遗传流行病学专业知识

关于遗传流行病学专业知识我是家族赐予的面庞肉体消逝，而我依在—任时光荏苒地域轮转我独有的特性和模样永不消亡嗓音、眼神脸廓上岁月承继的特征藐视生的禁限代代相传——这就是我：人之永恒全然不顾死神的召唤遗传引言第2页,共62页，星期六，2024年，5月种瓜得瓜种豆得豆种瓜得豆种豆得瓜引言第3页,共62页，星期六，2024年，5月目录第一节概述第二节研究方法第三节遗传性疾病的预防

第4页,共62页，星期六，2024年，5月第一节概述遗传流行病学的概念疾病病因中遗传与环境相对意义遗传流行病学的研究对象与内容第5页,共62页，星期六，2024年，5月一、遗传流行病学的概念研究与遗传有关的疾病在人群中分布、病因、以及制订预防和控制对策的学科着重研究疾病发生中遗传与环境因素所起的作用及其方式、后果和预防控制方法与传统流行病学、医学遗传学、群体遗传学有主要区别第一节概述第6页,共62页，星期六，2024年，5月二、疾病病因中遗传与环境的相对意义由遗传因素决定的疾病血友病A、白化病基本上由遗传因素决定的疾病蚕豆病多因子遗传病高血压、冠心病基本上由环境因素决定的疾病中毒第一节概述第7页,共62页，星期六，2024年，5月研究对象研究内容第一节概述三、遗传流行病学的研究对象与内容第8页,共62页，星期六，2024年，5月研究对象

单基因遗传病多基因（因子）遗传病染色体病线粒体遗传病等第一节概述第9页,共62页，星期六，2024年，5月第一节概述孟德尔遗传方式分类常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X伴性显性遗传病X伴性隐性遗传病Y伴性遗传病等第10页,共62页，星期六，2024年，5月研究内容家族聚集性?家族聚集性产生原因疾病在家系中传递方式提出疾病预防策略和措施第一节概述第11页,共62页，星期六，2024年，5月第二节研究方法资料来源与收集分析方法

第12页,共62页，星期六，2024年，5月一、资料来源与收集第二节研究方法资料来源资料收集第13页,共62页，星期六，2024年，5月资料来源

家系调查一般群体调查特殊群体调查常规记录资料第二节研究方法第14页,共62页，星期六，2024年，5月资料收集结合流行病学及医学遗传学的方法进行访问临床检查实验室分析严格标准注意点要用到遗传学特有的各种参数家系调查可能涉及隐私第二节研究方法第15页,共62页，星期六，2024年，5月第二节研究方法二、分析方法家族聚集性分析双生子分析养子和半同胞分析系谱分析分离分析与遗传平衡定律的应用遗传度及其估计遗传与环境的交互作用分析其它分析方法第16页,共62页，星期六，2024年，5月家族聚集性分析

比较患病率或发病率患者亲属>一般人群患者亲属>对照亲属随亲缘系数而比较某些数量性状（血压水平等）亲属对之间的相关>非亲属对第二节研究方法第17页,共62页，星期六，2024年，5月双生子分析

通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。第二节研究方法第18页,共62页，星期六，2024年，5月相似环境下成长的双生子性状差别同卵双生子环境因素异卵双生子遗传、环境因素二者所致不同环境下成长的同卵双生子，某种性状或疾病的不一致环境因素第二节研究方法第19页,共62页，星期六，2024年，5月

同病率指双生子中某疾病（或性状）的一致性

第二节研究方法共同罹患所研究疾病或表现所研究性状的双生子对子数双方表现不一致的双生子对子数第20页,共62页，星期六，2024年，5月同卵双生子

异卵双生子

腭裂33.3%4.5%先心病7.2%3.3%多指（趾）48.2%5.3%表17-1

几种疾病双生子的同病率第二节研究方法第21页,共62页，星期六，2024年，5月养子和半同胞分析

通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。半同胞（halfsibling）指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据半同胞中所研究疾病的患病情况，分析疾病或遗传性状来自父方或母方。第二节研究方法第22页,共62页，星期六，2024年，5月系谱分析

目的通过系谱分析初步判断某病为单基因遗传病还是多基因遗传病分析方法将家系调查所获得的资料按一定方式绘成系谱图（pedigreechart），根据发病情况，按遗传规律分析其表型及基因型结果

符合孟德尔遗传方式，提示属单基因遗传病；不符合孟德尔遗传方式，但与遗传因素密切相关，可能为多基因遗传病第二节研究方法第23页,共62页，星期六，2024年，5月第二节研究方法图17-1系谱图第24页,共62页，星期六，2024年，5月核心家系系谱分析中仅包括父母及其子代的小家系指示者在一个家系中表现型极端者，大多为患者或某性状的表现者一个核心家系加上三位指示者，即组成一个系谱分析单位附有指示者的核心家系是对多基因遗传病进行系谱分析的理想单位第二节研究方法第25页,共62页，星期六，2024年，5月分离分析与遗传平衡定律的应用分离分析（segregationanalysis）遗传平衡定律的应用第二节研究方法第26页,共62页，星期六，2024年，5月分离分析检验实际观察的子代同胞分离比与某特定遗传方式决定的理论分离比差异是否有显著性，判断所研究疾病是否符合假定的遗传方式分离比指患者在同胞总数中的比值分析基础假设患者均为杂合体，若群体中患者是纯合体发病，以上方法可造成较大偏差。第二节研究方法第27页,共62页，星期六，2024年，5月实例一

疑为软骨发育不全的100个家庭父母一方患病的家庭共有子女235人其中127人患病（观察值）试求证本病是常染色体显性遗传？第二节研究方法第28页,共62页，星期六，2024年，5月未见观察值与理论值差异有显著性表明该病符合常染色体显性遗传第二节研究方法根据常染色体显性遗传的特点此婚配型子女发病的概率约为0.5，预期为235/2=117.5χ2=1.536df=1P>0.05表17-2分离分析χ2检验整理表第29页,共62页，星期六，2024年，5月

遗传平衡定律的应用

遗传平衡定律（Hardy-Weinberg定律）

在一个大的、随机婚配的群体中，如果没有迁移、选择的影响，突变率保持不变，各种基因型的频率也将代代保持不变，成为遗传平衡的群体。

第二节研究方法第30页,共62页，星期六，2024年，5月设一对等位基因A和a（A为显性基因，a为隐性基因）群体中的频率各为p与q，p+q=1

基因型频率的分布为：(p(A)+q(a))2第二节研究方法表17-3随机婚配子代基因型及其频率第31页,共62页，星期六，2024年，5月实例二

黑酸尿症发病率为1/100万

该病为常染色体隐性遗传病基因型均为纯合子aa(q2)

根据Hardy-Weinberg定律：

∵x=q2=0.000001，q=

正常显性基因频率p=1-q=1-0.001=0.999≈1

杂合子频率2pq=2×1×0.001=0.002

该病发病率虽然仅为1/100万,在群体中杂合子即隐性基因携带者的频率达1/500第二节研究方法第32页,共62页，星期六，2024年，5月遗传度及其估计易患性与遗传度遗传度估计方法第二节研究方法第33页,共62页，星期六，2024年，5月

易患性与遗传度易患性（liability）

在多因子遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定了个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量阈值模型（thresholdmodel）

患者亲属中的现患率大于一般人群，患者亲属的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近阈值第二节研究方法第34页,共62页，星期六，2024年，5月图17-2一般人群和患者亲属易患性分布图

G：一般人群；R：患者亲属；T：阈值；Xg：一般人群易患性均值至阈值的正态离差；Xra：患者亲属易患性均值至阈值的正态离差；A：患者易患性平均值；ag：一般人群易患性均值与患者易患性均值的正态离差；qg：一般人群患病率；qra：患者亲属患病率。

第二节研究方法一般人群患者亲属GGRTqmA第35页,共62页，星期六，2024年，5月遗传度及其估计

遗传度（heritability，h2）

指在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度。第二节研究方法第36页,共62页，星期六，2024年，5月表17-4

一些常见多因子遗传病的发病率和遗传度

疾病或畸形群体发病率(%)患者一级亲属发病率(%)遗传度(%)哮喘4.02080精神分裂症1.01080原发性高血压4-820-3062消化性溃疡4.0837冠心病2.5765脊柱裂0.17476唇裂±腭裂0.04276第二节研究方法第37页,共62页，星期六，2024年，5月

遗传度估计方法Falconer法现况研究资料病例对照研究资料双生子法第二节研究方法第38页,共62页，星期六，2024年，5月现况研究资料

假定A=样本中患者人数，N=样本含量q=患病率=A/N，p=1-qX=人群易患性均值至阈值的正态离差a=患者易患性均值至群体均值的正态离差b=先证者与亲属之间的回归系数v=b的方差，并令w=p/a2A，则：b=（Xg-Xra）/ag

h2=b/R根据正态分布理论，给定一个频率q，就可以测定X及a，查表b的方差v=h2的标准误=R

第二节研究方法第39页,共62页，星期六，2024年，5月R为亲缘系数一级亲属=1/2二级亲属=1/4三级亲属=1/8各级亲属计算的遗传度（）

h2的加权均值

h2加权均值的标准误第二节研究方法第40页,共62页，星期六，2024年，5月实例三先天性髋关节脱位患者各级亲属患病的频率群体频率qg=0.1%查表xg=3.090、ag=3.367一级亲属1777人中35人患病qra=1.97%，则xra=2.060，ara=2.426第二节研究方法第41页,共62页，星期六，2024年，5月

根据公式计算得：b=（xg-xra）/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306h2=2b=61.2%v=S(h2)=2=0.041=4.1%

本例一级亲属的遗传度为61.2±4.1%

也可计算二级、三级亲属的遗传度及标准误，分别为45.6±9.8%和46.4±26.3%

V第二节研究方法第42页,共62页，星期六，2024年，5月一、二、三级亲属的加权平均遗传度为（58.6±3.7）%h2的加权均值h2加权均值的标准误

第二节研究方法第43页,共62页，星期六，2024年，5月病例对照研究资料

通过匹配等方法给先证者选取可比的对照组,进行病例对照研究时，可用以下方法估计遗传度：

式中PC为对照组亲属的不发病概率，PC=1-qcqc为对照组亲属的发病率；XC为对照亲属易患性均值至阈值的正态离差；ac为对照亲属中患者的易患性均值至对照亲属易患性均值的正态离差；A为病例数；其余同前。第二节研究方法第44页,共62页，星期六，2024年，5月

实例四

谢宗孟等调查克汀病时发现

患者一级亲属1217人中有49人发病，qra=0.0400

对照组一级亲属45076人中有263人发病qc=0.0058

由qra得Xra=1.751,ara=2.154,pra=1-qra=0.9600

由qc得XC=2.524,ac=2.845,pc=1-qc=0.9942r=1/2,代入公式得：

因此，地方性克汀病的遗传度为54±4.54%。第二节研究方法第45页,共62页，星期六，2024年，5月双生子法

对质量性状的多因子遗传病可用以下方法估计。

第二节研究方法同卵双生子对子数异卵双生子对子数异卵双生子的同病率同卵双生子的同病率第46页,共62页，星期六，2024年，5月实例五

303对双生子中同卵双生子201对中近视一致者156对异卵双生子102对中近视一致者47对

本例近视的遗传度为59±6.57%=0.0657

第二节研究方法第47页,共62页，星期六，2024年，5月（七）遗传与环境的交互作用分析分析基因（基因型）与环境因素在疾病发生中的交互作用（interaction）可揭示某易感基因与某环境因素在疾病发生中的交互作用方式及其强度对病例对照研究设计二分变量的资料可整理第二节研究方法第48页,共62页，星期六，2024年，5月表17-5病例对照研究中基因与环境的相互作用分析整理表*

1：暴露0：非暴露

第二节研究方法第49页,共62页，星期六，2024年，5月实例六

Hwang等以病例对照研究分析了母亲吸烟与α转化生长因子（TGF-α）基因遗传变异的相互作用与腭裂的关系发现单易感基因型阳性母亲的OR=1.0

母亲吸烟但基因型正常母亲的OR=0.9

既吸烟又易感基因型阳性母亲的OR达5.5（95%CI：2.1~14.6）表明母亲吸烟与该易感基因型对腭裂的发生具有明显的协同效应第二节研究方法表17-6母亲吸烟、TGF-α多态性相互作用与腭裂关系的病例对照分析第50页,共62页，星期六，2024年，5月（八）其它分析方法

综合分离分析（complexsegregationanalysis）

综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递方式，以及分离检验多基因中主基因的作用的一种方法

连锁分析（linkageanalysis）

通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基因在染色体上予以定位的分析方法连锁不平衡分析（linkagedisequilibrium）用于对易感基因在染色体上的精确定位及确定与疾病相关的特定等位基因等第二节研究方法第51页,共62页，星期六，2024年，5月第三节遗传性疾病的预防

筛检遗传咨询与再发风险估计监测

第52页,共62页，星期六，2024年，5月

一、筛检遗传病筛检致病基因携带者筛检第三节遗传性疾病的预防第53页,共62页，星期六，2024年，5月遗传病筛检早发现、早诊断、早治疗遗传病患者减少发病防止导致严重危害的有效方法第三节遗传性疾病的预防第54页,共62页，星期六，2024年，5月

致病基因携带者筛检致病基因携带者表现型正常，但携带致病遗传物质，能传递给后代使其发