樟脑(合成)杂质档案

合成樟脑杂质档案起草者/日期：审核者/日期：批准者/日期：目录TOC\o"1-1"\h\z\u1.0概述32.0目的33.0职责34.0程序34.1有机杂质34.2无机杂质64.3残留溶剂75.0方案评价81.0概述依据GMP内容规定，对我公司生产的樟脑〔合成〕的杂质建立档案，选取工艺稳定、正常生产的批号，连续三批樟脑〔合成〕作为考察对象，其中主要从有机杂质、无机杂质、残留溶剂三个方面进行概括。2.0目的：为了更好的掌握本公司樟脑〔合成〕产品的杂质情况，建立本方案。3.0职责3.1QC负责本方案的起草及通过分析检验确定樟脑〔合成〕中的杂质3.2其他部门配合做好相关工作4.0程序4.1有机杂质起始物料为松节油，主要中间体为莰烯、白乙酯、异龙脑有机杂质的根本信息见下表表1有机杂质的根本信息松节油莰烯白乙酯异龙脑〔冰片〕性状透明无色具有芳香味的液体无色晶体有芳香味易挥发无色透明液体白色晶体分子式C10H16C10H16C12H20O2C10H18O结构式熔点-60~-50℃51-52℃29℃212-214℃沸点150-180℃℃229-233℃214℃检测方法：取本品约2.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加正庚烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用正庚烷稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取3.7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇与乙酸龙脑酯各适量，加正庚烷溶解并稀释制成每1ml中各约含0.5mg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。照气相色谱法〔通那么0521〕试验，以聚乙二醇20M〔或极性相近〕为固定液；起始温度为50℃，维持10分钟，以每分钟2℃的速率升温至100℃，再以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持10分钟；进样口温度为220℃；检测器温度为250℃；取系统适应性试验溶液1µl，注入气相色谱仪，3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇峰与乙酸龙脑酯峰的别离度应大于2.0；在取对照溶液1µl，注入气相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的20%。精密量取供试品溶液和对照品溶液各1µl，分别注入气相色谱仪。残留情况：由于没有松节油、莰烯、白乙酯、异龙脑的对照品，无法进行定位分析，现对色谱图中0.02%以上的有机杂质残留结果进行汇总。表2有机杂质残留结果汇总序号杂质名称批号H01-2015-1201WH01-2015-1202WH01-2015-1203W相对保存时间含量〔%〕相对保存时间含量〔%〕相对保存时间含量〔%〕1？0.8290.080.8290.080.8290.082?0.9101.030.9101.030.9101.0330.9470.050.9480.050.9470.0541.0230.041.0230.041.0230.0451.0260.121.0260.121.0260.1261.0280.031.0270.031.0280.0371.0490.061.0490.061.0480.0681.0510.041.0510.041.0510.0491.0560.031.0560.031.0560.03101.0580.041.0580.041.0580.04111.0620.421.0620.421.0620.42121.0920.131.0920.131.0920.12131.1070.231.1070.231.1070.22141.1290.031.1300.031.1300.03图1樟脑〔合成〕有机杂质分布图由表2及图1知：三批樟脑〔合成〕杂质个数及对应的含量分布一致，几乎无偏差，可以选择任何一批的杂质图谱作为对照谱图。4.2无机杂质无机杂质包括工艺过程中用到的试剂和催化剂及其他无机杂质根本信息见下表表3试剂的根本信息表名称冰醋酸液碱〔NaOH〕饮用水性状无色的吸湿性液体液态状的氢氧化钠无色透明液体熔点16.6℃318.4℃0℃沸点117.9℃1390℃100℃检测方法：饮用水通过水分的检测来控制，具体检测方法如下：取本品1.0g，加石油醚10ml，应澄清溶解冰醋酸和液碱的检测通过酸碱度来控制，具体检测方法如下：取本品1g溶于10ml乙醇〔95%〕，参加0.1ml酚酞，溶液应无色。用氢氧化钠滴定液〔0.1mol/L〕滴定，指示剂变色时消耗氢氧化钠滴定液〔0.1mol/L〕不得过0.2ml。催化剂及其他无机杂质通过不挥发物的检测来控制，具体检测方法如下：取2.0g样品至水浴中蒸干，置枯燥烘箱中100℃-105℃下枯燥1h。残渣的重量不超过1mg。检测结果见表4表4无机杂质残留结果批号冰醋酸和液碱饮用水催化剂及其他H01-2015-1201W0.1ml未检出0.02%H01-2015-1202W0.1ml未检出0.02%H01-2015-1203W0.1ml未检出0.04%4.3残留溶剂根据樟脑〔合成〕的工艺流程图可知，残留溶剂为二甲苯。二甲苯为无色透明液体，芳香气味。有三种异构体：领二甲苯，凝固点为-25.3℃，沸点为144.4℃；间二甲苯，凝固点为-47.87℃，沸点为139.1℃；对二甲苯，凝固点为13.26℃，沸点为138.35℃。一般的二甲苯是混合二甲苯检测方法如下：取本品500mg，精密称定，置顶空瓶中，精密参加N,N-二甲基甲酰胺5ml，密封，作为供试品溶液；另取二甲苯适量，精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法试验，以PEG-20M为固定液；起始温度为60℃，维持9分钟，再以每分钟20℃的速率升至200℃，维持3分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，二甲苯的残留量应符合规定。计算公式：残留溶剂〔ppm〕=注：As：供试品峰面积；Ai：对照品峰面积；Ci：对照品浓度，mg/ml；Ms：供试品称样量，mg。