慢性粒细胞白血病患者健康指南

慢性粒细胞白血病患者

健康指南Part1什么是慢性粒细胞白血病?哪些人易患上慢粒?医生怎样确诊慢粒?

Part2慢粒的治疗方法有哪些?这些治疗方法有什么副作用?

怎样才能够获得更多信息?

内容了解慢粒~40%患者无症状常见症状乏力体重减轻厌食腹胀常见体征左上腹包块（脾脏）脾大：最显著体征1.巨脾，质地坚实，平滑，无压痛2.脾梗死：压痛明显，有摩擦音肝大胸骨压痛白细胞淤滞症易患人群可能的原因有以下这些:

放射（核辐射）、病毒、化学物质、遗传素质年发病率在1-2/10万发病中位年龄67岁男多于女，女性似乎比男性有生存优势无地域和种族差异占所有成人白血病15%；占所有儿童白血病5%中位生存时间4-6年Ph染色体BCR/ABL融合基因是CML的细胞遗传学标志。9号染色体长臂3区4带（9q34）和22号染色体长臂1区1带（22q11）相互易位所致。9q34的原癌基因C-ABL和22q11的BCR基因融合，形成BCR/ABL融合基因，翻译成融合蛋白质。诊断血常规及骨髓特点：粒系细胞过度增生：白细胞计数明显增高是CML外周血的突出表现，大多>30×109/L，一般在100～600×109/L之间。分类以粒细胞为主，中性中幼粒、晚幼粒和杆状核粒细胞比例增高，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞易见。诊断标准临床表现实验室检查血常规：各阶段粒细胞增高，以中晚幼粒为主，嗜碱性粒细胞增高骨髓：各阶段粒细胞增高，以中晚幼粒为主，嗜碱性粒细胞增高细胞遗传学检查：Ph+分子水平检测：bcr/abl+排除其他骨髓增殖性疾病慢粒分期慢性期加速期急变期中位持续时间5-6年6-9月3-6个月慢性期(CP)没有达到诊断AP或BC的标准多数病人能够恢复正常生活

加速期(AP)原始细胞增多嗜碱细胞≥20%持续血小板减少感到身体不适。可出现贫血，白细胞升高或者下降，血小板下降，脾肿大急变期(BC)原始细胞明显增多

髓外浸润会感觉疲劳、气短。可出现出血、感染、腹痛、骨痛等。CML疾病分期与症状感染的危险与机体免疫功能低下、中性粒细胞减少、化疗有关活动无耐力与白血病细胞瘀滞、白血病代谢增高及化疗药副作用有关自我形象紊乱与化疗药物有关损伤的危险与血小板减少、白血病细胞浸润有关预感性悲哀

与患白血病和感受到死亡威胁有关正确的认知树立自信心，坚信病情一定能够好转，坚定不移与疾病作斗争，一定要打败病魔。（1）高白细胞血症的紧急处理血细胞分离机，单采清除过高的白细胞化疗药物和水化预防高尿酸血症、酸中毒、电解质平衡紊乱和凝血异常等并发症（2）化疗羟基脲马利兰干扰素治疗慢粒治疗进展史砷剂脾照射白消安羟基脲HSCT联合化疗干扰素FDA批准伊马替尼治疗CML18651980198319991953196419751903Glivec美国上市Glivec（格列卫）中国上市2代TKI达希纳中国上市姑息治疗治愈性措施（生存获益）200120022009羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为58.2个月和45.4个月干扰素中位治疗时间12个月干扰素+阿糖胞苷P=0.02

IFN-

治疗CML面临的问题只有极少部分(15%)患者能达到细胞遗传学缓解低危组患者疗效明显优于中危及高危组患者的疗效Thisissampletext,pleasereplaceitwithyouroriginalfactsandfigures.Thanks伊马替尼时代新的希望IRIS8-年随访数据更新

结果：总生存（意向性治疗）—

伊马替尼治疗组DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.预估8年总生存率为85%(仅考虑CML相关死亡为93%)010203040506070809010000122436486072849618自随机分组开始的时间（月）生存：与CML相关死亡总生存存活率（%）IRIS8-年随访数据更新

结果：年事件率—伊马替尼治疗组DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.第8年时的预估EFS=81%在第8年时有1例患者进展至AP/BC，2例患者出现与CML不相关的死亡第8年时未进展至AP/BC率=92%事件失去CHR失去McyR进展至AP/BC治疗中死亡时间（年）8765432103.31.52.81.81.70.90.80.50.301.401.30.47.54.887654321事件率（%NCCN2011成人慢性髓系白血病慢性期病史/体检血常规骨髓穿刺+活检形态学原始细胞%嗜碱细胞%细胞遗传学FISHPCR

伊马替尼400mg/dPh-且bcr/abl-Ph+或BCR/ABL+评价其他疾病非CMLNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyCMLV22011.主要治疗

中国慢粒指南2011版初诊CML-CP治疗首选一线治疗病史/体检血常规生化检查考虑HLA检测骨髓穿刺

+活检形态学原始细胞%嗜碱细胞%细胞遗传学FISHPCRPh-且BCR/ABL-Ph+或BCR/ABL+评价其他疾病非CML伊马替尼400mg每日一次成人慢性髓性白血病慢性期结论当伊马替尼治疗疗效不佳时，可提升治疗剂量到600-800mg/天或二代TKI治疗结论伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程，预估长生存达到19年CML慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量400mg/天经十年临床经验证实，总体耐受性良好绝大多数不良反应为轻-中度，支持治疗即可缓解不良反应多在治疗前两年出现，随着治疗时间的延长无新的不良事件发生严重不良反应可减量或暂停治疗，缓解后应逐渐恢复用药不合理的药物减量或中断治疗会导致疾病进展伊马替尼足量持续治疗是保证最佳治疗效果的关键3~4级不良反应（%）随访时间随访人数1-2年

N=5513-4年

N=456>4年

N=409所有不良反应N=551中性粒细胞减少143117血小板减少81<19贫血31<14肝脏转氨酶↑5<105其他药物相关不良反应144217伊马替尼治疗初治CML-CP72个月3/4级不良反应HochhausA.etal,Blood.2007;110,11.Abstract25.ASH2007OralPresentationDrukeretal.NEnglJMed.2006;355:2408-2417.伊马替尼不良反应处理CML慢性期患者伊马替尼血液学

不良反应的处理CML慢性期伊马替尼初始剂量400mg/dANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥75,000/mm3ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*继续停用伊马替尼继续伊马替尼400mg/d治疗伊马替尼剂量减少25%-33%（不低于300mg/d）停用伊马替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板计数<30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数2周内超过2周3-4级贫血输注红细胞超过2周

对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用伊马替尼非血液学不良反应的处理腹泻支持治疗水肿利尿，支持治疗浆膜腔积液利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗考虑超声心动图检测左室射血分数胃肠道反应餐中服药并饮一大杯水送下肌肉痉挛补钙，运动饮料皮疹局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药≥2级肝脏不良反应暂停用药直至症状恢复至≤1级，减量25%-33%（不少于300mg）重新开始治疗评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验年纪较大的高危患者监测眼睑周围是否水肿若出现水肿，开始利尿剂治疗或加大利尿剂剂量严重水肿停用伊马替尼并使用利尿剂治疗水肿重新使用伊马替尼—当进行利尿剂治疗或增加利尿剂剂量时可能需要减少伊马替尼剂量可选择的处理方案减少盐的摄入局部使用0.25%的苯肾上腺素或1%的氢化可的松情况严重时使用利尿剂水肿和体液潴留的处理

DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.骨痛和关节痛的处理DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.*关于是否应对伊马替尼治疗患者使用扑热息痛一直存在争议。一例处于CML加速期的患者在伊马替尼治疗中，在服用扑热息痛治疗发热后死于肝衰竭。尚无法判定患者死亡是否与药物并用有关。无胃肠道（GI）出血既往史或血小板>100,000/mm3NSAID既往有胃肠道（GI）出血病史NSAID+质子泵抑制剂NSAID+H2

组胺受体阻断剂环氧化酶抑制剂血小板<100,000/mm3

或NSAID药物禁忌扑热息痛（使用需谨慎*）轻度的麻醉性镇痛药轻度皮疹的处理1,2

约30%-40%的患者出现皮疹，但都呈轻度且具有自限性常发于前臂和躯干部，偶发于面部频繁的瘙痒通常表现为红斑、斑丘疹样损伤可通过服用抗组胺药或局部涂抹甾类药物来处理若出现更严重的症状则可通过口服甾类药物来处理1.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.GuilhotF.Oncologist.2004;9:271-281.肝转氨酶升高的处理通常在减少剂量或停药后症状可以得到控制停药的情况胆红素水平>3

IULN肝转氨酶>5

IULN恢复治疗的情况胆红素水平<1.5

IULN肝转氨酶<2.5

IULN减少日剂量的情况成人剂量由400mg降至300mg，或由600mg降至400mg儿童剂量

由260mg/m2/天降至200mg/m2/天，或由340mg/m2/天降至260mg/m2/天IULN，规定的正常上限Dataonfile.Basel，Switzerland:NovartisPharmaAG.伊马替尼与孕期用药应建议育龄期妇女在伊马替尼治疗中避免怀孕伊马替尼孕期用药的数据有限动物研究表明伊马替尼具有生殖毒性若患者在伊马替尼治疗期间怀孕，应告知用药可能对胎儿健康有害

建议妇女在接受伊马替尼治疗期间不应哺乳影响伊马替尼血浆浓度的药物升高伊马替尼血浆浓度药物阿瑞吡坦

克拉仙霉素红霉素琥珀酸酯依曲康唑酮康唑

降低伊马替尼血浆浓度药物卡马西平

地塞米松贯叶连翘苯巴比妥

苯妥英利福布汀利福平利福喷丁

NCCN2010总结伊马替尼治疗CML血液学不良反应多在伊马替尼应用早期或疾病进展时出现出现时应与疾病进展本身引起外周血细胞减少区别因不良反应减量伊马替尼剂量应不低于300mg/d非血液学不良反应绝大多数为轻中度，多数不需减量或停药，支持对症处理可缓解积极处理不良反应，坚持伊马替尼治疗是取得最佳疗效的保证病情观察

定期与医生联系血常规、Ph染色体、BCR-ABL融合基因感染征象、出血征象脾脏大