维药新药治疗白癜风的临床研究指导原则(征求意见稿)

PAGEPAGE1维药新药治疗白癜风的临床研究指导原则（征求意见稿）白癜风是由于皮肤和毛囊的黑色素细胞功能减退、丧失引起的一种以局限性或泛发性色素脱失为特征的皮肤粘膜疾病。临床易诊断，治疗困难，易复发，其病因病机尚不十分清楚。本病在维吾尔医学命名为《ئاقكېسەل(بەرەس)》。维吾尔医认为，遗传、环境、心理、社会、生活习惯、职业、气候与季节等因素使肝脏的自然力下降，机体所生成体液的量发生变化，继而使机体的自然力以及体液之间的相辅相成功能失调，并超出人体自我调节的功能范围时，相应体液从量变到质变导致白癜风，主要由异常粘液质所致。临床上在维吾尔医辨证分型基础上，以成熟和清除异常粘液质、活血化瘀、促进新陈代谢和黑色素细胞的形成为基本原则，采取成熟及清除疗法、内服药物疗法、外用药物疗法和非药物疗法等综合治疗方法。本指导原则为现阶段维药治疗白癜风临床试验原则，试验设计关键点，有效性和安全性评价的一般考虑，是建议性的，不是新药上市注册的强制性要求。一、病例选择（一）诊断标准1．西医诊断标准（本病的西医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准）。2．维吾尔医诊断标准（本病的维吾尔医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准）。（1）白癜风临床分型1）巴哈克（早期白癜风或不完全性白癜风）：体内少量的异常粘液质沉着皮肤，阻碍皮肤的正常血液循环及代谢等生理功能，使黑色素细胞不能正常生长发育而所致。①白斑出现前发生轻度体液型气质失调。②可发生在身体任何部位，或斑或点，形状大小不一，有时可连在一起。③可见白斑，但底部淡红色或淡棕色，隐性者日晒时明显。④白斑无痛痒，可出现微少鳞屑。⑤白斑部位皮毛不发白。⑥白斑无光泽，用手敲或手揉时容易发红，涂药时容易吸收。2）白热斯（完全性白癜风）：体内过剩的异常粘液质沉着在皮肤底部，破坏皮肤局部气质，阻碍皮肤的正常血液循环、代谢等生理功能，使黑色素细胞生理功能完全受损而所致。①出现白斑之前明显发生体液型气质失调。②可发生在身体任何部位，出现白斑或白点，形状大小不一。③白斑部位光泽，有明显界限。④白斑部位的毛发变白。⑤白斑部位用手敲或手揉时不易发红、涂药时不易吸收或难以吸收。（2）维吾尔医辩证分型1）异常甜味粘液质型白癜风主症：白斑。次症：脉象宽缓、疲倦嗜睡、自感内热、口感甜味、舌质宽厚、舌尖显红、苔薄灰白、尿量增多。白斑底层偏红，多见于面部、手背部等暴露部位。2）异常咸味粘液质型白癜风主症：白斑。次症：脉象细弱不齐、自感微热、口苦舌干、舌质偏红、苔红显黄、小便赤黄。多见白斑瘙痒，毛发不易发白，病程短进展快。3）异常酸味粘液质型白癜风主症：白斑。次症：脉象细弱不齐，常见有皮肤过敏史，发病较缓进展较快。白斑出现前伴有瘙痒、白斑周围点状群体扩散，多见于头面、手臂的外露部分。4）异常涩味粘液质型白癜风主症：白斑。次症：脉象细缓、自感畏寒、倾向悲观、手足发冷、引发斑秃、黄褐斑、白斑肤色纯白有光泽、白斑处毛发部分发白，初发常见于手指足趾。5）异常淡味粘液质型白癜风主症：白斑。次症：脉象粗弱、体态略胖、皮肤潮湿、肢冷畏寒、舌质宽厚、苔薄发白、唾液增多、尿多色淡。白斑不纯白、无好发部位、形状不规则、适时治疗很快痊愈。6）异常凝固样粘液质型白癜风主症：白斑。次症：脉象细缓弱、有时不整齐、心烦急躁。多见白斑单发、进展缓慢、斑色纯白、光泽、斑内毛发多变白，难以治愈。证型判断依据：以出现症状最高，且出现症状次数至少占总症状次数的60%以上。3．白斑分布单发：白斑可局限于身体某一部位，相当于局限性白癜风。多发：白斑的数目不定，可散在的分布于身体任何部位，相当于散发型和泛发型白癜风。对称：白斑的数目不定，可分布于身体相对对称部位。非对称：白斑的数目不定，可散在的分布于身体任何部位，白斑无对称关系。神经节根：白斑为一片或数片，沿某一皮神经节段衷配的皮肤区域走向分布，一般为单侧，相当于节段型白癜风。寻常型：分布于全身体表的白斑，包括局限性、散发性、泛发性和肢端性白癜风。4．量化标准（1）维吾尔医辩证分型维吾尔医异常体液分型症状表症状分型主症次症出现症状次数/总症状次数×100%异常甜味粘液质型□无白斑□有皮肤潮湿□无□有脉象宽缓□无□有舌质厚舌尖红□无□有舌苔紫显白□无□有口感甜味□无□有眼白显红□无□有小便显白、尿量多□无□有大便软□无□有自感内热疲倦嗜睡□无□有显露部位多见□无□有异常咸味粘液质型皮肤干□无□有脉粗硬□无□有舌质正常舌尖红显黄□无□有舌苔白显黄□无□有眼稍黄□无□有小便赤黄□无□有偶尔便秘□无□有内热口干□无□有白斑颜色白□无□有任何部位都见□无□有异常酸味粘液质型脉粗稍快□无□有舌质黄显白□无□有口感稍酸□无□有眼白□无□有小便黄□无□有大便稍软□无□有白斑点状散发型□无□有出现在某一部位□无□有白斑颜色白□无□有常见皮肤过敏史□无□有发病较缓进展较快□无□有异常涩味粘液质型皮肤寒□无□有脉粗弱慢有□无□有舌质粗□无□有舌苔紫显白□无□有口感稍涩□无□有眼紫显白□无□有小便淡白□无□有四肢尖端多见□无□有白斑肤色纯白有光泽白斑处毛发部分发白□无□有□无□有异常淡味粘液质型皮肤湿寒□无□有眼白□无□有脉弱慢□无□有舌质厚□无□有舌苔白□无□有口感淡、唾液增多□无□有小便白、量多□无□有大便软□无□有白斑颜色淡发展快□无□有体态略胖□无□有异常凝固样粘液质型皮肤寒□无□有眼紫□无□有脉沉粗、有时不齐□无□有舌质粗□无□有舌苔白显紫□无□有口感涩□无□有小便淡白□无□有大便硬□无□有白班淡或局部型□无□有白斑光泽、毛发发白□无□有证型判断依据：以出现症状最高，且出现症状次数至少占总症状次数的60%以上。（2）维吾尔医治疗白癜风临床疗效评价维吾尔医治疗白癜风临床疗效评价记录表白斑的分布和形状：分布单发、多发、对称、非对称、神经节根、寻常型分组正面部、右面部、左面部、头顶后部、前体部、后体部面积1.正面部白斑□无□有部：___cm2色素点□无□有，具体描述；2.右面部白斑□无□有部：___cm2色素点□无□有，具体描述；3.左面部白斑□无□有部：___cm2色素点□无□有，具体描述；4.头顶后部白斑□无□有部：___cm2色素点□无□有，具体描述；5.前体部白斑□无□有部：___cm2色素点□无□有，具体描述；6.后体部白斑□无□有部：___cm2色素点□无□有，具体描述；1.正面部分布色素点最大面积最小面积色素点总数目1.×﹦cm2□无□有2.×﹦cm2□无□有3.×﹦cm2□无□有4.×﹦cm2□无□有5.×﹦cm2□无□有6.×﹦cm2□无□有7.×﹦cm2□无□有8.×﹦cm2□无□有9.×﹦cm2□无□有10.×﹦cm2□无□有累加:cm2色素点总面积:cm22.右面部分布色素点最大面积最小面积色素点总数目1.×﹦cm2□无□有2.×﹦cm2□无□有3.×﹦cm2□无□有4.×﹦cm2□无□有5.×﹦cm2□无□有6.×﹦cm2□无□有7.×﹦cm2□无□有8.×﹦cm2□无□有9.×﹦cm2□无□有10.×﹦cm2□无□有累加:cm2色素点总面积:cm23.左面部分布色素点最大面积最小面积色素点总数目1.×﹦cm2□无□有2.×﹦cm2□无□有3.×﹦cm2□无□有4.×﹦cm2□无□有5.×﹦cm2□无□有6.×﹦cm2□无□有7.×﹦cm2□无□有8.×﹦cm2□无□有9.×﹦cm2□无□有10.×﹦cm2□无□有累加:cm2色素点总面积:cm24.头顶后部分布色素点最大面积最小面积色素点总数目1.×﹦cm2□无□有2.×﹦cm2□无□有3.×﹦cm2□无□有4.×﹦cm2□无□有5.×﹦cm2□无□有6.×﹦cm2□无□有7.×﹦cm2□无□有8.×﹦cm2□无□有9.×﹦cm2□无□有10.×﹦cm2□无□有累加:cm2色素点总面积:cm25.前体部分布色素点最大面积最小面积色素点总数目1.×﹦cm2□无□有2.×﹦cm2□无□有3.×﹦cm2□无□有4.×﹦cm2□无□有5.×﹦cm2□无□有6.×﹦cm2□无□有7.×﹦cm2□无□有8.×﹦cm2□无□有9.×﹦cm2□无□有10.×﹦cm2□无□有11.×﹦cm2□无□有12.×﹦cm2□无□有13.×﹦cm2□无□有14.×﹦cm2□无□有15.×﹦cm2□无□有16.×﹦cm2□无□有17.×﹦cm2□无□有18.×﹦cm2□无□有19.×﹦cm2□无□有20.×﹦cm2□无□有累加:cm2色素点总面积:cm26.后体部分布色素点最大面积最小面积色素点总数目1.×﹦cm2□无□有2.×﹦cm2□无□有3.×﹦cm2□无□有4.×﹦cm2□无□有5.×﹦cm2□无□有6.×﹦cm2□无□有7.×﹦cm2□无□有8.×﹦cm2□无□有9.×﹦cm2□无□有10.×﹦cm2□无□有11.×﹦cm2□无□有12.×﹦cm2□无□有13.×﹦cm2□无□有14.×﹦cm2□无□有15.×﹦cm2□无□有16.×﹦cm2□无□有17.×﹦cm2□无□有18.×﹦cm2□无□有19.×﹦cm2□无□有20.×﹦cm2□无□有累加:cm2色素点总面积:cm2注1：（1）白斑S圆=π（d÷2）2（2）白斑S四方形=长度×宽度（3）白斑总面积=正面部面积＋右面部面积＋左面部面积＋头顶后部面积＋前体部面积＋后体部面积注2：（1）色素再生S圆=π（d÷2）2（2）色素再生面积S四方形=长度×宽度（3）色素再生总面积=（色素最大面积＋色素最小面积）÷2×色素总数目注3：公式，S=面积d=直径；白斑总面积：色素再生总面积：（二）纳入标准1．符合西医诊断标准的白癜风患者。2．符合维吾尔医诊断标准的白癜风患者。3．18岁以上成年人进行试验。4．知情同意，志愿受试。（三）排除标准（1）某些皮疹消退后遗留之色素脱失，贫血痣，白化病，以及其他综合征引起白班，老年性白班，无色素性痣，日光性白班等。（2）结核、肿瘤患者。（3）合并心、肝、肾、造血及代谢系统严重原发性疾病和精神病患者。（注：肝功能ALT、AST超过正常值范围上限2倍，Cr超出正常值上限范围）。（4）近2周内服过类固醇药物；和/或1周内服过维甲酸类药物或外用过类固醇制剂。使用其他治疗药物和方案治疗的患者应根据药物或治疗方案的具体情况设定洗脱期。（5）计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女。（6）怀疑或确有酒精、药物滥用病史。（7）过敏体质或对2种以上食物或药物过敏者。或对本诊疗方案中药物成分过敏者。（8）根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动、精神障碍、沟通困难等研究者认为不适宜参加本次临床试验者。（9）近1个月内参加过其它药物临床研究或正在参加其它临床试验者。（四）病例的脱落及处理1．出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床研究者。2．研究中病情加重,或研究中出现了其它影响研究观察的病证，根据医生判断应该停止临床研究者，疗效判定为无效，进入安全性评价集。3．临床研究方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应。4．患者不愿意继续进行临床研究，向主管医生提出退出临床研究的要求者或虽未提出退出研究，但不再接受药物或检测而失访者。5．对脱落的患者，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与患者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。对因过敏或其它不良反应、治疗无效而退出研究病例，研究者应根据患者实际情况，采取相应的治疗措施。脱落病例均应妥善保存有关研究资料，既作留档，又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析。（五）剔除标准1.病例选择不符合纳入标准或符合排除标准，而被误纳入者。2.使用禁用药物、未使用试验药物。3.在入组之后没有任何数据。（六）研究病例的终止标准1.研究中发生严重安全性问题(如出现严重不良反应者或出现严重并发症或病情迅速恶化者)，应及时中止。2.研究中发现研究药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，继续进行下去会延误患者的有效治疗。3.在研究中发现临床研究方案制订有重大失误，或方案实施有重大偏差，再继续下去难以评价治疗效应。4.项目委托要求中止。二、试验设计与观测指标遵循随机、对照、盲法的临床试验原则进行临床试验设计。1.试验设计（1）对照药选择的原则：对照药必须是公认安全有效的法定药物。在选择维吾尔药对照时，应考虑受试药物与对照药在功能与主治上的可比性。选择符合维吾尔医辨证论治基础上的维吾尔药，同时考虑成熟剂和清除剂，即在成熟和清除疗法基础上进行受试药物与对照药的可比性。在选择化学药或中药作为对照药时，在适应病种上应具有可比性。在双盲试验中阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时，可采取双模拟方法进行双盲设计。（2）符合伦理原则的基础上可以用安慰剂，与受试药物完全一致（包括外观、大小、颜色、重量、气味等）。（3）疗程为90天，住院治疗45天，随访治疗45天。（4）随访的规定：临床住院治疗45天后，继续对受试者追踪至观察结局，了解患者出院后病情变化、服药情况、饮食、锻炼、复查等，观察新药的疗效和安全性。随访时间为45天，第一次随访出院第25天左右，第二次随访出院第45天左右。（5）用药方案：受试药物属于维吾尔医病征为基础的维吾尔药新药，按照维吾尔医辨证论治理论，考虑合并用药。如需给予成熟剂、清除剂者，试验组和对照组同时规定成熟剂和清除剂合并用药治疗方案；如无需给予者，试验组和对照组均无成熟剂和清除剂等合并用药治疗方案。如需给予成熟剂、清除剂者按以下方案执行;如不需要难予成熟剂者直接按第三阶段执行：1）第一阶段使用成熟剂，即异常粘液质成熟剂，口服，一日3次，连服7天。2）第二阶段使用清除剂，即异常粘液质清除剂：口服，一日3次，连服3天。3）第三阶段使用受试药物：根据病情进行受试药物治疗，住院用药时间为45天，随访时间用药45天。白癜风入组患者随访调查表治疗效果床号姓名项目编号住院号住院天数入院时间出院时间费用类别痊愈□显效□有效□无效□随访时间第一次□□□□年□□月□□日第二次□□□□年□□月□□日随访方法来院随访□到家随访□电话随访□随访次数家庭住址联系电话随访天数第一次随访出院第25天左右第二次随访出院第45天左右（备注：第一次随访病人一定要来医院检查，第二次随访有条件病人来检查或医护人员去检查）随访内容患者出院后病情变化、服药情况、饮食、锻炼、复查，同时要了解住院期间对医护人员的服务态度和疗效如何等方面用药情况饮食按时用药□有时用药□不用药□用其它药□注意□不注意□有时注意□第一次随访患者意见及病情好转□复发□无变化□不明确□□□□□年□□月□□日医务人员建议□□□□年□□月□□日第二次随访患者意见及病情好转□复发□无变化□不明确□□□□□年□□月□□日医务人员建议□□□□年□□月□□日处理问题措施患者满意度满意□比较满意□不满意□非常不满意□备注2.安全性观测指标（1）生命体征：体温、脉搏、呼吸、血压；（2）血常规、尿常规、大便常规检查；（3）心电图、肝功能（ALT，AST、Bil、TBil、AKP）、肾功能（BUN，Cr）等有关检查；（4）可能出现的不良反应，包括不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度及其处理措施，以便客观评价其安全性。3.疗效性观测指标（1）主要疗效指标：皮肤白斑部位的变化情况（面积变化和色素恢复）。（2）次要疗效指标：次症变化情况（全身症状及舌象、脉象变化），治疗前后各记录1次。4.观察时点（1）一般记录项目、生物学指标、诊断指标、病情程度、伴随疾病于研究前记录1次。（2）疗效性指标、合并用药、不良事件观察于治疗前（用药第1±3天）、治疗期间（用药第15±3天）、治疗后（用药第45±3天）各记录1次。（3）安全性检查项目，用药前、用药后各检查1次。（4）实验室检查异常数值，经由研究者判定是否属于有临床意义的异常；如治疗后异常且有临床意义者，应给予处理并及时复查至正常、治疗前水平或稳定，并填写不良事件表。5.依从性：依从性=实际疗程/设计疗程×100%，当依从性≥120%，≤80%，病例将被剔除。三、不良事件及不良反应观察与分析1.定义不良事件指患者接受治疗后出现的任何不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。分为一般不良事件、重要不良事件和严重不良事件。重要不良事件是指：除严重不良事件外，任何导致采用针对性医疗措施的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。严重不良事件：是观察期间（住院治疗及随访期间）出现以下不良事件，包括：导致死亡；即刻危及患者生命；需住院治疗或延长住院时间；伤残；导致先天畸形；有重要的医学意义需要医学处理来防止永久性的伤害或损害。药品不良反应：在按规定治疗过程中产生的有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的反应。治疗白癜风药物有可能含有光敏物质。光敏药物如果使用不当会出现光敏反应，其症状类似于日晒斑后日光性皮炎。其产生的皮疹一般在光疗后数小时出现，多为丘疹或红斑，伴瘙痒或灼痛，严重者可能会发生面部、手部、上臂皮肤处红肿、脱皮，甚至起水泡。白癜风患者要防止光敏性药物产生光敏反应。如果患者需要长时间外出，最好不要服用光敏性药物，以免产生副作用。或者采用衣物遮挡，戴太阳镜，太阳帽等。2.不良反应的严重程度轻度：病人可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对病人康复无影响；中度：病人难以忍受，需要撤药或做特殊处理，对病人康复有直接影响；重度：危及病人生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。3.不良反应与药物因果关系判断因果判断的有关指标。（1）开始用药时间与可疑不良反应出现时间有无合理的先后关系。（2）可疑的不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型。（3）所怀疑的不良反应是否可以用患者的病理状况、合并用药、并用疗法、曾用疗法来解释。（4）停药或减少剂量，可疑不良反应能否减轻或消失。（5）再次接受同样药品后是否再次出现同样不良反应。因果关系的判断：依据上述五个指标，分析因果关系为肯定有关、很可能有关、可能有关、可疑、不可能有关5级。不良反应因果判断判断指标判断结果肯定很可能可能可疑不可能开始用药的时间和可疑ADR出现的时间有合理的先后关系+++++可疑ADR符合该药品已知ADR类型+++--可以用患者的病理情况、合并用药、并用疗法或曾用疗法来解释--±±+停药或降低剂量可疑的ADR减轻或消失++±±-再次接触可疑药品后再次出现同样反应+？？？-说明：(1)“＋”表示肯定；“一”表示否定；“±”表示难以肯定或否定：“？”表示情况不明；(2)肯定有关、很可能有关两级可认为是药品所引起的不良反应。4.不良事件处理（1）记录与报告：研究者应向患者说明，要求患者如实反映用药后的病情变化。医生避免诱导性提问。在观察疗效同时，注意观察不良反应或未预料到的毒副作用(包括症状、体征、实验室检查)。无论不良反应或不良事件是否与研究用药相关，均应详细记录，包括不良反应出现时间、症状、体征、程度、持续时间、实验室检查指标、处理方法与结果、经过、随访时间等，并应详细记录合并用药的情况，以便分析