14页,共33页，星期六，2024年，5月房扑（atrialflutter）和房颤（fibrillation）

房室结（atriaventricularnode）conduction

心室率

室性心动过速（Ventriculartachycardia）

冠状动脉痉挛所致对其他室性心律失常无效第15页,共33页，星期六，2024年，5月3.Hypertension(高血压)降压效果与基础BP相关，不影响正常人血压Advantages:DonotaffectcardiacoutputDilaterenalvessels

waterandsaltexcretionwithoutwater/saltretention

UricacidexcretionRiskofshockPreventandreversecardiovascularhypertrophyorremodeling第16页,共33页，星期六，2024年，5月4.心肌梗死（myocardiuminfarction,MI）Ischemiamembranestability,depolarizationcalciuminflux,overload

activationof

ATPconsumingenzymes

energytores

susceptibilitytodamage

+动物实验:

心律失常发生,

MI梗死面积人类:

不能阻止MI的发展，也不可降低其死亡率MI时存在钙超载:energystores

Ischemia第17页,共33页，星期六，2024年，5月5.充血性心力衰竭（congestiveheartfailure）临床应用存在争议Indications:CHFaccompaniedbyanginaorhypertensionEfficacyinventriculardiastolicdysfunction>ventricularsystolicdysfunction6.肥厚型心肌病（hypertrophicmyocardiopathy）Contraindications(禁忌证):leftheartfailure,sicksinussyndrome(病窦综合症),atrioventricularblock（房室传导阻滞）第18页,共33页，星期六，2024年，5月7.动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）：PreventorattenuatethedevelopmentofASDecreaseCa2+incytoplasmInhibitplateletaggregationDilatevasculatureInhibitproliferationofvascularSMC第19页,共33页，星期六，2024年，5月8.血管性疾病（vasculardisease）脑血管痉挛（cerebralvascularspasm）和脑缺血（cerebralischemia）:nimodipine(尼莫地平)、nicardipine(尼卡地平)朱网膜下腔出血（subarachnoidhemorrhage）:nimodipine(尼莫地平)、flunarizin(氟桂嗪)偏头痛（migraine）:nimodipine(尼莫地平)原发性肺动脉高压:nifedipine、diltiazem

CO,relievehypoxemia外周血管疾病:雷诺病（Raynaud’sphenomenon）第20页,共33页，星期六，2024年，5月IV.Pharmacokinetics口服易吸收(>90%)首关消除明显肝脏CYP450s(CYP3A4)代谢多数半衰期短：3~8h肝功能异常注意调整剂量第21页,共33页，星期六，2024年，5月Adversereactions头痛、眩晕、乏力、心悸、便秘、踝关节水肿V.Adversereactionandinteractionsofdrugs药物相互作用（druginteractions）:Pharmacokinetics:

dioxinconcentration;

cimetidinet1/2,quinidineconcentrationPharmacodynamics:

hypotensiveeffectsofnitratesandprazosin,atrioventricularblockadewith-ARblockers第22页,共33页，星期六，2024年，5月VI.ClassificationofCCBs苯烷胺类（phenyalkylamines）:如维拉帕米（verapamil）和(),阿尼帕米（anipamil）二氢吡啶类（dihydropyridines），如硝苯地平（Nifedipine）,尼莫地平（nomodipine）,尼卡地平（nicardipine）,非洛地平（felodipine）和氨氯地平（amlodipine）地尔硫类（benzothiazepines）:如地尔硫（diltiazem）卓卓第23页,共33页，星期六，2024年，5月A.Actions扩张血管（vasodilation）PeripheralandlungresistantvesselbedsCoronaryarteryNifedipine(硝苯地平)2.正性肌力作用（positiveinotropiceffect）Reflexsympatheticactivity

myocardiumcontractility第24页,共33页，星期六，2024年，5月B.TherapeuticsusesHypertensionVariantanginaHeartfailure:acuteleftventricularfailurecausedbyischemiaorhypertensionOthers:pulmonaryhypertension(肺动脉高压),Raynaud’sdisease(雷诺病)第25页,共33页，星期六，2024年，5月C.Adversereactions：Headache,hypotension,flush,peripheraledema,tachycardiaD.Contraindications低血压、肥厚性梗阻性心肌病、严重的主动脉狭窄BeCautiousinHFandunstableangina第26页,共33页，星期六，2024年，5月Nitrendipine(尼群地平)Vasodilationactivity6-foldhigherthannifedipineInhibitsecretionofaldosterone

Long-acting,t1/2=7~8hoursTherapeuticuse:hypertensionandanginaNisodipine(尼索地平)ThestrongestCCBHighlyselectiveforcoronaryarteryRapidlyabsorbedwithlowbioavailabilityTherapeuticuse:hypertensionandangina第27页,共33页，星期六，2024年，5月Nicardipine(尼卡地平)SelectiveforcerebralvesselsandcoronaryarteryInhibitsphosphodiesterase(磷酸二酯酶)Therapeuticuse:hypertension,angina,cerebralvasospasmandischemiaNimodipine(尼莫地平)HighlyselectiveforcerebralvesselsPreservesandpromotesmemoryTherapeuticuse:cerebralvasospasmandischemia,subarachnoidhemorrhage第28页,共33页，星期六，2024年，5月Amlodipine(氨氯地平)Actslowlybutlasting,t1/2=35~50hoursBioavailability:60%~65%Therapeuticuse:hypertensionandangina第29页,共33页，星期六，2024年，5月Verapamil(维拉帕米/Isoptin,异博定)Negativeinotropiceffect(负性肌力作用)Blockscalciumchannel;activatesphosphodiesterase;inhibitsthefunctionofsystolicproteins

Negativechronotropic