小于胎龄儿的诊断与临床管理

小于胎龄儿的诊断与临床管理前言出生体重是新生儿、儿童及成人健康的重要指标。流行病学调查数据显示，全球范围内新生儿小于胎龄儿（smallforgestationalage，SGA）的发生率为16%［1］。2005年按照出生体重在同胎龄儿平均体重的第10百分位以下的诊断标准调查发现，我国22个省、自治区、直辖市新生儿SGA的发生率为6.61%［2］。SGA病因多样，不仅围生期新生儿重症监护的治疗率及病死率增加，而且与其生后不同生长模式的交互作用可进一步对其长期健康结局产生影响。应注意早期识别，并对其进行全生命周期的管理，以改善SGA健康结局、提高生命质量。SGA的诊断要点1.关于SGA诊断界值及参考标准的讨论：准确合理地界定SGA是临床管理和科学研究中的一个关键问题。1995年世界卫生组织出版的专家共识将SGA定义为出生体重在同胎龄儿平均体重的第10百分位以下，有学者将界定标准提高为第5百分位及第3百分位［1］。2022年国际SGA共识将其定义为出生体重和/或身长低于同胎龄儿平均体重和/或身长2个标准差（-2

SD）［3］。而国内SGA的诊断仍普遍依据出生体重在同胎龄儿平均体重的第10百分位以下［4］。使用更严格的界定标准有利于筛选出存在器质性疾病的SGA，减少过度治疗，但可能忽略一部分体质性SGA的管理。SGA的诊断要点需要注意的是，SGA与胎儿生长受限（fetalgrowthrestriction，FGR）的概念常被混淆，实际上两者既有区别又有联系。FGR是妇产科医生在孕期筛查、诊断及管理的重点，连续的超声评估（胎儿体格测量、脐血流量和羊水）是其诊断的必要条件［5］。《胎儿生长受限专家共识（2019版）》将FGR定义为受母体、胎儿、胎盘等病理因素影响，胎儿生长未达到其应有的遗传潜能，多表现为胎儿超声估测体重或腹围低于相应胎龄第10百分位；而且在对SGA的论述中特别强调了除包括病理性的FGR以外，SGA还包括了健康小样儿，即生长达到了其遗传潜能且无不良围产结局及远期并发症［6］。2017年基于Delphi的新生儿生长受限国际共识提出了“新生儿生长受限”的概念，是对FGR的进一步补充，便于新生儿科医生对高危儿的识别与管理［7］。SGA的诊断要点新生儿生长受限的最终共识定义指出生体重低于基于人群或个性化生长曲线的第3百分位（86%赞同）或满足以下5项中的3项：①出生体重低于基于人群（78%赞同）或个性化（94%赞同）生长曲线的第10百分位；②头围低于第10百分位（82%赞同）；③身长低于第10百分位（82%赞同）；④产前诊断胎儿生长受限（88%赞同）；⑤母亲孕期情况（如高血压或先兆子痫）（75%赞同）。SGA的诊断要点此外，在SGA的界定中参考指标及参考人群的选择都需进行个性化的制定，采用不同参考值标准判断同一新生儿体重、身长可能得到不一样的结论，因此优先考虑采用适合本国背景的参考值［3］。在国家卫生健康委员会妇幼健康司的组织领导下，由首都儿科研究所牵头、九市儿童体格发育调查协作组于2015年6月至2018年11月开展了中国不同出生胎龄新生儿体格发育专项调查，并于2020年发布了《中国不同出生胎龄新生儿出生体重、身长和头围的生长参照标准及曲线》［4］，该标准为我国儿科临床工作提供了新的参考工具。SGA的诊断要点2.重视SGA病因识别：SGA是一组异质性疾病，环境因素、母体因素、胎盘因素及胎儿因素等都会导致SGA的发生。不同病因的SGA儿童期健康结局可能不同［8］，明确病因是其临床诊断及治疗的关键问题。临床上根据新生儿身体比例将SGA分为匀称型和非匀称型。体重、身长、头围成比例减少的匀称型SGA，可能与胎儿酒精综合征、先天性感染、畸形综合征、早期胎盘功能不全或胰岛素样生长因子-1信号缺陷有关。相对于身长、头围表现为低体重的非匀称型SGA可能与妊娠晚期胎盘功能不全、畸形综合征、骨骼发育不良有关。SGA的诊断要点头围相对正常但体重和身长明显减少的非匀称型SGA可能与Silver-Russell综合（SRS）、Turner综合征、神经纤维瘤1型有关［9］。患有慢性高血压、先兆子痫、营养不良、亚临床甲状腺功能减退（特别是在缺碘地区）、慢性感染和疟疾的母亲其子代SGA的风险更高［10］。随着分子诊断技术的不断进步，越来越多SGA矮身材儿童得到基因诊断。文献指出在一些综合征型矮身材中，几乎100%存在SGA表型［9］。有些综合征具有比较明确的易识别的体征。SGA的诊断要点下面简述临床易混淆的2种综合征，SRS和3M综合征。①SRS表现为不对称身材矮小，出生体重低，生后生长迟缓，出生时相对头大，额头突出，严重喂养困难。可存在半身肥大、肢体不对称，脊柱侧弯、高额、眼距宽、口角下垂、皮肤血管瘤、颅面发育异常、三角脸、第五指短小弯曲、并指、尿道下裂等情况。SRS主要依靠临床诊断，分子生物学检测可进一步明确临床诊断并区分亚型，如果检测结果未见异常并不能除外SRS的诊断。②3M综合征主要表现为身材矮小，三角脸、前额突出、曲线型眉毛，长人中、嘴唇饱满，尖下巴，颈短等，骨骼畸形，不伴有智力异常和其他脏器损害。X线片提示有细长的管状骨和较高的脊柱骨椎体，在年长儿和成人患者更易见到。SGA的最佳生长曲线1.追赶生长（catchupgrowth）：追赶生长是指在去除生长抑制的因素后，在一段时间内出现的高于同年龄和/或成熟度的高速生长，使生长偏离回到正常的生长轨迹［11］，尚无统一标准。通常是通过回顾性地分析SGA生长曲线选取的截断值，其核心在于身高的追赶［1］。一些学者将其定义为两次测量之间身高Z值增长>0.67，也有将其定义为无论何时身高达到同性别同龄儿第3百分位或-2

SD［1］。2022年国际SGA共识将追赶生长定义为生长速率（cm/年）大于同年龄同性别儿童的中位数，恰当的追赶生长为身高达到同性别同年龄正常值范围（考虑父母遗传身高的影响）［3］。SGA的最佳生长曲线2.身高追赶生长的时机：约80%的SGA于出生后6个月内开始追赶生长，85%以上在2岁内完成追赶生长。仍有10%~15%的SGA儿童2岁时不能追赶上正常，其中约半数至成年后也不能成功追赶，早产儿SGA完成追赶生长的时间可能会延迟到4岁。文献报道单胎是晚期早产SGA体重及身高增长缓慢的风险因素［12］。非匀称型生长受限的新生儿，即低出生体重、头围及出生身长相对不受影响，通常可实现较好的追赶生长，而匀称型FGR通常追赶受限［13］。因此早期生长监测可提供SGA生长模式的有用信息。SGA的最佳生长曲线2022年国际SGA共识建议生后第1年每3个月监测1次体重、身长、头围，生后第2年每6个月监测1次，之后每年监测1次，直至儿童达到遗传身高潜能或身高在正常范围内。极早产儿（胎龄<28周）或重度SGA［出生体重/出生身长<-3标准差分（SDS）］或疑诊综合征型生长迟缓患儿更应紧密监测，宜在婴儿早期转诊儿科内分泌医生［3］。如果SGA儿童持续身材矮小（2岁时身高<-2.5

SDS或在3~4岁时身高<-2

SDS），且在过去6个月内没有追赶生长迹象时，建议转诊儿科内分泌科医生或具有SGA专业知识的儿科医生［3］。SGA的最佳生长曲线对于未实现追赶生长的SGA矮身材患儿，临床医生应通过详细的病史、体格检查、生长曲线、实验室检查、影像学检查、基因检测，鉴别原发性生长障碍与继发性生长落后。对SGA婴幼儿应进行电解质紊乱、骨代谢障碍和肾小管酸中毒的筛查，并根据相关的临床表现，进一步排除贫血、生长激素缺乏症、甲状腺功能减退、慢性肾功能衰竭、炎症性肠病、库欣病等其他继发性疾病。手腕X线片不仅要注意评估骨龄，还要评估与原发性生长障碍（如SHOX、NPR2、IHH和ACAN基因缺陷）相关的解剖异常［9］。应注意，并非所有SGA矮身材患儿均需行生长激素激发实验，其仅适用于怀疑生长激素缺乏症患儿［3］。对于合并小头畸形、伴其他先天性畸形或有畸形特征、有骨骼发育不良的证据、智力障碍或未达到追赶生长的SGA，适合进行致病基因检测［14］。SGA的最佳生长曲线3.最佳追赶生长模式：学者们对SGA生后生长模式的探讨更关注体重的追赶。对于宫内没有达到生长潜力的胎儿，生后良好的追赶生长可能达到胎儿的重编程作用，有益于SGA体格及神经系统的发育；而过度的脂肪追赶生长则可能导致超重肥胖，对心血管代谢产生不良影响。确定最佳追赶生长模式，权衡风险与效益，使个体结局受益最大化，是监测与管理SGA的重要问题。国际SGA营养需求和喂养建议推荐出生后1周内体重下降小于10%，出生后前4周体重以15~20g/d的速度增长［15］。SGA的最佳生长曲线Lei等［16］利用1956—1976年美国的一项围产期合作项目数据探究0~7岁足月SGA儿童最佳生长轨迹，发现适度追赶生长模式，即前4个月体重快速增长至同年龄同性别儿童体重的第30百分位左右，再以较缓和的速度增长，至7岁时达到第50百分位，可不增大儿童不良结局的风险，但仍需要在更大范围中进行验证。Shi等［17］采用2004—2010年在中国上海开展的一项基于社区的足月SGA生长发育纵向队列研究数据发现，足月SGA最佳追赶生长模式应为生后前几个月体重指标增长跨越2个百分位水平（即从<第10百分位增长至第25~50百分位）并保持在相应百分位水平，2岁时将体重维持在中位水平，可以最大限度地减少儿童不良健康结局的风险。SGA的最佳生长曲线早期合理喂养是促进SGA在追赶生长关键时期充分发挥生长潜能的重要保障。目前普遍接受的喂养目标是为SGA提供足够的营养以实现类似于适于胎龄儿（appropriateforgestationalage，AGA）的生后生长［18］。国际SGA营养需求和喂养建议已详细整理了SGA营养素的推荐摄入量，并指出SGA的营养需求与适于胎龄早产儿的营养需求没有区别。在临床工作中，医师应结合患儿个体生长发育情况及相关喂养指南进行个体化、系统性、连续性营养喂养指导，帮助SGA适度追赶生长，以减少各种近期及远期并发症。SGA不同时期管理重点随着对SGA的认识加深，国内外学者注意到SGA不仅是新生儿期各种急性并发症的高危人群（如低血糖、低体温、血小板减少症、新生儿窒息及坏死性小肠结肠炎等），同时也是儿童期生长发育迟缓、神经发育落后，青春期进程改变、内分泌紊乱，成年期肥胖、糖尿病、代谢综合征和心血管疾病的高危人群，临床医生及患者要树立终生管理的意识。SGA不同时期的管理重点在既往文章中已有概述［19］，此部分主要结合近年来的治疗进展及国际共识对相关问题进行补充。SGA不同时期管理重点1.SGA婴儿高胰岛素性低血糖（hyperinsulinaemichypoglycaemia，HH）的治疗：SGA可存在HH，如果不及时发现，可能对神经发育产生长期不良影响。非匀称型SGA低血糖发生率与匀称型SGA相似，但较高的头围/出生体重比值与低血糖的发病率呈正相关［20］。二氮嗪是美国食品和药品管理局批准的唯一一种用于治疗HH的一线药物，其通过胰腺β细胞KATP通道的磺酰脲受体-1亚基发挥作用。然而，据报道尽管使用常规治疗剂量（5~20mg·kg-1·d-1）二氮嗪也会发生严重不良事件，如心包积液、坏死性小肠结肠炎，尤其是在SGA治疗中。新加坡的一项观察性队列研究发现低剂量（3~5mg·kg-1·d-1）二氮嗪可有效治疗SGA的HH，但仍可观察到全身多毛、液体潴留等不良事件［21］。SGA不同时期管理重点2.SGA矮身材的治疗：重组人生长激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）治疗能有效地使大多数SGA儿童实现追赶生长、改善成年终身高［9］。来自NordiNet®国际结局研究及ANSWER项目的真实世界