帕金森病发病机制

Advancesinbasicandclinicalstudiesofcellmembraneionchannelproteins.--Parkinson'sdisease细胞膜-离子通道蛋白的基础与临床的研究进展——帕金森病目录

/CONTENTS01Introductionofdisease疾病简介02clinicalsymptoms临床症状03nosogenesis发病机制04DiagnosisandPrevention诊断与预防05RelationshipbetweenmitochondriaandParkinson'sdisease线粒体与帕金森病关系06researchprogress研究进展PART01疾病简介Introductionofdisease多发群体01帕金森病多见于中老年，呈隐袭性发病，50岁以上的患者占总患病人数的90%以上，慢性进展性病程，5～8年后约半数患者需要帮助。65岁以上人群患病率为1/100，随年龄增高，男性稍多于女性。概念02帕金森病又称特发性帕金森病，简称Parkinson病，也称为震颤麻痹，是中老年人常见的神经系统变性疾病，也是中老年人最常见的锥体外系疾病。PART02临床症状clinicalsymptoms震颤肌强直动作迟缓姿势步态异常临床症状01震颤是因肢体的促动肌与拮抗肌节律性交替收缩而引起，多自一侧上肢远端开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧上下肢。在本病早期，震颤仅于肢体处于静止状态时出现，做随意运动时可减轻或暂时停止，情绪激动使之加重，睡眠时完全停止。强烈的意志和主观努力可暂时抑制震颤，但过后有加剧趋势。震颤02由于肌肉强直，病人出现特殊姿势。头部前倾，躯干俯屈，上臂内收，肘关节屈曲，腕关节伸直，手指内收，拇指对掌，指间关节伸直，髋、膝关节均略为弯曲。疾病进展时，这些姿势障碍逐渐加重。严重者腰部前弯几乎可成为直角；头部前倾严重时，下颌几乎可触胸。肌强直03运动启动困难和速度减慢多样性运动缺陷运动变换困难日常生活不能自理，坐下后不能起立，卧床时不能自行翻身，解系鞋带和纽扣、穿脱鞋袜或裤子、剃须、洗脸及刷牙等动作都有困难。重复运动易疲劳。表情缺乏、瞬目少、“面具脸”为特有面貌，严重者构音、咀嚼、咽下困难，大量流涎是由口、舌、腭及咽部等肌肉运动障碍所引起，而唾液分泌并无增加，仅因病人不能把唾液自然咽下所致。从一种运动状态转换为另一种运动困难，出现运动中止或重复。如行走中不能敬礼、回答问题时不能扣钮扣、系鞋带等精细动作困难，连续轮替动作常有停顿，病人上肢不能作精细动作，书写困难，所写的字弯曲不正，越写越小，称为“写字过小症”等。动作迟缓04因平衡与姿势调节障碍患者头前屈、前倾，躯干前曲、屈膝、屈肘，双手置于躯干前，手指弯曲，构成本病特有的姿态。姿势步态异常05PART03发病机制nosogenesis010302年龄老化：PD主要发生于中老年，40岁前发病少见，提示老龄与发病有关。实际上，只有黑质DA能神经元减少50%以上，纹状体DA递质减少80%以上，临床才会出现PD症状，老龄只是PD的促发因素。遗传因素：约10%的患者有家族史，呈不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传，其余为散发性PD。迄今已确定PARK1～10等10个单基因与PD有关，其中已确认三个基因产物与家族性PD有关：①α-突触核蛋白为PARK1基因突变②Parkin为PARK2基因突变③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变环境因素：流行病学调查显示，长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD发病危险因素。发病机制01040605氧化应激和自由基生成：自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化(LPO)，后者可氧化损伤蛋白质和DNA，导致细胞变性死亡。在氧化同时，黑质细胞内DA氧化产物聚合形成神经黑色素，与铁结合产生Fenton反应可形成OH。正常情况下，细胞内有足够的抗氧化物质，但PD患者黑质部还原型GSH降低和LPO增加，铁离子(Fe2)浓度增高和铁蛋白含量降低，使黑质成为易受氧化应激侵袭的部位。兴奋性毒性作用：有作者运用微透析及HPLC检测发现，由MPTP制备的PD猴模型纹状体中兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸)含量明显增高。谷氨酸可通过激活NMDA受体产生一氧化氮(NO)损伤神经细胞，并释放更多兴奋性氨基酸，进一步加重神经元损伤。线粒体功能缺陷：PD患者黑质线粒体复合物Ⅰ活性可降低32%～38%，复合物α活性降低使黑质细胞对自由基损伤敏感性显著增加。PD患者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关，研究提示PD患者存在线粒体DNA突变，复合物Ⅰ是由细胞核和线粒体两个基因组编码翻译，两组基因任何片段缺损都可影响复合物Ⅰ功能。发病机制02070908钙的细胞毒作用：人类衰老可伴神经细胞内游离Ca2浓度增加、Ca2/Mg2-ATP酶活性降低，线粒体储钙能力降低等。细胞内Ca2浓度变化影响神经元多项重要功能，钙结合蛋白与钙/镁-ATP酶激活有关，具有神经保护作用。细胞凋亡：研究表明，PD发病过程存在细胞凋亡，自由基、神经毒素及神经营养因子缺乏等。免疫学异常：临床研究发现PD患者细胞免疫功能降低，白细胞介素-1(IL-1)活性降低明显。发病机制03PART04诊断与预防DiagnosisandPrevention与继发性震颤麻痹综合征相鉴别多发生在腔隙梗死或急性脑卒中之后，有高血压、动脉硬化表现以及锥体束征、假性球麻痹等，颅脑CT检查有助诊断。脑炎后震颤麻痹综合征病前有脑炎历史，见于任何年龄，常见动眼危象(发作性双眼向上的不自主眼肌痉挛)，皮脂溢出，流涎增多。药源性震颤麻痹综合征有服用吩噻嗪类等抗精神病药或萝芙木类降压药等病史，在不同环节干扰了儿茶酚胺的代谢而引起的，停药后症状消失。中毒性震颤麻痹综合征主要依据中毒病诊断，如病前有一氧化碳中毒等病史。脑血管性震颤麻痹综合征诊断01震颤虽与本病相似，但无肌强直与运动徐缓症状，可有家族遗传史，病程良性，少数或可演变成震颤麻痹。特发性震颤：见于老年人，震颤细而快，于随意运动时出现，无肌强直。老年性震颤：病前有精神因素，震颤的形式、幅度及速度多变，注意力集中时加重，并有癔症的其他表现。癔症性震颤：诊断02与各种原因引起的震颤相鉴别脑炎后震颤麻痹综合征过去有脑炎病史，常见动眼危象，皮脂溢出及流涎增多有基底节钙化者须查明引起钙化的原因。基底节钙化者未必都出现震颤麻痹症状。由颅脑损伤、肿瘤和中毒引起者，可根据有关病史及检查发现而做出诊断。诊断03与各种原因引起的震颤相鉴别特发性帕金森病是中老年人常见的神经系统变性疾病，尚无有效预防办法。早期诊断治疗，加强对患者的护理，可有效提高患者生活质量。预防042、老年人帕金森病最好不要吃哪些食物：①限量吃肉类。由于食物蛋白质中一些氨基酸成分会影响左旋多巴药物进入脑部发挥作用，因此需限制蛋白质的摄入。②尽量不吃肥肉、荤油和动物内脏。饮食中过高的脂肪也会延迟左旋多巴药物的吸收，影响疗效。1.老年人帕金森病吃哪些食物对身体好：①食物多样、细软。②多吃谷类和蔬菜瓜果。③经常吃奶类和豆类。④每天喝6～8杯水及饮品。⑤注意进餐和服药间隔。预防05PART05线粒体与帕金森病的关系RelationshipbetweenmitochondriaandParkinson'sdisease线粒体DNA异常线粒体呼吸异常线粒体位置分布异常线粒体形态结构异常线粒体呼吸过程中酶复合物1的活恋下降及活性氧自由基(Reactiveoxygenspecies,ROS)的产生会诱发相关基因突变,引起线粒体呼吸的异常。线粒体位置分布异常会导致神经元细胞的本体长出突起,阻碍正常的线粒体产生动作电位沿轴突运输,从而表现出神经退行性疾病的症状PD。线粒体与帕金森病的关系01线粒体的形态结构异常与PD的发生密切相关。在缺氧、射线、各种毒素和渗透压改变时,都可引起线粒体变大变圆,从而导致其形态结构异常。目前研究发现,随着年龄的增长,线粒体DNA(mtDNA)在黑质DA神经元体细胞中的异常水平在逐渐加,mtDNA的异常参与了很多散发性的PD患者的发病。PART06研究进展researchprogressPD一直以来的治疗药物都是口服，当然也有通过肠道凝胶给药的方式，但是通过吸入药物治疗恐怕并不多见，这项研究在临床前动物实验和患者中都试验了吸入性左旋多巴对于PD的治疗，值得更进一步的探索。

PD患者的自主神经功能障碍是一项比较普遍的临床表现。了肠道微生物可以对帕金森病的病理过程进行修饰。即使肠道微生物并非起始原因，那也必然扮演者重要的角色。

肠道菌群也与PD进展相关

开发吸入性左旋多巴治疗PD关期症状这项研究的意义就是发