小细胞肺癌课件

ToDr.Zhou,Anyreproduction,adaptation,distribution,disseminationormakingavailableofsuchcopyrightworkstothepublicisstrictlyprohibited健择在中国批准的适应症为：局部晚期或已转移的非小细胞肺癌局部晚期或已转移的胰腺癌与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助/新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌力比泰在中国批准的适应症为：联合顺铂用于治疗不可手术的恶性胸膜间皮瘤晚期非小细胞肺癌非鳞癌的二线或一线后维持治疗小细胞肺癌中山大学第一附属医院

周燕斌小细胞肺癌小细胞肺癌内容纲要小细胞肺癌概况小细胞肺癌的治疗

手术

化疗

联合放化疗

靶向治疗

老年小细胞肺癌

小细胞肺癌内容纲要小细胞肺癌概况小细胞肺癌的治疗

手术

化疗

联合放化疗

靶向治疗

老年小细胞肺癌

小细胞肺癌流行病学中国发病率略低于北美（9.5-18%;20-25%）小细胞肺癌在肺癌中的比率，各国报道不一致

美国癌症研究院18%欧洲20-25%我国港台地区14%大陆地区10-15%美国>30，000例新病例/年

小细胞肺癌病因和临床病理特点发病和吸烟量、职业接触史有关

－几乎均为吸烟者，通常是重度吸烟者恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速

－可就诊时绝大部分为进展期，易早期转移

－倍增时间（TD）短75.9天,90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远道转移，局限期：30—40%，广泛期；60-70%

－平均自然生存期仅3-6月，预后差，5年生存率平均约5%左右好发部位

－以支气管为中心播散，仅5%为外周孤立小病灶小细胞肺癌分子机制SCLC常见的分子和基因异常基因K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因与小细胞肺癌无关

基因突变频率MycC-mycN-mycL-mycDNA扩增、过度表达10-14%3p(FHIT)缺失90%Rb缺失、磷酸化

90%

p53缺失、点突变、过度表达80%小细胞肺癌亚洲小细胞肺癌患者全基因组分析UmemuraS,etal.2013ASCOAbstract7512.小细胞肺癌患者特征(基线水平)SCLC(n,%)N=47年龄67(42,86)性别男性39(83)女性8(17)疾病分期I26(55)II12(25)III8(17)IV1(2)吸烟情况吸烟47(100)无吸烟史0(0)日本47例SCLC患者全基因组测序和拷贝数分析(手术切除样本与配对正常样本)检测驱动基因的改变与2项关于非亚洲人群的研究比较(Peiferetal.NatureGen2012;Rudinetal.NatureGen2012)研究设计UmemuraS,etal.2013ASCOAbstract7512.小细胞肺癌全基因组测序蛋白突变193±129(51,633)个TP53/RB1/MYC家族三个中至少1个基因改变(拷贝数扩增与缺失)93.6%基因突变(扩增和缺失)(%)驱动基因(1/3)TP5376.6RB142.6MYC12.8PTEN4.3CREBBP4.3EP3004.3SLIT24.3MLL4.3CCNE18.5SOX22.1亚洲小细胞肺癌患者全基因组分析UmemuraS,etal.2013ASCOAbstract7512.小细胞肺癌最近报告原发灶样本驱动基因分析的研究本研究(n=51)Peifer(n=27)Rudin(n=30)Perfer+Rudin+本研究(n=108)M+(%)M+(%)M+(%)TP534180.424259083.3RB12141.218175651.8SLIT223.95298.3CREBBP35.94076.5MLL23.94065.6EP30023.93165.6PTEN23.92265.6COBL12.02143.7EPHA700.02132.8UmemuraS,etal.2013ASCOAbstract7512.小细胞肺癌研究结论亚洲人群和非亚洲人群SCLC患者基因组间没有明显差异；并且对转移性SCLC患者活检样本再次测序，以进一步评估与我们结果的相关性UmemuraS,etal.2013ASCOAbstract7512.小细胞肺癌临床分期

1973年VASOG（退伍军人外科管理小组）

局限期：同侧肺、肺门、纵隔、锁骨上淋巴结，同侧胸水、对侧纵隔淋巴结

广泛期：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液

TNM分期（同NSCLC）目前也用于SCLC的分期

I期：aT1N0M0bT2N0M0II期：aT1N1M0bT2N1M0，T3N0M0III期：aT3N1M0，T1-3N2M0b任何TN3M0，

T4任何NM0IV期；任何T、任何N、M1

小细胞肺癌临床诊断完整的病史和体格检查胸部X-线片和胸部CT气管镜检查腹部B超或腹部CT全身骨同位素扫描脑CT单侧或双侧骨髓穿刺肿瘤标志物：NSE、CEA、LDH、AKP等小细胞肺癌内容纲要小细胞肺癌概况小细胞肺癌的治疗

手术

化疗

联合放化疗

靶向治疗

老年小细胞肺癌

小细胞肺癌内容纲要小细胞肺癌概况小细胞肺癌的治疗

手术

化疗

联合放化疗

靶向治疗

老年小细胞肺癌

小细胞肺癌手术对于不到5%的仅限于肺实质内的早期患者考虑手术治疗小细胞肺癌内容纲要小细胞肺癌概况小细胞肺癌的治疗

手术

化疗

联合放化疗

靶向治疗

老年小细胞肺癌

小细胞肺癌化疗化疗是SCLC主要的治疗方式－目前推荐的一线化疗方案主要是联合化疗方案－化疗药物同时应用优于序贯应用－剂量要足－短间歇、序贯性强－强化剂量优于标准剂量－周期性交替方案优于单一方案－综合其他疗法小细胞肺癌小细胞肺癌一线化疗小细胞肺癌含铂两药联用一线治疗ED-SCLC

伊立替康替代依托泊苷日本JCOG9511研究设计样本量：计划入选患者230人，由于中期分析差异已有显著性，故实际纳入154例患者NodaK

et.al.NEnglJMed,2002;346(2):

85-91小细胞肺癌研究结果NodaK

et.al.NEnglJMed,2002;346(2):

85-91小细胞肺癌毒性和结论NodaK

et.al.NEnglJMed,2002;346(2):

85-91研究结论：IP较EP方案：－提高有效率－延长3个月生存期

－2年生存率显著提高毒性反应小细胞肺癌含铂两药联用一线治疗ED-SCLC

伊立替康替代依托泊苷2006北美研究设计HannaNet.al.JClinOncol2006;24:2038-2043小细胞肺癌试验结果IP(伊立替康+顺铂)EP(依托泊苷+顺铂)有效率4843.6中位生存时间(月)9.310.2中位无进展生存时间(月)4.14.61年生存率(%)3536.1HannaNet.al.JClinOncol2006;24:2038-2043TTPOS小细胞肺癌毒性、剂量比较和结论HannaNet.al.JClinOncol2006;24:2038-2043结论：本试验结果与JCOG试验有差异可能因为不同试验方案和治疗时间，或者是患者的药物基因学和患者特征差异小细胞肺癌含铂两药联用一线治疗ED-SCLC

伊立替康替代依托泊苷2009

SWOG

S0124研究设计LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535研究终点OSORR

PFS小细胞肺癌基线特征LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535小细胞肺癌研究说明研究终点：ORR、PFS、OS注册的610例病人按照提出的90%功效计算，发现在中位生存提高30%有显著性意义（P=0.025）药物基因组研究病人的基因型通过PCR确定采用logistic回归模型评估基因型和毒性的关系LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535小细胞肺癌研究结果LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535PFS

OS小细胞肺癌毒性反应LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535小细胞肺癌药物基因组学分析——SNPsABCB1基因多态性与≥3级的IP治疗相关腹泻有关

－OR：3.9(1.1-13.8;P=0.01)ABCB1和UGT1A1基因多态性与≥3级的中性粒细胞减少和腹泻有关

－ABCB1

OR：5.0(1.2-22.9;P=0.03)

－UGT1A1

OR：7.6(0.9-63;P=0.06)基因多态性与治疗结果无关LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535小细胞肺癌研究结论IP和EP方案治疗美国广泛期SCLC患者在ORR和OS上没有差异与日本JCOG

9511结果不同，没有证明IP优于EP

－S0124和JCOG研究的结果不同可能与药物基因组差异相关

－JCOG

9511中，由于中期分析提前终止研究可能对最终结果有影响（计划入组230，实际入组154例）LaraJrPNet.alJClinOncol2009；27:2530–2535小细胞肺癌小结：

伊立替康替代依托泊苷治疗ED-SCLC不同临床试验结果相悖－样本量过小，中期停止分析(JCOG)－患者特征、种族、药代动力学差异－不同给药方案小细胞肺癌含铂两药联用一线治疗ED-SCLC

口服依托泊苷/卡铂vs伊立替康/卡铂试验设计HermesA,etal.JClinOncol2008;26:4261–4267首要终点OS次要终点QoL

CR率小细胞肺癌研究结果HermesA,etal.JClinOncol2008;26:4261–4267OS

P=0.02——卡铂/伊立替康——卡铂/口服依托泊苷伊立替康/卡铂延长ED-SCLC患者生存，生活质量评分更好小细胞肺癌毒性常见3/4级毒性3/4级血液学毒性HermesA,etal.JClinOncol2008;26:4261–4267小细胞肺癌含铂两药联用一线治疗ED-SCLC

口服拓扑替康替代依托泊苷研究设计未经治疗SCLC

EDEckardtJR,et.alJClinOncol2006；24:2044–2051小细胞肺癌含铂两药联用一线治疗ED-SCLC

口服拓扑替康替代依托泊苷OS(ITT)TTP(ITT)EckardtJR,et.alJClinOncol2006；24:2044–2051小细胞肺癌毒性非血液学毒性3/4级血液学毒性疗效与耐受性相似，口服治疗更为简便EckardtJR,et.alJClinOncol2006；24:2044–2051小细胞肺癌含铂两药联用一线治疗ED-SCLC

培美曲塞/卡铂vs伊立替康/卡铂Socinski.MAetal.JClinOncol2009；27:4787-4792.

OS

PFS小细胞肺癌含铂三种药物联合一线治疗ED-SCLC

紫杉醇/依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/顺铂Niell.HB,etal.JClinOncol2005；23:3752-3759Failure-freesurvival

OS小细胞肺癌毒性3/4级非血液学毒性3/4级血液学毒性Niell.HB,etal.JClinOncol2005；23:3752-3759小细胞肺癌致死性毒性依托泊苷/顺铂化疗增加紫杉醇不延长生存，且毒性反应不可耐受Niell.HB,etal.JClinOncol2005；23:3752-3759小细胞肺癌含铂两药联用一线治疗ED-SCLC

分剂量依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/卡铂

Okamoto.H,etal.British

JournalofCancer2007;97,162–169首要终点OS试验设计小细胞肺癌PFS

OSOkamoto.H,etal.British

JournalofCancer2007;97,162–169含铂两药联用一线治疗ED-SCLC

分剂量依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/卡铂小细胞肺癌毒性反应Okamoto.H,etal.British

JournalofCancer2007;97,162–169小细胞肺癌老年患者≥70PS0-2OS分剂量依托泊苷/顺铂方案适用于老年患者Okamoto.H,etal.British

JournalofCancer2007;97,162–169含铂两药联用一线治疗ED-SCLC

分剂量依托泊苷/顺铂vs依托泊苷/卡铂小细胞肺癌比较氨柔比星/顺铂与依托泊苷/顺铂一线治疗广泛期SCLC的III期研究结果SunY,etal.2013ASCOAbstract7507.SunY,etal.2013ASCOAbstract7507.小细胞肺癌研究设计ED-SCLC:广泛期小细胞肺癌；两组基线特征分布均衡AP：4-6周期氨柔比星(40mg/m2/dd1-3)+顺铂(60mg/m2/dd1)EP：4-6周期依托泊苷(100mg/m2/dd1–3)+顺铂(80mg/m2/dd1q3w)AP(n=149)EP(n=150)中位PFS(月)7.136.37中位OS(月)11.7910.28ORR69.8%57.3%最常见AE(≥3级)骨髓衰竭23.5%21.3%

中性粒细胞减少54.4%44.0%

白细胞减少34.9%19.3%SunY,etal.2013ASCOAbstract7507.小细胞肺癌研究结果－PFS&OS0102030400.00.20.40.60.81.00102030400.00.20.40.60.81.0时间(月)OSMST(AP)中位：11.79个月MST(EP)中位：10.28个月HR(95%CI)=0.806(0.633-1.025)时间(月)PFS(AP)中位：6.83个月PFS(EP)中位：5.72个月HR(95%CI)=0.877(0.664-1.158)PFSPFSOSSunY,etal.2013ASCOAbstract7507.小细胞肺癌研究结果－疗效AP(n=149)EP(n=150)CR5(3.36%)3(2.00%)PR99(66.44%)83(56.33%)SD26(17.45%)43(28.67%)PD7(4.70%)9(6.00%)无法评估12(8.05%)12(8.00%)CR+PR104(69.80%)86(57.33%)SunY,etal.2013ASCOAbstract7507.小细胞肺癌研究结果－安全性AP(N=149)EP(N=150)患者数事件数

(%)患者数事件数(%)不良事件1492536100.00148203798.67停止治疗193912.7510146.67致死事件362.01110.67严重不良事件214114.09815.33SunY,etal.2013ASCOAbstract7507.小细胞肺癌研究结果－非血液学不良事件AP(N=149)EP(N=150)发生率总计

3级总计

3级10%n%n%n%n%恶心72(48.32)6(4.03)70(46.67)4(2.67)呕吐63(42.28)7(4.70)63(42.00)6(4.00)食欲减退60(40.27)2(1.34)50(33.33)5(3.33)便秘32(21.48)0(0.00)25(16.67)0(0.00)脱发31(20.81)1(0.67)20(13.33)0(0.00)发烧28(18.79)1(0.67)12(8.00)0(0.00)虚弱27(18.12)2(1.34)11(7.33)0(0.00)腹泻25(16.78)3(2.01)13(8.67)1(0.67)消化道反应22(14.77)3(2.01)26(17.33)1(0.67)SunY,etal.2013ASCOAbstract7507.小细胞肺癌研究结果－非血液学不良事件AP(N=149)EP(N=150)总计

3级总计

3级n%n%n%n%中性粒细胞减少99(66.44)81(54.36)85(56.67)66(44.00)白细胞减少97(65.10)52(24.90)85(56.67)29(19.33)血小板减少54(26.24)24(16.11)40(26.67)11(7.33)血红蛋白减少49(32.89)16(10.74)50(33.33)8(5.33)贫血48(32.21)10(6.71)48(32.00)10(6.67)骨髓衰竭46(30.87)35(23.49)46(30.67)32(21.33)红细胞减少14(9.40)1(0.67)15(10.00)1(0.67)SunY,etal.2013ASCOAbstract7507.小细胞肺癌研究结果－转移灶亚组与OSN(AP/EP)HR95%CIP脑转移(30/17)0.9450.492-1.8040.8566非脑转移(119/133)0.7570.581-0.9850.0382肝转移(37/41)0.8430.585-1.5190.8087非肝转移(112/109)0.7970.602-1.0550.1132骨转移(60/65)0.8010.549-1.1700.2511非骨转移(89/85)0.7810.570-1.0700.1234SunY,etal.2013ASCOAbstract7507.小细胞肺癌研究结论对于既往未接受治疗的ED-SCLC患者，氨柔比星/顺铂的OS不劣于依托泊苷/顺铂，毒性可预测可管理，是中国晚期ED-SCLC患者一线治疗新选择SunY,etal.2013ASCOAbstract7507.小细胞肺癌ECOG1508：比较顺铂/依托泊苷

V或Cx治疗ES-SCLC的随机三臂II期研究BelaniCP,etal.2013ASCOAbstract7508.

小细胞肺癌研究设计各组患者基线特征均衡良好，但B组PS0患者比例偏高(p=0.03)新确诊ES-SCLC(N=155)可测量病灶ECOGPS0-1分层因素：性别A组：CE主要终点PFSC组：CE+CxB组：CE+VR顺铂75mg/m2D1+依托泊苷100mg/m2D1-3(CE)；V：vismodegib150mg/dPO；Cx：西妥木单抗6mg/kgq1w以上给药q3wx4，4个周期后，B和C组中疾病缓解或稳定的患者继续接受V或Cx治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性在基线时，化疗1或2、4周期后和3个月结束时分离并测量循环肿瘤细胞(CTC)数量CE组CE+V组CE+Cx组中位PFS(月)4.74.44.6中位OS(月)9.19.810.1ORR43%52%49%中位OS(月)HRP值低CTC计数*10.71.700.01高CTC计数7.2V+CEvs.CE：PFSHR=1.32;P=0.21Cx+CEvs.CE：PFSHR=1.12;P=0.58*基线时CTC计数≤100/7.5mlBelaniCP,etal.2013ASCOAbstract7508.小细胞肺癌研究结论在CE的基础上增加V或Cx并未显著性提高PFS或OS基线CTC计数低与OS改善相关，提示可作为SCLC的预后生物标记物BelaniCP,etal.2013ASCOAbstract7508.小细胞肺癌一项联盟开展的分析：既往未经治疗的ES-SCLC中以PFS作为OS替代终点的多研究评估FosterNR,etal.2013ASCOAbstract7510.小细胞肺癌研究设计及结果方法：汇总12项临床研究(N=3178：9项III期，3项II期)的个体患者数据所有III期研究中以OS为主要终点；3项III期研究和1项II期研究得到亚型结果一项研究有4个治疗组，因此共需进行14次两组比较结果(106例存活患者中位随访41.8个月)FosterNR,etal.2013ASCOAbstract7510.所有研究中位95%CIOS(月)9.79.5-9.9PFS(月)5.75.5-5.8PFS事件(n=3120)疾病进展2564无进展死亡556从进展到死亡的中位时间(月)4.1(95%CI3.9-4.3)小细胞肺癌研究结论研究结果：PFS与OS有中度相关性通过观察到的PFSHR而预测的OSHR的95%CI常常包括观察到的OSHR值，但由于该区间较宽，无法确定实际情况下是否可用PFS替代OS结论：在ES-SCLC患者中PFS不能够替代OS做为终点由于中位PFS和OS的差异小于6个月，建议采用OS做为既往未接受过治疗的ES-SCLC患者III期研究的主要终点FosterNR,etal.2013ASCOAbstract7510.小细胞肺癌二线化疗小细胞肺癌拓扑替康vs.BSC二线治疗SCLCO'BrienM,etal.LungCa2005;49:S54(abstractO-157)小细胞肺癌总生存期O'BrienM,etal.LungCa2005;49:S54(abstractO-157)小细胞肺癌一线治疗TTP与总生存期O'BrienM,etal.LungCa2005;49:S54(abstractO-157).中位生存期(周)P=0.0357P=0.0975显著改善生活质量研究结论

拓扑替康单药二线治疗难治性SCLC患者较安慰剂显著延长生存期，并且显著改善患者的生活质量O'BrienM,etal.LungCa2005;49:S54(abstractO-157)小细胞肺癌RANDOMIZEDPHASEIIISTUDY(SPEAR)OFPICOPLATINPLUSBESTSUPPORTIVECARE(BSC)ORBSCALONEINPATIENTS(PTS)WITHSCLCREFRACTORYORPROGRESSIVEWITHIN6MONTHSAFTERFIRST-LINEPLATINUM-BASEDCHEMOTHERAPY

ORALPRESENTATION

T.CIULEANU,ETAL.

PHASEIIITRIAL#7002^

难治性或一线含铂化疗后6个月内进展的SCLC患者中吡铂+最佳支持治疗（BSC）或单独BSC对比的随机III期试验（SPEAR）小细胞肺癌吡铂：药物设计及其特性

ASCO2010–T.Ciuleanu,etal,Abstract#7002^吡铂是为了克服铂类耐药而设计出的新一代铂类药物临床前数据显示吡铂在其他含铂化疗后的SCLC细胞株中克服了铂类耐药2个独立的II期试验在一线含铂治疗后复发的SCLC患者中显示了生存优势小细胞肺癌试验设计SPEAR（StudyofPicoplatinEfficacyAfterRelapse）在难治性/完成一线含铂化疗6个月内的SCLC患者吡铂+BSCvs.BSC的随机、对照III期试验主要终点：总生存（OS）替代终点包括客观有效率（ORR）、疾病控制率、进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）试验人群难治性/完成一线含铂化疗180天内的SCLC患者随机分组2：1吡铂iv.+BSC吡铂iv.+BSC主要终点OS

ASCO2010–T.Ciuleanu,etal,Abstract#7002^小细胞肺癌吡铂：药物设计及其特性入组/排除标准确诊SCLC并接受过一种含铂化疗的患者6个月内明确进展CT扫描头、胸部和腹部，提供疾病的放射学资料ECOGPS0-2满足条件的血液学、肾功能和肝功能脑转移患者、之前做过放疗并无症状排除2级或以上的外周神经病变研究方法以2:1的比例随机接受吡铂+BSC或单用BSC组每三周评价患者副反应CT扫描评价患者疾病情况直至进展吡铂的开始剂量为150mg/m2，每21天使用直到进展BSC包括姑息性放疗由独立DMC监管资助者提供最佳支持治疗用药研究包括中欧、东欧、印度和北美的15个国家

ASCO2010–T.Ciuleanu,etal,Abstract#7002^小细胞肺癌患者特征患者中位年龄为58y，84%男性，88%高加索人，85%PS0-1，15%PS2SPEAR研究的治疗组间试验前化疗是不均衡的P=0.012（BSC组更多）最常见的试验前化疗方案包括CAV、托泊替康、紫杉醇、卡铂/顺铂（单用或联合）除了铂类药物在BSC组中大量应用外，其他药物两组应用相似其余特征两组均衡均衡临床前化疗比率%吡铂+BSCBSCSPEAR试验27.6%40.6%

ASCO2010–T.Ciuleanu,etal,Abstract#7002^小细胞肺癌不良反应＞5%的患者发生的吡铂相关不良反应（n=266）所有级别3级4级血液学220（83%）83（31%）74（28%）血小板减少185（70%）59（22%）57（21%）出血11（4%）00贫血148（56%）60（23%）17（6%）中性粒细胞减少100（38%）36（14%）13（5%）恶心24（9%）00呕吐18（7%）1（0.4）0乏力15（6%）00

ASCO2010–T.Ciuleanu,etal,Abstract#7002^小细胞肺癌导致终止用药的相关不良反应吡铂+BSC（n=266）总体13（4.9%）血小板减少10（3.8%）贫血3（1.1%）全血细胞减少症1（0.4%）LDH增加1（0.4%）脑病1（0.4%）13个患者发生了药物相关事件，其中11个是血液学毒性，另外2个是LDH升高和脑病

ASCO2010–T.Ciuleanu,etal,Abstract#7002^小细胞肺癌安全性总结观察到的不良反应与之前的临床数据一致血液学毒性是最常见的不良反应

尽管存在3/4血液学毒性，但是并发症率仍旧非常低2个患者出现中性粒细胞减少性发热

没有3/4级血小板减少的患者发生出血恶心和呕吐并不严重并且可控神经毒性和肾毒性的发生非常低

＜1%的患者发生3级外周神经病变，且没有4级外周神经病变

没有3/4级的肌酐清除率减少无过敏反应发生吡铂耐受性好且副反应易于管理

ASCO2010–T.Ciuleanu,etal,Abstract#7002^小细胞肺癌结果---TTP两组间TP显著不同吡铂+BSC组中位TTP为11.29w，BSC组为6.71w，p=0.0002

ASCO2010–T.Ciuleanu,etal,Abstract#7002^小细胞肺癌结果---OS回顾性分析1：未作试验前化疗（n=273）未作试验前化疗的患者，吡铂组显示了显著地生存优势吡铂+BSC：18.29wBSC：14.43wP=0.0345回顾性分析2：难治或45天内复发（n=294）难治或45天内复发的患者，吡铂组显示了显著的生存优势吡铂+BS：21.29wBSC：18.43P=0.0173

ASCO2010–T.Ciuleanu,etal,Abstract#7002^小细胞肺癌总结与结论疾病的替代主要终点TTP和PFS显示了吡铂的显著生存优势还没有到达研究的主要终点OS试验前化疗的不均衡使用表现在BSC组患者接受试验前化疗的更多，这可能会是影响试验结果的原因之一吡铂组患者中观察到了显著的生存获益吡铂是一种在二线SCLC的特殊患者中显示了生存获益的重要药物，值得进一步研究

ASCO2010–T.Ciuleanu,etal,Abstract#7002^小细胞肺癌RandomizedphaseIIItrialofamrubicinversustopotecan(Topo)assecond-linetreatmentforsmallcelllungcancer(SCLC)氨柔比星对比拓扑替康作为SCLC二线化疗的随机III期研究R.Jotte,J.VonPawel,D.R.Spigel,etal.ASCO2011Abs.7000小细胞肺癌研究背景虽然SCLC通常对一线化疗敏感，但复发率仍高，5年OS仅6%；拓扑替康(Topo)在SCLC化疗敏感的患者中二线化疗有效率达11~31%，因此在欧洲和美国都获批二线适应症；氨柔比星(AMR)是三代蒽环类化疗药，拓扑异构酶II抑制剂，在日本获批SCLC和NSCLC适应症；本研究目的：一线铂类敏感或耐药的SCLC患者二线应用氨柔比星对比拓扑替康的有效性与安全性Abs.7000小细胞肺癌研究设计入组标准(n=637)SCLC局限期或广泛期敏感或难治性（一线化疗结束后≥90天进展或＜90天进展，且对一线治疗有反应）化疗过1周期ECOGPS0-1氨柔比星IV40mg/m2D1-3,q3w(n=424)拓扑替康IV1.5mg/m2D1-5，q3w(n=213)R2:1主要终点：OS次要终点ORRRFSTTPQOL安全性SparsePK分层因素敏感性vs

.难治性局限期vs.广泛期Abs.7000小细胞肺癌患者基线特征Abs.7000氨柔比星N=424N(%)拓扑替康N=213N(%)年龄（中位）范围年龄≥65y6222-81169(39.9)6130-8174(34.7)性别男女244(57.5)180(42.5)127(59.6)86(40.4)ECOGPS012126(29.7)289(68.2)9(2.1)72(33.8)137(64.3)4(1.9)一线化疗敏感敏感耐药225(53.1)199(46.9)117(54.9)96(45.1)小细胞肺癌患者治疗数据Abs.7000氨柔比星N=408拓扑替康N=197中位化疗周期44最少-最多1-351-13平均周期时长(天)23.023.9每日平均剂量(mg/m2)39.11.4相对剂量强度92.7%86.9%减量化疗次数0123或更多N(%)317(77.7)71(17.4)17(4.2)3(0.7)N(%)109(55.3)51(25.9)31(15.7)6(3.0)小细胞肺癌研究结果-ITT人群生存曲线氨柔比星拓扑替康HRP值N/Events424/336213/175mOS(months)7.57.80.8800.170195%CI6.8-8.56.6-8.50.733-1.057Abs.7000小细胞肺癌研究结果-分层分析OS氨柔比星拓扑替康HRp值N/Events199/16896/86mOS(m)6.25.70.7660.046995%CI5.5-6.74.1-7.00.589-0.997Abs.7000氨柔比星拓扑替康HRp值N/Events225/168117/89mOS(m)9.29.90.9360.616495%CI8.5-10.68.5-11.50.724-1.211小细胞肺癌研究结果-ITT人群的RRAbs.7000氨柔比星424N(%)拓扑替康213%(N)OddsRatio/HRp值ORR31.1(132)16.9(36)2.2230.0001CR1.7(7)0.5(1)PR29.5(125)16.4(35)SD38.9(165)44.6(95)PD16.5(70)20.7(44)小细胞肺癌研究结果-DurationofResponse氨柔比星N=424拓扑替康N=213HRP值DurationofResponse4.84.20.5160.009Abs.7000小细胞肺癌研究结果-PFS氨柔比星拓扑替康HRP值N/Events424/367213/167mPFS(months)4.13.50.8020.018295%CI3.5-4.32.9-4.20667-0.965Abs.7000小细胞肺癌研究结果-LCSS氨柔比星组在改善食欲、咳嗽及呼吸困难方面优于拓扑替康组*p＜0.05Abs.7000小细胞肺癌研究结果-3/4级血液毒性Abs.7000患者数量（%）氨柔比星(N=408)拓扑替康(N=197)血液和淋巴系统毒性216（52.9）152（77.2）贫血65(15.9)60(30.5)粒缺性发热38(9.3)7(3.6)白细胞减少62(15.2)43(21.8)中性粒细胞减少168(41.2)105(53.3)血小板减少86(21.1)107(54.3)输血红细胞及其他131(32.1)104(52.8)小细胞肺癌研究结果-3/4级非血液毒性Abs.7000患者数量(%)氨柔比星(N=408)拓扑替康(N=197)一般毒性及注射部位异常74(18.1)30(15.2)乏力43(10.5)24(12.2)感染54(13.2)17(8.6)代谢和营养异常67(16.4)24(12.2)低钠血症21(5.1)11(5.6)呼吸系统、胸部和纵隔异常43(10.5)19(9.6)呼吸困难18（4.4）13（6.6）死亡在治疗过程中死亡45(11.0)22(11.2)疾病进展23(5.6)14(7.1)其他22(5.4)8(4.1)小细胞肺癌研究结果-累积剂量LVEF两组结果无显著差异Abs.7000小细胞肺癌结论ITT人群的OS无显著差异（氨柔比星7.5月vs.拓扑替康7.8月,HR0.880,p=0.1701）所有次要终点都支持氨柔比星组ORR（31.1%vs.16.9%,p=0.0001）mPFS（4.1mvs.3.5m,HR=0.802,p=0.0182）氨柔比星组症状控制更好难治性SCLC患者氨柔比星组OS改善（氨柔比星6.2mvs.拓扑替康5.7m,HR0.766,p=0.0469）氨柔比星的毒性在可接受范围内感染增加输血减少无明显累积心脏毒性Abs.7000小细胞肺癌ALLENJW,ETAL.2012ASCOABSTRACT7005.

托泊替康联合或不联合AVE0005(Aflibercept)治疗既往接受过铂类治疗的广泛期SCL的随机II期研究：SWOG0802小细胞肺癌AVE005(Aflibercept)是一种结合循环VEGF的重组人融合蛋白主要终点：3个月时的PFS率次要终点：OS、可测量即比你高患者亚组的缓解率、毒性本次报告结果仅限于铂类难治型亚组定义：广泛期SCLC末次化疗后90天内进展；局限期SCLC末次化疗后6个月内进展SWOG0802：研究设计AllenJW,etal.2012ASCOAbstract7005.*允许纳入入组前脑转移稳定

3个月的患者既往接受一线含铂化疗的局限期或广泛期SCLCECOGPS0-1足够器官功能储备无“抗血管”危险因素铂类耐药：广泛期SCLC末次化疗后90天后进展；局限期SCLC末次化疗后6个月后进展分层铂类敏感：广泛期SCLC末次化疗后90天后进展；局限期SCLC末次化疗后6个月后进展根据铂类敏感型与铂类难治型分别随机1:1随机分组托泊替康4mg/m2/dd1,8,15+AVE0056mg/kg;d1托泊替康4mg/m2/dd1,8,15托泊替4mg/m2/dd1,8,15+AVE0056mg/kg;d1托泊替康4mg/m2/dd1,8,15随机分组小细胞肺癌SWOG0802：基线特征

Aflibercept+托泊替康(n=55)托泊替康(n=51)中位年龄(岁)60.963.6男性(%)4767高加索裔(%)8984广泛期/局限期(%)71/2982/18PS0/1(%)22/7837/63转移部位数单器官，单病灶78单器官，多病灶1622多器官，多病灶7567无24中位治疗周期数22AllenJW,etal.2012ASCOAbstract7005.小细胞肺癌SWOG0802：PFSAflibercept+托泊替康(n=55)：中位1.4个月；3个月PFS：27%托泊替康(n=55)：中位1.4个月；3个月PFS：10%P=0.0100.00.20.40.60.81.02571012时间(月)PFSAllenJW,etal.2012ASCOAbstract7005.小细胞肺癌SWOG0802：OSAflibercept+托泊替康(n=55)：中位4.6个月托泊替康(n=55)：中位4.2个月P=0.350.00.20.40.60.81.0时间(月)OS0612182430AllenJW,etal.2012ASCOAbstract7005.小细胞肺癌SWOG0802：肿瘤缓解情况*AT组中出现了1例部分缓解患者(%)DCRORR:0%ORR:2%AllenJW,etal.2012ASCOAbstract7005.小细胞肺癌SWOG0802：3级血液学毒性*T组中出现了1例患者因肾衰死亡3/4/5级(n)

Aflibercept+托泊替康(n=52)托泊替康(n=48)血红蛋白5/1/02/0/0溶血1/0/01/0/0白细胞减少5/0/08/1/0淋巴细胞减少1/1/07/0/0中性粒细胞减少11/2/06/2/0血小板减少9/5/05/2/0任何血液学不良事件20/8/015/5/0AllenJW,etal.2012ASCOAbstract7005.小细胞肺癌SWOG0802：发生率>5的

3级非血液学毒性3/4/5级(n)

Aflibercept+托泊替康(n=52)托泊替康(n=48)厌食2/1/02/0/0AST1/0/02/0/0脱水6/0/00/1/0呼吸困难3/0/01/0/0乏力10/1/03/0/0低钠血症6/0/01/0/0恶心3/0/01/0/0任何非血液学不良事件22/3/05/1/2AllenJW,etal.2012ASCOAbstract7005.小细胞肺癌SWOG0802：研究结论研究达到了主要终点，证明对于铂类难治型患者，托泊替康联合Aflibercept较托泊替康单药显著提高3年PFS率(P=0.01)两组的总生存期相似两组客观缓解率低，但联合治疗组提高了疾病控制率托泊替康联合AVE005临床获益是主要通过改善DCR而取得毒性主要为血液系统，可管理，并且少于标准剂量托泊替康*托泊替康联合Aflibercept在该组患者人群中值得进一步研究铂类敏感亚组的入组正在进行之中*标准托泊替康给药方案为每日给药连续5日AllenJW,etal.2012ASCOAbstract7005.小细胞肺癌N0923：比较NTX-010与安慰剂治疗至少接受4周期含铂化疗后缓解或稳定的ES-SCLC的随机双盲研究MolinaJR,etal.2013ASCOAbstract7509.小细胞肺癌研究设计NTX-010：一种自然出现的具有复制能力的微小核醣核酸病毒对于表达神经内分泌标志物的SCLC肿瘤细胞具有强效和选择性靶向性基线特征：中位年龄63(44-82)岁；ECOGPS0/131%/69%主要目的是每组45例情况下PFS由3个月延长到5个月每组出现40个PFS事件时进行了预设的中期无效性分析中位随访6.1个月MolinaJR,etal.2013ASCOAbstract7509.小细胞肺癌研究结果及结论结论对于ES-SCLC患者，NTX-010治疗并未有PFS获益在第7天和第14天时检测到病毒的患者PFS更差NTX-010组安慰剂组中位PFS(月)1.71.73个月OS(%)83854级AE患者数(n)30PFS(月)P值第7天检测到病毒RNA(n=7)vs.未检到1.0vs.1.60.02第14天检测到病毒RNA(n=6)vs.未检到0.9vs.1.20.06该研究永久性地停止MolinaJR,etal.2013ASCOAbstract7509.小细胞肺癌SWOG研究中的患者水平分析：

铂类敏感状态复治ES-SCLC的相关性LaraP,etal.2013ASCOAbstract7511.小细胞肺癌研究设计方法：汇总分析近期二、三线治疗SCLC的SWOG研究S0802：拓扑替康+阿柏西普；S0435：索拉非尼；和S0327：PS-341LaraP,etal.2013ASCOAbstract7511.基线特征N=329中位年龄(岁)

63铂类敏感性45.9%(n=151)难治性54.1%(n=178)男性52%PS167%体重减少>5%既往接受化疗>2LDH升高28%16%43%OSHR95%CIp铂类敏感性1.240.99-1.570.06难治性1.00.81-1.250.98铂类敏感性：在接受最后一剂铂类药物≥90天后PD铂类难治性：在接受最后一剂铂类药物<90天后PD小细胞肺癌铂类治疗过的SCLC：危险组与OS时间(月)1008060402000122436低危(n=81)中位：8个月中危(n=141)中位：6个月高危(n=88)中位：2.4个月OS(%)高危(2个因素)LDH升高和体重减少≥5%或ZPS>0中危(1个因素)LDH升高(&非高危)或男性低危(0个因素)LDH正常和女性LaraP,etal.2013ASCOAbstract7511.小细胞肺癌

研究结果COXPH模型PFSOS变量HR95%CIP值HR95%CIP值铂类-难治性1.110.83-1.490.491.250.93-1.690.14年龄≥651.070.8-1.430.631.060.78-1.430.72PS11.330.99-1.770.061.431.05-1.940.02正吸烟(vs.曾/从未)0.900.67-1.220.511.050.77-1.430.77男性1.140.87-1.510.351.361.01-1.830.04LDH升高1.831.37-2.43<.00012.041.52-2.76<0.0001≥2次既往治疗(vs.1)0.870.51-1.470.590.790.44-1.40.42体重减少≥5%1.090.8-1.480.591.531.11-2.120.01既往放疗1.220.87-1.700.260.890.64-1.250.51S0802(vs.S0435/S0327)1.821.29-2.550.0011.280.90-1.810.17结论：在这项大样本分析中，铂类敏感性不再是OS或PFS的独立预后因素基线PS、性别，LDH和体重降低仍然是OS的独立预后因素LaraP,etal.2013ASCOAbstract7511.小细胞肺癌内容纲要小细胞肺癌概况小细胞肺癌的治疗

手术

化疗

联合放化疗

靶向治疗

老年小细胞肺癌

小细胞肺癌小细胞肺癌小细胞肺癌SCLC正在进行的III期同步放化疗研究

－CALGB30610－BogartJA.ClinicalLungCancer2008;9(4):202-205.小细胞肺癌SCLC正在进行的III期同步放化疗研究

－CONVERT－BogartJA.ClinicalLungCancer2008;9(4):202-205.小细胞肺癌内容纲要小细胞肺癌概况小细胞肺癌的治疗

手术

化疗

联合放化疗

靶向治疗

老年小细胞肺癌

小细胞肺癌靶向药物联合化疗一线及维持治疗ED-SCLC贝伐单抗+顺铂/依托泊苷ECOG

E3501Ⅱ期临床试验主要终点

6月PFS比例次要终点OS

OR毒性Horn.L,etal.JClinOncol.2009;27:6006-6011小细胞肺癌靶向药物联合化疗一线及维持治疗ED-SCLC贝伐单抗+顺铂/依托泊苷OS

PFSOR69%(CR3%；PR71%)

OS：11.7月6月PFS：33%情况好转，主要终点未达到Horn.L,etal.JClinOncol.2009;27:6006-6011小细胞肺癌靶向药物联合化疗一线及维持治疗SCLC

卡铂/依托泊苷+沙利度胺LeeSM.etal.JNatlCancerInst2009;101:1049–1057试验设计小细胞肺癌靶向药物联合化疗一线及维持治疗SCLC

卡铂/依托泊苷+沙利度胺OS

PFSLD-SCLC组生存无差异，死亡风险HR=0.91(95%CI=0.73-1.15)ED-SCLC组沙利度胺增加死亡风险HR=1.36,(95%CI=1.10-1.68)

PFS无统计学差异(HR=1.07,95%CI=0.92-1.24),P=.39LeeSM.etal.JNatlCancerInst2009;101:1049–1057小细胞肺癌不良反应沙利度胺组栓塞事件增加:肺栓塞、深静脉栓塞LeeSM.etal.JNatlCancerInst2009;101:1049–1057小细胞肺癌靶向药物联合化疗一线及维持治疗ED-SCLC伊马替尼+顺铂/依托泊苷Ⅱ期临床试验SpigelDR,etal.J

ThoracOncol.2007;2(9):854-61.未治疗ED-SCLCN=68小细胞肺癌研究结果-缓解率治疗反应N(%)CR3(4)PR42(62)SD8(12)PD8(12)未知7(10)N=68

ORR

66%SpigelDR,etal.J

ThoracOncol.2007;2(9):854-61.小细胞肺癌研究结果-PFS、OSITT人群PFS：5.4月OS：8.4月SpigelDR,etal.J

ThoracOncol.2007;2(9):854-61.小细胞肺癌研究结果-不同KIT状态的OS

PFSPFS

OS

SpigelDR,etal.J

ThoracOncol.2007;2(9):854-61.小细胞肺癌研究结果-不同KIT表达强度的OS

PFSPFS

OS

KIT表达与OS及PFS无关SpigelDR,etal.J

ThoracOncol.2007;2(9):854-61.小细胞肺癌CALGB30504：化疗联合/不联合舒尼替尼治疗未经治疗的广泛期SCLC的随机II期研究[ALLIANCE]ReadyN,etal.2013ASCOAbstract7506.小细胞肺癌研究背景舒尼替尼：口服多靶点TKI靶点包括：VEGFR-1/2/3、PDGFR-α/β、RET、KIT、FLT-3具有抗肿瘤和抗血管生成活性在美国获准用于RCC和PNET一项韩国研究：舒尼替尼单药治疗复治SCLC有效1n=24,2PR(8%),7SD(29%)50mg/d4/2方案耐受性不佳一项非随机II期研究：SCLC化疗后舒尼替尼25mg/d维持治疗DCR高，耐受性良好21.HanJY,etal.LungCancer2013;79(2):137-142.2.SpigelDR,etal.LungCancer2012;77(2):359-364.ReadyN,etal.2013ASCOAbstract7506.小细胞肺癌研究背景舒尼替尼治疗初治SCLC：一项始于2007年3月的IB/II起研究评估了化疗同步联合舒尼替尼1由于出现了5级中性粒细胞减少，化疗同步联合舒尼替尼方案不可行2008年12月变为比较标准顺铂/卡铂联合依托泊苷化疗后舒尼替尼维持治疗的安慰剂对照研究标准治疗顺铂80mg/m2或卡铂AUC5d1依托泊苷100mg/m2d1-3q21d,4-6个周期化疗后PR/CR的所有患者均应接受PCI(2500cGy/250cGy4-6周)维持治疗舒尼替尼150mgd1起始剂量随后37.5mg/d或安慰剂/d直至进展进展时允许交叉入组1.ReadyN,etal.2010ASCOAbstract7056.ReadyN,etal.2013ASCOAbstract7506.小细胞肺癌研究设计ReadyN,etal.2013ASCOAbstract7506.小细胞肺癌研究终点主要终点：PFS化疗后从随机至维持治疗进展的时间单侧Log-rank检验，α=0.1580例患者随机并接受治疗的患者～89%的效力以检测到HR1.67次要终点：舒尼替尼维持治疗的毒性和耐受性总生存期舒尼替尼单药活性评估预后/预测生物标志物ReadyN,etal.2013ASCOAbstract7506.小细胞肺癌基线特征安慰剂舒尼替尼全组P值(N=41)(N=44)(N=85)中位年龄(岁)61.060.060.00.46

范围(43.0-77.0)(39.0-69.0)(39.0-77.0)种族0.34

白40(97.6%)41(93.2%)81(95.3%)

黑或非洲美裔1(2.4%)3(6.8%)4(4.7%)性别0.47

男20(48.8%)18(40.9%)38(44.7%)

女21(51.2%)26(59.1%)47(55.3%)PS0.42017(41.5%)20(45.5%)37(43.5%)115(36.6%)19(43.2%)34(40.0%)29(22.0%)5(11.4%)14(16.5%)ReadyN,etal.2013ASCOAbstract7506.小细胞肺癌标准治疗44%(34/78)化疗后PR/CR的患者接受PCI144例患者化疗前入组，85例(59%)随机并接受维持治疗安慰剂舒尼替尼全组P值(N=41)(N=44)(N=85)化疗周期数0.74<69(22.0%)11(25.0%)20(23.5%)632(78.0%)33(75.0%)65(76.5%)化疗类型0.85顺铂11(26.8%)11(25.0%)22(25.9%)

卡铂30(73.2%)33(75.0%)63(74.1%)PCI18(44%)16(36%)34(40%)0.48ReadyN,etal.2013ASCOAbstract7506.小细胞肺癌维持治疗安慰剂舒尼替尼全组(N=41)(N=44)(N=85)化疗周期数平均(SD)3.4(3.5)3.7(3.1)3.5(3.3)Q1,Q32.02.02.0范围(1.0-17.0)(1.0-15.0)(1.0-17.0)维持治疗周期数1－433(80.5%)30(68.2%)63(74.1%)5－86(14.6%)10(22.7%)16(18.8%)9+2(4.9%)4(9.1%)6(7.1%)ReadyN,etal.2013ASCOAbstract7506.小细胞肺癌维持治疗阶段-发生率

5%的3/4级毒性发生率(%)ReadyN,etal.2013ASCOAbstract7506.小细胞肺癌PFS108642003691215时间(月)(自随机起时间)舒尼替尼：中位3.77个月安慰剂：中位2.30个月HR=1.5390%CI=1.03-2.27单侧P=0.037PFSReadyN,etal.2013