从研究到临床：探索瑞戈非尼生存获益的优势人群第二节

从研究到临床：探索瑞戈非尼生存获益的优势人群第二节目录从CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？2瑞戈非尼—创新中国结直肠癌治疗选择32在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗(CONCUR)：一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究

（2012.4~2013.11）在既往经治疗的转移性结直肠癌患者中进行的瑞戈非尼单药治疗(CORRECT)：一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究（2010.4~2011.7）

31.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT研究：为一项全球性研究，涉及国家包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷兰、西班牙、瑞士、土耳其和美国1CORRECT&CONCUR：研究设计4CONCUR研究：为一项亚洲的临床试验，涉及国家及地区包括中国、香港、韩国、台湾及越南21.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629随机瑞戈非尼

：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)

+最佳支持治疗安慰剂(服用3周，停用1周)

+最佳支持治疗纳入760例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗(如果为KRAS野生型)2:1随机主要终点：总体生存期次要终点：无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性第三终点：疾病缓解/稳定持续时间，生活质量(QOL),PK,生物标志物主要终点：总体生存期次要终点：无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性第三终点：疾病缓解/稳定持续时间，QOL，PK，生物标志物瑞戈非尼

：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)

+最佳支持治疗安慰剂(服用3周，停用1周)

+最佳支持治疗2:1纳入200例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗，或帕尼单抗(如果为KRAS野生型)CORRECT&CONCUR：基线特征5GrotheyA,etalLancet2013;381:303–312;LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629ECOGPS，东部肿瘤协作组的绩效状况；EGFR，表皮生长因子受体;IQR，四分位数间距；VEGF，血管内皮生长因子。CORRECT&CONCUR：OS（主要终点）CONCUR研究随机分组后时间(月)1007550250024681012141618总体生存期(%)瑞戈非尼

160mg安慰剂删失患者中位OS

8.8vs6.3个月HR0.55(95%CI0.40-0.77)P=0.00016随机分组后时间(月)1007550250024681012141618总体生存期(%)瑞戈非尼

160mg安慰剂删失患者中位OS6.4vs5.0个月HR0.77(95%CI0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究GrotheyA,etalLancet2013381:303–312LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–6296瑞戈非尼

160mg安慰剂删失患者中位PFS3.2vs1.7个月HR0.31(95%CI0.22-0.44)P<0.0001瑞戈非尼

160mg安慰剂删失患者中位PFS1.9vs1.7个月

HR0.49(95%CI0.42-0.58)P<0.0001随机分组后时间(月)1007550250024681012141618无进展生存期(%)随机分组后时间(月)1007550250024681012141618无进展生存期(%)CONCUR研究CORRECT研究CORRECT&CONCUR研究：PFS（次要终点）7GrotheyA,etalLancet2013381:303–312LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629既往未接受靶向治疗(未接受抗VEGF或者

抗EGFR治疗)中位OS(月)━瑞戈非尼(组(n=56) : 9.7

━

安慰剂组(n=26): 4.9HR(95%CI):0.31(0.19–0.53)既往接受过靶向治疗(接受抗VEGF或者

抗EGFR治疗或者两种治疗都接受过)中位OS(月)━瑞戈非尼(组(n=80) : 7.4

━

安慰剂组(n=42): 6.7HR(95%CI):0.78(0.51–1.19)意向治疗人群ECOG,美国东部肿瘤协作组.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619–29化疗失败后应用瑞戈非尼治疗

可使mCRC患者中位OS达到9.7个月8*非-CR/无疾病进展归类为疾病控制率，与疾病稳定的分类标准相同†CORRECT研究:CR或PR或SD(患者随机分组后6周内疾病稳定不纳入分析)；CONCUR研究：CR或PR或SD(随机分组后≥6周)。均根据RECISTv1.1进行定义CORRECT&CONCUR研究：DCR（次要终点）9GrotheyA,etalLancet2013381:303–312LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT&CONCUR：瑞戈非尼的总体安全性较好*Duringtreatmentorupto30daysposttreatment.†AdverseeventsweregradedusingNCI-CTCAEversion3.0(CORRECT)andversion4.0(CONCURandCONSIGN).‡Safetyanalysesarebasedon753patientswhoinitiatedtreatment.NCI-CTCAE,NationalCancerInstitute-CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents.1.GrotheyA,etal.Lancet.2013;381:303–312;2.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619–629;3.GrotheyA,etal.Presentedat:ESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer,Jul1–4,2015,Barcelona,Spain;4.VanCutsemE,etal.Presentedat:TheESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer,Jul1–4,2015,Barcelona,Spain.治疗相关不良事件*10GrotheyA,etalLancet2013381:303–312LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT

&CONCUR：≥3级药物相关不良事件*11*治疗期间或治疗后30天内。†不良事件根据NCI-CTCAE3.0（CORRECT）和NCI-CTCAE4.0（CONCUR）进行分级。

‡安全性分析基于753例接受过治疗的患者。GrotheyA,etalLancet2013381:303–312LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT研究中瑞戈非尼不良事件发生率

随时间呈下降趋势1大部分AEs发生在治疗的早期(1–2个周期内)2建议在治疗的头2个月内每周检测AEs3手足皮肤反应（HFSR）周期发生不良事件的患者比例（%）1234567835302520151050安慰剂瑞戈非尼肝功能异常周期发生不良事件的患者比例（%）1234567832.521.510.50安慰剂瑞戈非尼高血压周期发生不良事件的患者比例（%）123456782520151050安慰剂瑞戈非尼疲乏周期发生不良事件的患者比例（%）1234567850403020100安慰剂瑞戈非尼腹泻周期发生不良事件的患者比例（%）123456786050403020100安慰剂瑞戈非尼口腔黏膜炎周期发生不良事件的患者比例（%）123456782520151050安慰剂瑞戈非尼KhanGetal.CancerManagRes2014;6:93–103.2.GrotheyAetal.Lancet2013;381:303–12.3.DeWitMetal.SupportCareCancer2014;22:837–46.HFSR管理措施：•护士随访•护理包•尿素软膏•中药12与瑞戈非尼相关的重大不良事件多发生在治疗早期与瑞戈非尼相关的最常见3级不良事件（AE）为手足皮肤反应(HFSR)、疲乏、腹泻、高血压和皮疹/脱屑这些不良事件主要发生在治疗早期，中位时间范围为14.0–23.5天13出现时间（天）第1周期结束时GrotheyA,etal.JClinOncol.2013;31(suppl):abstr3637.CORRECT&CONCUR生物标记物分析在所有的突变亚组中，相比安慰剂，瑞戈非尼均表现出了临床获益未发现与治疗结局相关的特定预测性蛋白生物标志物没有证据表明KRAS,NRAS,PIK3CA或者BRAF的突变状态可以预测瑞戈非尼的治疗获益*NRASmutationalstatuswasnotassessedintheCORRECTtrial.1.TaberneroJandLenzH-J,etal.LancetOncol.2015;16:937–948.2.TeufelM,etal.JClinOncol.2016;34(Suppl):abstr672.CORRECT*CONCUR1FavorsplaceboFavorsregorafenib0.110HR

102.5HR0.51.52FavorsplaceboFavorsregorafenib14小结CORRECT和CONCUR两项III期临床研究结果证明瑞戈非尼对标准治疗失败的转移性结直肠癌的有效性和安全性。CORRECT:中位OS6.4vs5.0个月;HR0.77(95%CI0.64-0.94)P=0.0052CONCUR:中位OS

8.8vs6.3个月;HR0.55(95%CI0.40-0.77)P=0.00016两项三期研究结果比较以及CONCUR亚组分析显示，瑞戈非尼对靶向治疗后的患者疗效确实，对单纯化疗后的患者显示出获益更多的趋势。在III期研究中没有找到可以预测瑞戈非尼的治疗获益的生物标记物。15目录从CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？2瑞戈非尼—创新中国结直肠癌治疗选择316支持瑞戈非尼治疗决策的实用临床标志171.化疗失败后应用瑞戈非尼治疗获益更大化疗失败后应用瑞戈非尼治疗的OS获益

明显高于其他靶向药物mCRC患者的中位OS（月）BOND研究*2BOND研究*2CONCUR研究*4（既往仅接受单纯化疗）CO.17研究*1JonkerDJ,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2040-2048.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2004;351:337-45.Dataonfile.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619-629.*既往均未接受靶向治疗$约60%既往接受靶向治疗注：由于非头对头临床试验，因此为非正式比较。CONCUR研究$4（ITT）19与其他靶向药物相比，

化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使患者获益更大mCRC1KRASWTmCRC2既往未接受靶向治疗的mCRC3死亡风险下降百分比BSC±西妥昔单抗BSC±西妥昔单抗瑞戈非尼/安慰剂1.JonkerDJ,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2040-2048.2.KarapetisCS,etal.NEnglJMed.2008;359(17):1757-1765.3.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619-629.注：由于非头对头临床试验，因此为非正式比较。瑞戈非尼/安慰剂mCRC3202.一般状况良好的患者获益更明显日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）KomatsuYetal.JClinOncol.2016;34(Suppl4):Abstr680.纳入患者数N=1,303CRF收集n=796安全数据组N=787*有效数据组N=787*未治疗N=9CRF未收集N=507*包括59名仍在接受治疗和持续监测的患者CRF,病例报告表数据截点:2015/08/12PMS：评估瑞戈非尼在日本mCRC人群真实世界的安全性和有效性22日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）JournalofClinicalOncology35,no.

4_suppl(February2017)721-721.YoshinoT,etal.InvestNewDrugs.2015;33:740–750.23日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）KomatsuYetal.JClinOncol.2016;34(Suppl4):Abstr680.PMS研究显示：PS

0-1分的患者相对PS2分的患者获益更明显。243.PFS>4个月的患者OS获益更明显CORRECT：长PFSvs短PFS的患者特征ECOG,东部肿瘤协作组织;PFS,无进展生存期;PS,体力状况;SD,标准差.在CORRECT研究中，有505名患者随机分配到瑞戈非尼组，其中有98(19%)患者获得长PFS

(>4个月)。26GrotheyAetal.Posterpresentedat:ESMOGastrointestinalCancersSymposium;October7-11,2016;Abstract516PCONCUR：长PFSvs短PFS的患者特征27在CONCUR研究中，有136名患者随机分配到瑞戈非尼组，其中有46(34%)名患者获得长PFS

(>4个月)。TaeWonKim,etal.WCGI2017.AbstractP-295瑞戈非尼治疗组中PFS>4个月的患者OS获益更明显28GrotheyAetal.AnnOncol.2016;27(Suppl6):Abstr516P.TaeWonKim,etal.WCGI2017.AbstractP-295NE,notestimated.距离随机化后的时间(天)CONCUR研究距离随机化后的时间(天)CORRECT研究4.治疗期间出现手足皮肤反应（HFSR）的患者预后可能更好1）日本PMS：发生HFSR患者的OS达到8.3个月KomatsuYetal.JClinOncol.2016;34(Suppl4):Abstr680.302）CORRECT研究中HFSR与预后相关235例瑞戈非尼治疗患者中发生的HFSR事件，大部分在治疗2个周期内（表3）表3：瑞戈非尼治疗经历HFSR患者的HFSR时程(n=235)*历时13周期Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.31在研究期间的任何时候，

瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS更长图1：瑞戈非尼治疗患者中，任何时间发生HFSR（所有级别）患者OS的Kaplan-Meier分析曲线Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.32在治疗前2个周期，

瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS获益更多图3：瑞戈非尼治疗患者中，前2周期发生HFSR（所有级别）患者OS的Kaplan-Meier分析曲线Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.33瑞戈非尼治疗发生3级HFSR患者的中位OS为7.8个月、

2级HFSR的为11.5个月图4：瑞戈非尼治疗患者中，在任何时候发生严重HFSR患者OS的Kaplan-Meier分析曲线34在研究期间的任何时候，3级HFSR患者的中位OS为7.8个月（95%CI6.7,11.8）、2级HFSR患者的中位OS为11.5个月（95%CI8.7，未估算）（图4）Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.目录从CORRECT到CONCUR1哪些患者使用