BCG丁香园Insight：2024新征程、新视野抗体偶联药物的崛起与展望报告

抗体偶联药物的崛起与展望全球创新药研发格局洞察系列报告第二篇2024年6月创新药研发的国际地位显著提升，正快速追赶美国创新药研发的国际地位显著提升，正快速追赶美国+欧洲日本创新药管线增速持续放缓，中国本土企业正和美国药企一道成为全球两大创新药活力源头近五年来，中国新药管线的数量迅速攀升近五年来，中国新药管线的数量迅速攀升2019-2023年全球新药累计管线1数量，按企业总部所在地中国2新药研发热度高涨，国际地位上升·随着国内掀起创新药研发热潮，中国在全球的新药项目占比快速攀升新药研发管线稳定增长，地位稳固·美国创新药研发体量处于高位，近五年全球占比稳定在35%-40%左右研发管线增势放缓，全球新药占比下降·创新药管线进展速度减慢，过去五年间，欧日在全球的新药研发地位有所下降但肿瘤热潮开始降温，内分泌领域热度高涨+从治疗领域看，中国管线相对美国更集中于肿瘤，但开始向其他治疗领域分散但肿瘤热潮开始降温，内分泌领域热度高涨+从治疗领域看，中国管线相对美国更集中于肿瘤，但开始向其他治疗领域分散相比美国，中国药企新药管线整体仍集中相比美国，中国药企新药管线整体仍集中于肿瘤中国美国中国神经精神疾病心血管系统疾病肿瘤神经精神疾病心血管系统疾病肿瘤感染性疾病其他美国美国肿瘤中国肿瘤肿瘤神经精神感染免疫内分泌和代谢2023年2022年人群的典型疾病2023年中国主要癌种的全球新药管线1布局概况663鼻咽癌3鼻咽癌子宫癌膀胱癌000但美国药企对部分明星靶点的关注度更高+但美国药企对部分明星靶点的关注度更高+从靶点角度看，中国药企在热门赛道上更注度相对弱于美国中国药企的靶点集中度显著高于美国药企中国药企的靶点集中度显著高于美国药企中国1vs美国创新药累计项目2Top100靶点集中度，2023年2023年中国vs美国靶点热度比较，按新开临床管线3数量—100%—100%中国Top中国Top100靶点中国新增临床管线数量美国热度高于中国的靶点美国新增临床管线数量来源：丁香园Insight数据库；案头研究；BCG分析。1.按企业总部所在地区分企业所属国家，中国包括大陆与港澳台地区。2.研发项目以分子为单位计算，累计项目的研发阶段包括临床申请、临床I期、临床1I期、临床1Ⅲ期、上市申请等，不包括临床前和已上市产品。+从技术类型看，相比美国企业，中国药企对细胞治疗、双抗、偶联类药物的研发关注度更高2023年中国1vs美国技术热度比较，按新开临床管线2数量hh人才、市场、配套产业构建了中国创新药企独特的底层优势基础硬：工程师红利彰显·对于工艺设计和生产门槛突出的平台型药物研发，本土企业拥有天然的开发端优势需求广：大市场红利犹在·中国患者人群基数大，临床招募操作性较美国更高小适应症的优势尤其明显·ADC等药物工艺设计复杂，生产稳定性差，外包需求高赋能强：完善的本土·ADC等药物工艺设计复杂，生产稳定性差，外包需求高·中国齐备的代工服务体系，对保证量产稳定性、提升开发效率、加快研发速度至关重要，给予了本土企业独特的地缘优势所占据中国前十名中的五席美国2023年中美创新药累计研发项目数量1前十名机构排名，按分子计中国258上海药物研究所辉瑞制药1,043258上海药物研究所江苏恒瑞中国药科大学正大天晴先声药业江苏恒瑞中国药科大学正大天晴先声药业四川大学复星医药北京协和医学院复旦大学百济神州百时美施贵宝制药强生制药礼来制药艾伯维生物制药安进制药吉利德制药后续展开74(3%)8其他化药单抗/双抗细胞基因治疗抗体偶联多肽疫苗类其他化药单抗/双抗感染性疾病肿瘤神经精神感染性疾病肿瘤神经精神免疫系统疾病其他内分泌系统和代谢系统疾病皮肤病眼科领域疾病其他(S2023年交易金额前(S2023年交易金额前十名中，抗体偶联药物占据六席十中国药企出海交易方面，抗体偶联类药物更是大放异彩，交易热度高涨，本篇将重点探讨2023年，中国药企出海交易放量增长2023年，中国药企出海交易放量增长2019-2023中国药企海外合作交易数量单抗双抗疫苗类其他1020192020化药5来源：丁香园Insight数据库；案头研究；BCG分析。2023中国药企海外交易前十，按交易金额排名转让方交易产品成分类别开发/商业化权8,400上海诚益生物阿斯利康ECC5004化药开发/商业化权2,010开发/商业化权2,000上海科望生物安斯泰来ES019双抗翰森制药葛兰素史克HS-20093映恩生物BioNTech翰森制药葛兰素史克HS-20089江苏恒瑞默克SHR-A1904无锡药明生物葛兰素史克TAA多抗和记黄埔武田呋喹替尼化药十整体来看，国内ADC管线储备充足，临床早期和中后期在研管线同步增长，预计将持续为市场带来可商业化的ADC产品2019-2023年中国企业累计ADC管线1数量，按企业总部所在地2019-20212021-20222022-202344临床Ⅲ期66来源：丁香园Insight数据库；案头研究；BCG分析。1.指当年新开I/I/II/IV期临床试验的管线数量，按地域区分市场，中国包括大陆与港澳台地区。等靶点，未来如何形成差+但中国管线较为扎堆，集中于肿瘤领域的HER2、PSMA等靶点，未来如何形成差异化是建立竞争优势的关键中美两国的ADC研发均高度集中在肿瘤领域靶点集中于HER2和PSMA,中国更为扎堆中美1ADC临床项目累计数量2,按治疗领域划分中美1ADC临床项目累计数量2,按治疗领域划分—100%6中国6其他靶点其他靶点美国肿瘤其他美国中国1其他靶点来源：丁香园Insight数据库；BCG分析。1.按企业总部所在地区分企业所属国家，中国包括大陆与港澳台地区。2.项目以分子为单位，累计项目的研发阶段包括批准临床、临床期、临床期、临床I期、上市申请等，不包括临床前项目，不包括无法识别适应症或靶点的研发项目。+展望未来，有两类研发策略可以助力ADC药企实现差异化抢速度抢速度通过在适应症和靶点方面的早期规划，迅速实现差异化布局●瞄准新适应症或者是差异化靶点，避免扎堆，尽早布局管线●直接引入海外研发进展快于本土的优质管线，快速布局精技术精技术●●ADC药物仍普遍面临毒性、耐药性等方面的挑战，药物设计和工艺开发存在较大的优化空间●从临床未满足需求出发，突破现有管线的技术瓶颈，挖掘差异化创新通过优化药物设计，突破技术瓶颈，实现临床价值的差异化驾齐驱2023年全球ADC累计管线1数量，按企业总部所在地日本其他总体管线清单非穷尽，仅展示部分以做示例II期鼻咽癌百利天恒美雅珂，乐普生物海外药企无自研进展肉瘤上海翰森海外药企无自研进展乳腺癌荣昌生物维迪西妥单抗乐普生物vedotin(HER2)海外药企无自研进展海外海外40+种适应症境外已有40+种适应症境外已有ADC管线，但中国市场尚无布局+抢速度|但仍存在一些适应症，海外已有早期管线、中国市场尚无人布局；新进企业可考虑快跟策略，掘金中国市场适应症清单非穷尽，仅展示部分以做示例中国ADC管线²数量06膀胱癌04套细胞淋巴瘤03透明细胞肾细胞癌0302胶质瘤02葡萄膜黑色素瘤02神经内分泌肿瘤02移植物抗宿主病02阴茎鳞状细胞癌02来源：丁香园Insight;BCG分析。1.按地域区分市场，中国包括大陆与港澳台地区。2.最高研发阶段尚未进入临床申请状态的管线，包括申请临床、临床1期、临床1I期、临床I期、上市申请等，不包括临床前管线。企业可以通过许可合作，在短期内实现快速布局靶点清单非穷尽，仅展示部分以做示例靶点四川百利天恒BL-M11D1杭州多禧生物DXC007百时美施贵宝制药BMS-986183乐普生物MRG006A南京维立志博GPC3抗体偶联物MersanaTherapeutics尤匹菲妥单抗罗氏制药Lifastuzumabvedotin礼新医药科技LM-317博奥信生物技术BSI-715苏州宜联生物YL205++抢速度|此外，全球多家药企正在积极拓展ADC适应症到一线用药，抢先突围的企业有望显著提升管线的商业价值一线治疗进展列举非穷尽，仅展示部分以做示例药品研发机构适应症靶点试验开始日期管线研发阶段预计完成日期临床前临床I期临床1I期临床I期申请上市德达博妥单抗芦康沙妥珠单抗阿斯利康/第一三共默沙东三阴性乳腺癌非小细胞肺癌戈沙妥珠单抗吉利德HR阳性乳腺癌TROP22023-05-08帕博利珠单抗维迪西妥单抗荣昌生物，Seagen,默沙东尿路上皮癌PD-1、HER22023-09-22纳武利尤单抗维布妥昔单抗维迪西妥单抗美国国家癌症研究所荣昌生物经典型霍奇金淋巴瘤胃癌维迪西妥单抗肿瘤医院等HER2维布妥昔单抗帕博利珠单抗默沙东制药，经典型霍奇金淋巴瘤CD30、PD-12023-12-14++抢速度|国内已有先行企业通过差异化布局，获得了可康诺亚/乐普康诺亚/乐普(CMG901):靶点布局全球领先，获国际巨头青睐管线研发机构全球最高进展试验开始日期预计完成日期CMG901康诺亚/乐普TPX-4589礼新医药四川科伦临床I/II期临床I/II期授权协议首付款亿美元荣昌生物荣昌生物(RC48):另辟蹊径，找准适应症不扎堆·针对成熟靶点HER2,放弃扎堆的适应症如HER2阳性乳腺癌，RC48管线状态HER2ADC管线进展其他企业HER2阳性乳腺癌临床II/III期全球排名14阿斯利康等30余家尿路上皮癌批准上市全球排名第1第一三共等10余家乳腺癌肝转移临床I/II期全球排名第1百济神州等5家2021年与2021年与Seagen达成授权协议，2023年3月被辉瑞收购首付款亿美元总交易额高达+精技术整体而言，ADC药物仍普遍面临毒性和耐药性等严峻挑战，在药物设计ADCADC药物在临床应用端仍面临严峻挑战传传统ADC有效性受限：2023年多款ADC药物因无法证明临床有效性而终止，如SAR408701和PTK7·实体瘤异质性强，但传统ADC主要针对单一抗原毒性威胁大：在研ADC管线普遍具有危及生命的毒性，相关风险依旧是临床应用的关键障碍，比如：·靶向毒性：健康组织靶点介导内吞耐药产生途径多，容易导致疗效迅速下降，比如：临床/研发挑战话题非穷尽，仅展示部分以做示例ADCADC天然存在技术难点，限制临床价值难以确保整体的稳定性和功能性体的均一性，并保证均匀的药物释放药物设计存在局限，毒性难以避免药物设计存在局限，毒性难以避免过早、过晚释放多重作用机制的复杂性，更容易激发耐药反应多重作用机制的复杂性，更容易激发耐药反应释放药物、杀伤细胞过程中，任一环节都有可能发生逃逸机制，催生耐药效果剂量第一代第二代第三代+剂量第一代第二代第三代+精技术|抗体、连接子、偶联方式、有效载荷的设计会显著影响ADC药物的疗效抗体进一步优化定点偶联技术新型细胞毒素使用更稳定的连接子，如Kadcyla的不可裂解连接子，解决毒素脱落问题可裂解连接子随机偶联，DAR值不均一随机偶联，DAR值不均一定点偶联，提升DAR值，改善均一性药物毒性不强(如蒽环类药物),结构不够稳定容易脱落使用更强效的细胞毒素解决一代疗效弱的问题(如DNA损伤药物)动剂、放射性药物等新型载荷FUTURE定点偶联技术确保FUTURE定点偶联技术确保ADC具有均一的DAR值，具有明显优势，是未来的重要方向+精技术|以偶联方式为例，定点偶联能够确保均一DAR值，是新一代ADC管线开发的主流方向传统随机偶联方式影响传统随机偶联方式影响DAR的均质性，影响ADC的疗效、安全性的ADC混合物，导致不同批次的同一产品药代动力学差异赖氨酸残基多，DAR异质性高，已逐渐淘汰-半胱氨酸偶联：每个抗体上只有8个游离的半胱氨酸可通过二硫键与连接子连接，相对赖氨酸DAR均质性更优；但采用随机偶联方式，导致产生DAR值可为2/4/6/8酸偶联·定点偶联技术确保小分子毒素与单抗的特定位点结合，确保ADC具有明确、均一的DAR值，使药物稳定性、药代动力学显著提高，相对随机偶联优势明显，是未来ADC发展的重要方向-基因工程定点偶联：通过基因工程对抗体定向添加