第01讲 药物设计学绪论课件

药物设计学王远强1第01讲-药物设计学绪论药物设计学课程选用教材高等教育出版社仇缀百编著中国医药科学出版社张万年主编2第01讲-药物设计学绪论参考书化学工业出版社徐筱杰等编著人民卫生出版社徐文方编著3第01讲-药物设计学绪论绪论第一节药物与药物设计第二节药物设计的历史第三节药物设计学科的形成和发展4第01讲-药物设计学绪论药物Medication,alsoreferredtoasmedicine,isusuallyadrugoranyothersubstanceusedtodiagnose,preventorcurediseaseortorelievepain,anxietyoranyformofperceiveddiscomfort.我国《药品管理法》对药品作出如下定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者有功能主治、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品。

第一节

药物与药物设计5第01讲-药物设计学绪论药物与化合物的区别药物是具有下面性质的化合物：有效安全质量具有可控性6第01讲-药物设计学绪论什么是药物设计药物设计是一个逐步的过程，它结合各种方法设计具有理想性质的药物。有效安全7第01讲-药物设计学绪论DrugDiscovery&DevelopmentIdentify

diseaseIsolateproteininvolvedindisease(2-5years)Findadrugeffectiveagainstdiseaseprotein(2-5years)Preclinicaltesting(1-3years)FormulationHumanclinicaltrials(2-10years)Scale-upFDAapproval(2-3years)第01讲-药物设计学绪论TechologyisimpactingthisprocessIdentify

diseaseIsolateproteinFinddrugPreclinical

testingGENOMICS,PROTEOMICS&BIOPHARM.HIGHTHROUGHPUTSCREENINGMOLECULAR

MODELINGVIRTUALSCREENINGCOMBINATORIAL

CHEMISTRYINVITRO&INSILICOADMEMODELSPotentiallyproducingmanymoretargetsand“personalized”targetsScreeningupto100,000compoundsadayforactivityagainstatargetproteinUsingacomputertopredictactivityRapidlyproducingvastnumbersofcompoundsComputergraphics&modelshelpimproveactivityTissueandcomputermodelsbegintoreplaceanimaltesting第01讲-药物设计学绪论药物设计过程10第01讲-药物设计学绪论药物设计过程11第01讲-药物设计学绪论创新药物研发12第01讲-药物设计学绪论药物研发过程(R&D过程）药物设计Development13第01讲-药物设计学绪论盲目自觉必然原始发现科学设计偶然天然药物发现经验设计药物分子设计期第二节药物设计的历史14第01讲-药物设计学绪论药物设计的历史和未来15第01讲-药物设计学绪论公元1～2世纪，神农尝百草神农氏，也就是炎帝，系传说中的农业和医药的发明者。炎帝神农氏跋山涉水，行遍三湘大地，尝遍百草，了解百草之平毒寒温之药性。神农在尝百草的过程中，识别了百草，发现了具有攻毒祛病、养生保健的中药。神农本草经记载了365味中药，大多数至今仍在习用。相传神农氏最终因误尝断肠草而死。

1、天然药物原始发现期16第01讲-药物设计学绪论天然药物原始发现期本草纲目是明朝伟大医药学家李时珍︿1518－1593年﹀以毕生精力，亲历实践，广收博采，实地考察，对本草学进行了全面的整理总结，历时27年编成。本草纲目共有52卷，载有药物1892种，其中载有新药374种，收集医方11096个，书中还绘制了1111幅精美的插图，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。是对16世纪以前中医药学的系统总结,被誉为“东方药物巨典”.对人类近代科学影响巨大。

17第01讲-药物设计学绪论2、天然活性物质发现期鸦片花（罂粟）吗啡1805年德国Serturner镇痛药第01讲-药物设计学绪论19第01讲-药物设计学绪论天然活性物质发现期金鸡纳树奎宁1820年Pelletier抗疟药20第01讲-药物设计学绪论阿托品颠茄1833年古柯叶可卡因1855年天然活性物质发现期Mein解痉挛药Niemann21第01讲-药物设计学绪论22第01讲-药物设计学绪论阿司匹林23第01讲-药物设计学绪论退烧药24第01讲-药物设计学绪论FelixHoffman

25第01讲-药物设计学绪论3、化学药物发展期1907年，Ehrlich设计合成的有机砷化合物“606”。26第01讲-药物设计学绪论磺胺类药物的发现与研究——化学治疗的里程碑1932年杜马克（Domagk）发现了百浪多息（prontosil）–可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染NH2SOONH2NNH2N271908年,“化学治疗”第01讲-药物设计学绪论百浪多息在体外无抑菌活性，只有在体内才有活性Trefouel等证明Prontosil在体内经P-450酶催化还原代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用。至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物有20余种在临床上使用–磺胺醋酰、Sulfadiazine、磺胺噻唑等提出了化学结构与药理作用的关系，该设想是药物发展史的一大进步磺胺类药物的研究发现了抗代谢理论，创立了抗代谢学说，把寻求新药的途径和方法又推进了一大步28第01讲-药物设计学绪论化学药物发展期“经验设计”理念根据天然活性化合物的结构，以它们为先导随机设计合成各种可能的结构类似物，通过构效关系研究，进行结构优化设计。1可卡因普鲁卡因局麻药29第01讲-药物设计学绪论如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（Cocaine），经结构简化，除去五元环，得到β－优卡因，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类局麻药普鲁卡因（Procaine）。南美洲古柯普鲁卡因（Procaine）30第01讲-药物设计学绪论2根据药物作用机制的感性认识，进行经验设计尝试“经验设计”理念3根据内源性活性物质研究发现的启发，设计合成拟肾上腺素、抗肾上腺素、拟胆碱类、抗胆碱类、皮质激素类、甾体激素和胰岛素类等药物；31第01讲-药物设计学绪论“经验设计”理念4由青霉素偶然发现启发通过微生物发酵加合成设计新药；Fleming发现了青霉素，40年代用于临床，开创了抗生素药物的发展32第01讲-药物设计学绪论第01讲-药物设计学绪论4、药物设计阶段（1）二十世纪六十年代药物研发的困难（2）合理药物设计概念的提出34第01讲-药物设计学绪论（1）药物研发的困难传统药物研究命中率低，花费巨大，成效并不令人满意；药物安全性要求评价提高客观上加重了研究周期和经费；35第01讲-药物设计学绪论药物安全性评价要求提高提出的的背景欧洲反应停事件造成数万名畸形儿童的出生。八十年代作为乳腺填充材料的硅酮使用十多年后，发现有致癌作用。1962年36第01讲-药物设计学绪论37药物安全性评价要求第01讲-药物设计学绪论传统药物研发流程38第01讲-药物设计学绪论

2-3years3-4years

Newdrugdiscoveryisoneofthemostexcitingandstimulatingchallenges.RandomScreen10,000~30,000compoundsLeadCompoundsAndOptimizationDrugCandidatesPre-clinicalStudyclinicalStudy(phaseI,II,III)Market2-3years2-3yearsHowlong:10-12yearsHowmuch:US$250-350million,20%increaseperyearWhatresult:1of7newdrugscanrecovertheinvestmentandgetprofit39第01讲-药物设计学绪论（2）合理药物设计思路的提出客观上需要改进药物研究的方法，将药物的研究建立在科学合理的基础之上；物质知识基础：计算化学，分子生物学，结构生物学及生物化学的发展；里程碑：

1964年，Hansch和藤田以及FreeWilson提出定量构效关系方法，标志着合理药物设计的开始，成为药物化学发展史的里程碑。40第01讲-药物设计学绪论药物设计期活性=f

(结构)定量构效关系方法定量构效关系分析方法使得药物设计由定性设计进入定量设计的时代，从而大大减少了药物设计的盲目性，提高了命中率，使新药创制的速度明显提高。二维定量构效关系41第01讲-药物设计学绪论1.3.1形成的背景（药物研究中遇到的困难，医药市场的巨大需求）1.3.2分支学科的发展1.3.321世纪药物设计的策略第三节药物设计学科的形成和发展42第01讲-药物设计学绪论1.3.1形成的背景（药物研究中遇到的困难，医药市场的巨大需求）第01讲-药物设计学绪论药物设计学学科的形成441.3.2分支学科的发展第01讲-药物设计学绪论1、分子生物学、基因组学及蛋白质组学发现疾病靶标45第01讲-药物设计学绪论483个2-2.5万个基因第01讲-药物设计学绪论47第01讲-药物设计学绪论潜在的药物作用新靶点离子通道G－蛋白偶联受体酶核受体48第01讲-药物设计学绪论

本世纪初，人类基因组研究计划取得了重大成就。一大批疾病相关基因、病原体基因被发现，其功能研究取得重要进展，为药物研究开创了前所未有的机遇。各国科学界和企业界抓住机遇，竞相开展从基因功能到药物的研究。基因组研究开启了药物研究的新时代!1900-2003~500靶标~6000种药物基因组蛋白质组基因和蛋白质芯片1990-2003~5000靶标2000-20102-3万种新药2000-2030(TRENDSinPharmacologicalSciences)49第01讲-药物设计学绪论2、结构生物学，计算化学与药物设计结构生物学许多具有重要功能的生物分子（蛋白质，核酸，酶）结构相继被阐明；信息科学，计算化学

模拟生物大分子的结构研究其功能及其与药物小分子的相互作用开展药物设计，基于计算机模拟的虚拟筛选50第01讲-药物设计学绪论后基因组时代药物研究策略的重大变化51第01讲-药物设计学绪论药物研究进入一个革命性变化的新时代以药物作用的机理为指导，以药物作用靶标为龙头，寻找新药。（更加合理，合理药物设计时代）出现了一批有重大影响的核心技术计算机辅助药物设计组合化学高通量筛选生物信息学52第01讲-药物设计学绪论组合化学传统方法：一周合成4个化合物，一个成本7500美元组合化学:一周合成约3300，一个成本12美元53第01讲-药物设计学绪论组合合成策略混合均分法平行合成法空间隔开的反应器皿一容器一化合物54第01讲-药物设计学绪论高通量筛选一天可测量100,000个化合物可能有几万个对蛋白质靶体表现出活性需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究55第01讲-药物设计学绪论RDD=TBDD+PBDD+SBDD561.3.321世纪药物设计的策略第01讲-药物设计学绪论57第01讲-药物设计学绪论计算机辅助药物设计的发展历史58第01讲-药物设计学绪论第01讲-药物设计学绪论靶标结构库小分子数据库计算机虚拟筛选候选分子活性的精确评价结合自由能精确计算候选分子与受体作用机理理论研究分子动力学模拟虚拟组合库虚拟库设计化学合成和生物测试药物分子设计60第01讲-药物设计学绪论计算机辅助药物设计基于配体的药物设计方法基于受体的药物设计方法61第01讲-药物设计学绪论计算机辅助药物设计基于受体的药物设计方法62第01讲-药物设计学绪论~2千万有机分子~7000药物~500靶标>1000靶标20~30k药物?先导化合物的宝藏为什么需要虚拟筛选?63第01讲-药物设计学绪论T.N.Doman,etal.,J.Med.Chem.,2002,45:2213-21虚拟筛选与高通量筛选对比Doman等以II型糖尿病的靶点——蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，其结果列于表。从中可以看到，经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其“命中率”比随机的高通量筛选提高了1,700倍。64第01讲-药物设计学绪论IBM10亿美元280.6万亿次/秒浮点运算的“蓝色基因”超级计算机专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。65第01讲-药物设计学绪论计算机辅助药物设计生物信息学化学信息学高性能计算分子生物学结构生物学计算机辅助药物设计生物信息学化学信息学高性能计算分子生物学结构生物学66第01讲-药物设计学绪论药物设计学促进药物研究进程

药物设计学的诞生从根本上改变了过去药物研究盲目性高、命中率低的历史，大大降低了药物开发的成本，促进药物发现进程。67第01讲-药物设计学绪论计算机辅助药物设计（CADD）据统计,由于药物分子设计技术的广泛应用，新药研发的周期缩短了0.9年，直接研发费用降低了1.3亿美元。应用理论方法设计并最终进入临床研究的化合物已有40余个，并有若干成功上市的案例。68第01讲-药物设计学绪论计算机辅助药物设计成功的例子HIV蛋白酶和抑制剂的结合模式计算机辅助药物设计第一个成功的例子69第01讲-药物设计学绪论“万络”风波：事因：2004年8月25日，FDA药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。9月上旬，Merck对这一研究结果进行了强烈抗议。默克认为，这项研究的方法不科学，采取了回顾性分析方法，而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验。70失败的教训第01讲-药物设计学绪论结果：但最终Merck还是很无奈地于2004年9月30日将作为“重磅炸弹”来到世上的Rofecoxib从全球市场上撒出。它的退出当然也会引起轩然大波。宣布消息的当天Merck股价随即应声大跌，重挫逾25%。万络事件使Merck痛失25亿美元市场，全球裁员5100人，并面临一场严重的信任危机。标准普尔公司因此将Merck信用等级从AAA级下调到AA-级，并称今后两年Merck的损失将超过75亿美元，相当于年销售总额的1/3。几十年来，Merck是道·琼斯工业指数中唯一一家没有经营污点的制药公司，被视为领导和权威的偶像，16次获得《财富》杂志“美国十大最受推崇公司”称号。71第01讲-药物设计学绪论影响：接踵而至的是，这一事件引发了选择性COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应，随后不久，