天然产物(−)-Daphenylline的全合成

导读近日，报道了11步反应完成Daphniphyllum生物碱Daphenylline的全合成。其中关键步骤涉及1）脱芳构化的Buchner环加成(dearomativeBuchnercycloaddition)构建双环[4.1.0]庚烷核心骨架；2）thia-Paternò-Büchi[2+2]光环加成(thia-Paternò–Büchi[2+2]photocycloaddition)引入硫杂环丁烷；3）立体定向thietane还原(stereospecificthietanereduction)实现季碳立体中心甲基的组装正文逆合成分析是复杂分子合成计划的核心内容。从目标化合物开始，根据其结构复杂性的降低，进而对可能键的断裂来进行分类，并最终揭示足够简单和商业可用的起始原料。自Corey引入以来，逆合成分子框架已适应于逆向合成算法，并且该算法在天然产物和药学相关靶标的计算机辅助合成计划(computer-aidedsynthesisplanning)(CASP)工具方面具有极大的价值。虽然CASP工具中简单的复杂性评分功能已被证明足以满足中等合成难度的目标，但网络分析的应用对于在高度复杂的环境中识别最佳逆合成断开仍然特别有用。网络分析可识别最大桥接环作为分子拓扑中的复杂性位点，进而最大限度地简化断开，从而成为开发合成复杂天然产物有效途径的起点。近些年来，实现了多个Daphniphyllum生物碱的全合成(Figure1A)。Daphniphyllum生物碱在有机化学中有着丰富的历史，并且以此该类天然产物为目标开发了多种合成策略和方法。特别是，在Daphniphyllumlongeracemosum的果实中发现的Daphenylline(1)，自分离以来已被合成。近日，报道了11步反应完成Daphniphyllum生物碱Daphenylline的全合成，并发表于J.Am.Chem.Soc.上。天然产物(−)-Daphenylline是唯一一个具有苯环6/6/6/5/7/5六环稠合的。Daphniphyllum生物碱，分子中具有氮杂二环[3.3.1]壬烷结构单元，6个手性中心，其中一个是全碳的季碳中心。基于(−)-Daphenylline的骨架，作者对Daphenylline(1)进行了网络分析（Figure1B），即以Corey的规则确定了最大限度桥接的苯并稠合A-环。逆合成分析，C1-C2键的断开会消除所有桥接基序，使碳骨架仅由稠合五环中间体(7)组成，其五环中间体可通过阳离子芳基化转化为daphenylline(1)。其具体过程如下，即从商业吡啶(11)和苊(12)经吡啶去芳构化的芳基化制备α-芳基化哌啶酮(10)，(10)通过脱芳构化的Buchner环加成构建关键中间体(9)。(9)通过6π-电开环构建含有α，β-不饱和内酰胺(8)，(8)通过共轭加成可以安装所需的全碳季中心合成五环中间体(7)。最后，(7)通过阳离子芳基化转化为daphenylline(1)。首先，作者对天然产物Daphenylline(1)的消旋体进行了相关的合成，如Scheme1所示。其次，作者利用Rh介导的不对称1,4-共轭加成反应成功[12]实现了芳基锌试剂26与二氢吡啶酮25的1,4-加成构建了手性化合物16的前体27，如Scheme2所示。即以(S,S)-Ph-BPE是最优配体，可以60%的产率和99%

ee获得27。此外，27通过衍生化来进一步确定其绝对构型。随后，27经过甲基化、Pd/C脱Cbz即可以93%

ee对映选择性获得手性中间体(16)。最后，(16)可实现(−)-1。最后，鉴于thietane

20的还原反应特殊的非对映选择性及其在合成1中的关键作用，作者对此步反应进行了详细的研究，如Scheme3所示。即用LiAlH4处理20，随后用HCl淬灭得硫醇30，进而表明该硫醇是在RaneyNi脱硫之前原位形成的。另外一方面给，作者使用LiAlD4进行了同位素标记研究，得到了脱硫后的三氘化合物31，其C21甲基含有两个氘原子(由硫酮还原产生)，但但内酰胺羰基的C6α位也被氘化。综上，作者提出了可能的反应机理，即LiAlH4攻击硫烷20上的环张力的硫原子得到烯醇32，烯醇32在“reduction-rebound”机制过程中被悬浮的硫醇发生动力学质子化。thio-orthoformate彻底还原为30后，用雷尼镍脱硫得到21。该转化最终通过两个步骤实现了不饱和内酰胺8的形式化氢甲基化，此过程是由thia-Paternò-Büchi[2+2]光环加成和LiAlH4介导的reduction-rebound转化的立体特异性来实现的。总结：报道了11步反应完成Daphniphyllum生物碱Daphenylline的全合成。其中关键步骤涉及1）脱芳构化的Buchner环加成(dearomativeBuchnercycloaddition)构建双环[4.1.0]庚烷核心骨架；2）thia-Paternò-Büchi[2+2]光环加成(thia-Pa