2024年大学试题(医学)-药物毒理学笔试考试历年高频考点试题摘选含答案

2024年大学试题(医学)-药物毒理学笔试考试历年高频考点试题摘选含答案第1卷一.参考题库(共75题)1.关于药物，不正确的描述是（）A、药物剂量过大，会发生毒性反应B、蓄积过多，也会发生毒性反应C、新药上市前需要做临床前研究D、新药上市前需要做临床研究E、获取新药生产上市证书后，就是绝对安全的2.下列各类药物中，不能引起肾脏毒性的是：（）A、镇痛剂B、β内酰胺类抗生素C、抗肿瘤药物D、镇静催眠药E、氨基糖苷类抗生素3.药物毒理学研究的目的和在新药开发中作用？4.哪些药物对神经系统有毒性作用？5.一般长期毒性实验为3个月的受试药物，大鼠的高剂量选择临床剂量的（）倍，中剂量用（）倍，低剂量用（）倍。6.试述药物对皮肤的毒性类型？7.药物对内分泌系统的毒性作用特点？8.举例说明药物对肾脏毒性作用的机理（有多种药物时举出一种代表药物即可）？9.下面哪组中药所含有的毒性成份为生物碱类（）A、乌头碱、马钱子B、苦杏仁、桃仁C、万年青、夹竹桃D、巴豆、大黄E、砒霜、雄黄10.简述引起药源性哮喘的机制和代表药？11.关于中药不良反应的说法错误的是：（）A、中药不良反应有辅助致癌作用B、中药不良反应有特异质反应C、中药不良反应有耐受性D、中药不良反应没有成瘾性E、中药不良反应有毒性反应12.溶血实验中受试药物在多久时间内不引起溶血，可用于临床注射？（）A、4hB、3hC、2hD、1h13.溶血实验中要求混有2%红细胞悬液和各种受试物的试管置于37℃恒温水浴的时间是：（）A、4hB、3hC、2hD、1h14.药物对内分泌系统毒性作用的主要特点和机制是什么？15.药物对粒细胞有哪些主要的毒性作用？16.药物引起心血管系统损害的类型有哪些？17.药物特殊毒性的概念、特点和主要研究内容？18.药物的急性毒性实验选用至少两种哺乳动物，一种（）动物和一种（）动物。19.简述药物Ⅲ型超敏反应的机制？20.哪些药物对肝脏有毒性作用？21.药物引起免疫抑制、过敏反应和自身免疫反应的机制分别是什么？22.致畸指数是指：（）A、LD50/ED50B、LD5/ED95C、LD50/最小致畸剂量D、LD50/50%致畸剂量23.溶血实验，依据各试管中红细胞的形态可描述为（）、（）、（）、（）四种状态。24.以下各项中，不属于药源性甲状腺疾病的是（）A、甲状腺毒症B、甲减C、单纯性甲状腺肿D、甲状腺炎E、亚临床甲状腺疾病25.药物毒理学研究的领域有哪些？26.1979年，FDA根据动物实验和多年临床实践经验，将对胎儿有不良影响的药物分为哪五类（级别）？27.影响药物毒性作用的主要因素？28.利血平引起精神抑郁的机制是（）A、阻断中枢神经的肾上腺素β受体B、阻断中枢神经的肾上腺素α受体C、激动中枢神经的肾上腺素α受体D、使中枢神经的肾上腺素能神经元中的神经递质耗竭E、激动中枢神经的肾上腺素β受体29.通常认为不致畸时的指数为（）A、30.溶血实验，依据各试管中红细胞的形态可描述为全溶血、（）、（）、（）四种状态。31.药物生殖毒性和发育毒性的基本概念，诱发不育、流产、畸胎等的主要原因？32.强心苷诱发心律失常和视觉异常的毒性作用机制是什么？33.药物干扰有丝分裂的作用机理？34.药物诱发突变可能带来哪些后果？35.呼吸道吸入药物的理化性质与其呼吸系统损伤有何关系？36.皮肤的主要功能包括（）、（）、（）。37.遗传毒性中生物体对DNA损伤的修复方式不包括：（）A、核苷酸切除修复B、错配碱基修复C、蛋白质切除修复D、碱基切除修复38.特异质反应（）A、常见于过敏体质病人B、是一类免疫反应C、是用药者先天性遗传异常引起的D、与药物固有的药理作用完全不同E、严重程度与剂量无关39.致畸作用的毒理学特点及其评价方法？40.下列分子中，哪些通常不是药物毒性作用的靶分子（）A、ATPB、脂质C、核酸D、蛋白质E、DNA41.简述毒物的吸收、分布、生物转化与排泄”42.为什么钙通道阻断剂在抑制心肌收缩力时，通常并不出现骨骼肌麻痹？43.呼吸药临床前期研究计划包含内容？44.药物的急性毒性实验主要的给药途径有经皮给药，（）和（）。45.长期毒性试验的设计原则、观察指标及其生化指标的意义？46.从临床应用角度，药物毒性作用包括哪些类型，这些类型的含义和特点如何？47.药物对血液的毒性有哪些？48.创新药物的临床前研究包括哪些药物毒理学的研究内容？49.能引起药源性视觉中枢障碍的药物主要有（）、（）和（）。50.肠道细菌与药物代谢的关系？51.新药毒性试验与受试药有关的因素有哪些？52.简要介绍药物对肺脏的毒性作用的基本原理？53.长期应用以下哪种药物易导致甲减？（）A、氯丙嗪B、吗啡C、奎尼丁D、锂剂E、普萘洛尔54.药物引起的肝损害的有哪些主要的类型？相关的毒理机制是什么？55.简述急性毒性试验的目的、要求和意义？56.药物对免疫系统的毒性作用有哪些类型？57.评价肾脏损伤的功能性测定指标58.肺对药物代谢的作用与药物的肺损伤有何关系？59.药物神经毒性损伤有什么特点？60.下列哪种药物为阿片受体特异拮抗剂？（）A、纳洛酮B、丁丙诺啡C、美沙酮D、可乐定E、洛非西定61.通常从药物毒理学角度而言，药物毒性作用可包括哪些？62.传统上，评定化学药物为无致畸性的致畸指数范围为（）A、小于10B、10～60C、60～100D、大于10063.试述药物经皮肤的吸收途径？64.哪些药物对心血管系统有毒性作用？65.药物对肾上腺的主要毒性表现有哪些？66.光敏性皮炎分为两种情况：一种是（）反应，另一种是（）反应。67.发育毒性的具体表现？68.长期应用阿司匹林对眼部的损害不包括（）A、中毒性弱视B、幻视C、皮质盲D、眼球震颤E、色视障碍69.Ames试验菌株鉴定实验包括哪些内容？70.长期毒作用带及其意义？71.可能诱发眼压升高的主要药物及机制？72.试述药物引起肺纤维化的机制和代表药？73.简述肾上腺素刺激试验？74.长期毒性实验动物的饲料中混入的药品不能超过总量的数值为：（）A、5%B、10%C、15%D、20%75.世界卫生组织将可致依赖性的药物分为8大类？第2卷一.参考题库(共75题)1.新药临床前毒理学研究的目的是什么？它存在哪些局限性？2.砒霜的化学成分为（）A、硫化砷B、三氧化二砷C、氯化汞D、氧化铅E、碳酸钙3.下列药物中，不能够引起粒细胞减少的药物为：（）A、柳氮磺胺吡啶B、米安色林C、氯氮平D、氯霉素E、卡马西平4.胚胎的发育过程和药物的毒性作用有什么关系？5.皮肤过敏反应的机制是什么？6.葡萄糖—6—磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物，为什么？7.药物的理化性质与药物透皮吸收有什么关系？8.能引起再生障碍性贫血的抗生素为：（）A、青霉素B、罗红霉素C、链霉素D、氯霉素E、头孢菌素9.药物容易引起眼部损伤的原因，不包括：（）A、眼睛中含有大量的色素细胞B、眼睛的血液循环状态旺盛C、眼睛的代谢旺盛D、眼睛中含有大量的微量元素E、眼睛血液循环不丰富10.关于药物导致的型变态反应，描述正确的是（）A、该型过敏反应也与免疫球蛋白IgM和IgG有关B、此型一般与免疫复合物疾病无关C、最常累及的靶部位是位于肺泡组织间隙、淋巴管、关节和肾脏的血管内皮D、免疫病理学包括补体活化及免疫复合物在血管壁、关节和肾小球沉积E、临床特征可表现为发热、皮疹，并伴有紫癜和（或）荨麻疹11.溶血实验，7支试管置于37恒温水浴，分别在（）、1h、（）、3h、（）观察试管内红细胞是否溶血。12.以巴比妥类药物（戊巴比妥和硫喷妥钠）为例，简述脂水分配系数与毒性的关系？13.反映肝脏损害的血液生化检查指标主要有哪些？14.简述药物引起肝损伤的类型15.药物的急性毒性实验主要的给药途径有（）、（）和（）。16.化学致癌物的分类及致癌三阶段过程？17.药物引起自身免疫的典型疾病是（）A、药物源性狼疮B、哮喘C、过敏性皮炎D、荨麻疹E、溶血性贫血18.检查药物呼吸系统损害的主要指标和意义有哪些？19.异烟肼常可引起中毒性精神病，可服用下列药物中的哪种进行防治（）A、维生素B2B、维生素B6C、维生素CD、维生素EE、以上都不是20.肺脏对药物毒性易感的原因？21.毒性作用的分类和常用参数？22.药物的急性毒性实验常用的啮齿类动物主要有（）和大鼠，非啮齿类动物主要有（）和猴。23.引起中药中毒的原因主要有哪些？24.试述用于戒毒治疗的化学药种类和机制？25.哪些药物对肾脏有毒性作用？26.药物（毒物）在组织储存的常见部位有：（）A、血浆蛋白结合B、在肝和肾组织储存C、在脂肪组织储存D、在骨骼组织中储存E、以上全部27.药物引起呼吸系统损害的类型有哪些？28.大鼠长期致癌试验的实验期限通常为（）A、3个月B、半年C、1年D、2年E、3年29.Ames实验原理，常用菌株及其鉴定方法？30.特殊毒性试验一般分为哪三个阶段？31.吗啡药物依赖性的特征是（）A、有精神依赖性没有身体依赖性B、有身体依赖性没有精神依赖性C、有精神依赖性没有耐受性D、有身体依赖性没有耐受性E、有精神依赖性、身体依赖性和耐受性32.药物（毒物）的生物转化过程，主要包括：（）A、氧化、还原和水解B、氧化、还原和结合C、氧化、还原、水解和结合D、还原、水解和结合E、水解和结合33.哺乳动物的长期致癌试验的设计原则，注意事项？34.皮肤用药制剂毒性试验包括哪些？35.长期毒性试验的总原则？36.常见的肾毒性药物不包括（）A、对乙酰氨基酚B、头孢噻吩C、庆大霉素D、青霉素E、妥布霉素37.简述药物经过皮肤吸收的两条途径？38.药物对心血管毒性作用的主要靶点或途径有哪些？39.当机体受到损害作用时可能会发生哪些变化？40.评价致畸试验的结果时应注意问题？41.吗啡的药物依赖性特征是：（）A、有精神依赖性，没有身体依赖性B、有身体依赖性，没有精神依赖性C、有精神依赖性，没有耐受性D、有身体依赖性，没有耐受性E、有精神依赖性、身体依赖性和耐受性42.根据我国药政部门的规定，静脉注射制剂必须进行全身毒性试验，又叫常规安全性评价，主要包括哪些？43.下列哪种药物主要产生精神依赖性？（）A、吗啡B、海洛因C、致幻剂D、哌替啶E、乙醇44.突变的类型和三种常用的检测方法及其原理？45.药物呼吸系统损害的主要类型和毒理学机制是什么？46.药物对皮肤的毒性类型有哪些？47.关于中药不良反应的说法正确的是：（）A、中药不良反应没有辅助致癌作用B、中药不良反应没有耐受性，但有习惯性C、中药不良反应没有习惯性，但有成瘾性D、中药不良反应既有耐受性，又有成瘾性E、中药不良反应有毒性反应48.药物对血液系统毒性作用主要包括哪些方面？49.常用的呼吸药有哪些？50.可治疗药源性抗利尿激素紊乱综合征的药物是：（）A、青霉素B、红霉素C、四环素D、氯霉素E、去金霉素51.药物依赖性分为哪二种？分别叙述其评价方法及其原理？52.“易产生依赖性的药物”有哪些？53.关于药源性红斑狼疮样肺炎，描述错误的是：（）A、红斑狼疮样肺炎是一种多系统、多器官受累的自身免疫性疾病B、临床表现主要有发热、咳嗽、气急、胸痛、胸腔积液、胸膜肥厚和肺间质纤维化C、灰黄霉素、呋喃妥因、青霉胺等可引发患者体内产生抗核抗体从而引起此类疾病D、青霉素类不能引起狼疮性肺炎E、链霉素与异烟肼或与其他抗结核药联合应用治疗结核病时，也易导致药源性红斑狼疮样肺炎54.关于神经系统毒性的防治原则，正确的表述是：（）A、临床上，凡遇到疑有药源性神经病变者，应立即详细询问病史B、进行神经系统检查及必要的辅助检查，发现是否有神经系统症状与体征C、应判断是原发疾病还是药源性神经损害等所致D、如诊断为药源性神经系统疾病，必须立即停药55.一般毒理学（安全药理学）的概念，我国现行的新药临床前研究技术对一般药理学研究内容的要求主要包括哪些内容？56.药物引起神经系统损害的类型有哪些？57.氨基糖苷类抗生素有哪些神经毒性？机制是什么？58.请解释“凡药三分毒”说法的正确性？59.毒代动力学的概念和研究的目的是什么？60.接触下列哪种化合物，常引起急性粒细胞白血病？（）A、甲醇B、乙醇C、苯D、甲烷E、氯仿61.下列各类药物中，易引起眼部损害的是：（）A、降糖药B、降压药C、吩噻嗪类药物D、镇静药E、镇痛药62.容易引起肺泡巨噬细胞和肺泡II型细胞磷质代谢障碍的药物是（）A、胺碘酮B、博来霉素C、呋喃妥因D、马利兰E、利多卡因63.检查药物肾脏毒性的主要指标有哪些？64.何为选择毒性，产生选择毒性的原因？65.何谓非遗传毒性致癌物？试述其分类和各类的主要致癌特点？66.哪些物质对呼吸系统有毒性作用？67.人外周血淋巴细胞作染色体突变分析优点？68.试述一般药物和抗癌药物的致癌作用？69.哪些药物对生殖、胚胎发育有毒性作用？70.网织红细胞计数的意义？71.血管刺激性实验通常取从耳缘注射部位至向心端多远部位血管组织做病理切片的检查？（）A、1cmB、3cmC、5cmD、7cm72.常见的引起药源性白内障的药物有（）、（）和（）。73.常见的药材毒性成分有哪些种类？74.返死性神经病与下列哪种药物有关？（）A、有机磷酸酯B、吗啡C、氯丙嗪D、青霉素E、可乐定75.药物对眼的毒性类型有哪些？第1卷参考答案一.参考题库1.参考答案：E2.参考答案：D3.参考答案： 1.了解药物的毒性反应  2.确定药物毒作用的靶器官和靶组织  3.确定毒性作用的剂量范围，即确定治疗的安全范围 4.了解药物的毒性作用是否具有可变性  5.研究解毒药剂药物中毒后的解救措施  6.通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及其作用机制提供线索。  7.为生命科学提供资料。  8.开发新药。此外，通过新药的临床前毒理研究，对毒性作用强，毒性症状发展迅速，安全范围小的药物，应为临床研究中的解毒措施提供参考依据。  新药开发早期的药物毒理研究对于解释和预测新化合物的潜在危害性有重要作用： 1.在获得一定的药理剂毒理学动物实验资料后，尽快的过渡到临床，将动物实验与各期临床研究穿插起来进行，这样动物实验和临床研究可以相互支持，彼此印证，给新药研究者提供决策依据。 2.另一种观点是在待选新药确定之前，广泛的开展或螯合物的毒理学筛选，通过筛选，找到一定的规律，即毒性作用的抅效关系的比较，有助于通过化学手段在不改变药物的治疗作用的同时，去除药物的毒性作用。4.参考答案： 阿霉素（多柔比星）、氨基糖苷类抗生素、有机磷酸酯、长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇、胺碘酮、派克昔林、氯丙嗪、烟碱、苯妥英钠、丙咪嗪、利多卡因、异烟肼、阿托品。5.参考答案：50-100；30-50；10-206.参考答案： 1.原发性刺激   主要指药物对皮肤局部产生刺激作用，刺激作用分为： （1）改变皮肤结构的损伤：化合物作用皮肤后使表皮的完整性被破坏，立即引起局部皮肤组织起疱，甚至坏死。  （2）药物性皮炎：药物作用皮肤后，可以从轻度红斑、丘疹到水痘，药物与皮肤接触后即可发生。而且，发病仅限于直接接触部位，边缘清楚。造成药物性皮炎的药物有阿司匹林、磺胺类、巴比妥类。  （3）皮肤色素沉着：化合物可绕过表皮的屏障直接透过皮脂腺和毛囊壁而进入真皮引起角化性毛囊损害，影响皮肤色素代谢，产生皮肤色素沉着。例如二甲基亚砜、丙烯腈。  2.皮肤过敏反应：属于第Ⅳ型变态反应，即迟发型变态反应。 3.皮肤光敏反应  （1）光毒性反应：即药物在日光下，特别是紫外线照射下，发生光化反应，形成有毒物质，使皮肤对日光的灼伤效应特别敏感，如氯丙嗪、荧光染料。损伤主要发生在表皮层。发病急、病程短、消退快。  （2）光变态反应：药物在日光照射下，发生光化学反应，形成具有半抗原作用的物质；与皮肤组织蛋白质结合成致敏原，但再次接触日光时发生反应。例如，灰黄霉素和去甲金霉素。损伤主要发生在真皮层。发病有一定潜伏期，病程可反复发作。  4、药物皮肤毒性的特殊类型  ①超敏反应综合征   ②氨苯砜综合征   ③红人综合征  ④经皮肤吸收的全身毒性     ⑤对皮肤附属器的毒性7.参考答案： 内分泌腺之间的相互关系和影响复杂，且与神经系统紧密相连，共同维持正常生命活动。 其毒性主要特点如下：某些内分泌器官对药物比较敏感而易受损；毒性作用多为可逆，停药后作用消退，但功能恢复需时较长；对生长期机体的内分泌作用可能导致不可逆性损伤，如垂体、甲状腺等。8.参考答案： （1）直接肾毒性作用：药物通过干扰生化过程而直接影响肾脏实质组织细胞的代谢。 损害细胞膜：氨基苷类、汞剂。  损害肾小管系统：链霉素、新霉素、卡那霉素、先锋霉素Ⅱ、两性霉素B和四环素。 损害肾小球：嘌呤霉素。 损害肾小球和肾小管：阿霉素、丝裂霉素C。  （2）免疫反应 某些药物进入体内，作为一种全抗原（如抗血清），可与机体产生的抗体结合成为抗原—抗体复合物，作用于肾小球基膜而引起病变；另一些药物则作为半抗原，如先与血浆中蛋白质或直接与肾小球基膜的蛋白质结合，可能需要在补体的参与下，对肾小球基膜发生免疫反应。 代表药物：青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等。 异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、青霉胺、别嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英钠、扑癫酮、利血平、奎尼丁等药物引起的典型的系统性红斑狼疮与免疫性肾损害有关。 （3）肾小管管腔阻塞 肾小管机械性阻塞，可导致其功能丧失，变性，坏死。 代表药物： 白血病和恶性肿瘤化疗药、噻嗪类利尿药、磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑右旋糖酐、乙酰唑胺维生素D和A、乙二醇、化氢  （4）血流动力学改变 对肾脏功能和病理变化有密切关系 去甲肾上腺素和肾上腺素，用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩，肾血量严重减少，导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和肾实质损伤。 长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎一镇痛剂肾炎的发病机理有两种说法，一种是认为镇痛剂可以抑制PGE2的产生，导致髓质血管收缩，使间质细胞缺血所致。另一种是认为镇痛剂的代谢产物从肾脏排出时，引起肾内小血管、肾小管、肾间质的慢性损害所致。9.参考答案：A10.参考答案：可能会引起哮喘的药物解热镇痛药阿司匹林、保泰松、对乙酰氨基酚、氨基比林、安乃近、非那西丁、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、甲灭酸、氟灭酸、奈普生、非诺洛芬、酮洛芬抗菌药物青霉素、头孢氨卞、头孢派酮、吡哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、小诺米星、地美环素、庆大霉素、乙酰螺旋霉素、红霉素、林可霉索、灰黄霉素、卷须霉素、网环素、甲硝唑、多黏菌素、复方磺胺甲基异恶唑、呋喃妥因、氯霉素、磷霉素、新霉素、链霉素、利福平、乙胺丁醇心血管类药物受体阻断剂普萘洛尔血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利。11.参考答案：E12.参考答案：B13.参考答案：A14.参考答案： 主要特点是；内分泌气管的化学损伤最常发生在肾上腺。 机制有： 1、干扰促激素的生物合成或分泌。 2、作为拮抗剂，对抗激素的作用。 3、与血循环中的蛋白发生结合，改变结合激素与游离激素的比率。 4、改变垂体-靶器官激素的相互关系。15.参考答案： 药物对粒细胞的毒性表现在对其增殖与功能的影响。由于中性粒细胞的增长速度很快，其原始细胞对有丝分裂抑制剂非常敏感。主要的发生机制是由于长期大剂量用药，直接损伤造血干细胞或阻碍了幼粒细胞的合成，抑制了粒细胞的增殖和分化，达到一定程度即引起骨髓抑制。  糖皮质激素、乙醇可以影响粒细胞的吞噬作用的对微生物的摄入，放射造影剂成分具有抑制粒细胞功能的作用。16.参考答案： 动脉粥样硬化、心肌炎、心包炎、心肌病、对核酸合成的干扰、心跳骤停、心律失常、心肌缺血与心肌梗死、心瓣膜损害、心绞痛、血管病变、高血压症、低血压症、尖端扭转室性心动过速。17.参考答案： 药物的特殊毒性包括致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、依赖性。  特点是：周期长、发生率低、毒性反应大。  新药的特殊毒性研究主要研究给药时间较长或在特殊条件下才会出现的发生率低但能造成严重后果的毒性反应。研究目的是通过评价新药是否具有致突变性、致癌性、生殖和发育毒性及潜在的依赖性，为新药的安全性评价提供科学依据。18.参考答案：啮齿类；非啮齿类19.参考答案： 该型过敏反应也与免疫球蛋白IgM和IgG有关，与II型反应不同之处是，免疫球蛋白产生是抗血清可溶性抗原，其结果是大量免疫复合物沉积处的组织广泛损害。因此由药物或化学半抗原、特异性抗体加上补体活化成分构成的可溶性免疫复合物，常与免疫复合物疾病有关。常累及的靶部位是位于肺泡组织间隙，淋巴管、关节和肾脏的血管肉皮、也可累及皮肤和循环系统。免疫病理学包括补体活化及免疫复合物在血管壁、关节和肾小球沉积。免疫复合物活化激活炎症反应，因此组织损伤与巨噬细胞，中性粒细胞、血小板吸附的沉积位点有关。临床可表现为发热，皮疹，并伴有紫癜和荨麻疹。20.参考答案： 21.参考答案： 免疫抑制：抑制免疫细胞的增殖和分化、抑制T细胞的分化  过敏反应：药物形成半抗原-载体复合物、药物作为直接抗原物质、促进过敏介质释放、药物毒性损伤诱发共刺激信号、干扰TH细胞的分化与功能。  自身免疫反应：干扰免疫器官的负性筛选、药物毒性损伤诱发共刺激信号、暴露和提呈自身抗原、干扰细胞免疫基因的表达、诱发交叉免疫反应。22.参考答案：C23.参考答案：全溶血；部分溶血；不溶血；凝集24.参考答案：C25.参考答案： ①描述性毒理学（descriptive toxicology）：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息 ②机制毒理学（mechanistic toxicology）：通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制。 ③应用毒理学（applied toxicology）：基于描述性毒理学和机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否呈现足够低的危险，新药临床前安全性评价内容类似该研究范畴。26.参考答案： A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。 C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。 X类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。如：Va、抗叶酸药、香豆素类、性激素等。27.参考答案： ①药物固有的作用特征； ②药物到达靶器官的量和滞留时间； ③机体对药物的处置能力； ④机体靶器官对药物的易感性。28.参考答案：D29.参考答案：C30.参考答案：部分溶血；不溶血；凝集31.参考答案： 生殖毒性：对生殖细胞、卵细胞受精、着床、妊娠、分娩和哺乳的损害作用。 评价方法：生殖毒性试验。  发育毒性：对胚胎发育、胎仔发育及出生幼子发育的损害作用。 评价方法：致畸试验。  诱发不育、流产、畸胎的主要原因是着床前期环境因素或药物致早期胚胎丢失、以及胚胎的器官形成期（人类怀孕的前3月）是引起畸形最敏感的阶段。 32.参考答案： 强心苷可与Na+-K+-ATP酶结合并抑制酶的活性，细胞内Na+增多，通过Na+-Ca2+交换，使得Ca2+内流增多或者外流减少。Ca2+增多从而诱发心律失常。同时强心苷还可以兴奋迷走神经。  强心苷类：抑制视网膜Na+-K+-ATP酶，引起视觉异常。33.参考答案： ①秋水仙效应：在秋水仙碱、长春新碱等的作用后，微管蛋白的聚合受到抑制，细胞停止于中期细胞，此时珠染色体往往过度凝缩。由于细胞可不经过后期即进入分裂间期，于是可能出现多倍体。 ②核内复制：即在停止有丝分裂的情况下出现两次或两次以上的染色体复制将出现核内复制。 ③异常纺缍体形成：使用低剂量秋水仙城，高剂量x线，各种麻醉剂以及其它作用于中心粒的物质染毒，都可获得多极纺锤体。 ④染色体不浓缩及粘着性染色体：特定染色体部位浓缩失败可影响有丝分裂的进行，但有利于染色体显带；粘着性染色体的染色质丝相互胶着，妨碍后期中的正常移动，于是出现类似秋水仙效应。 ⑤染色体提前凝缩：指一个细胞核处于分裂间期的细胞提前进入有丝分裂的现象。34.参考答案： 体细胞和生殖细胞突变的可能结果如下： 35.参考答案： 一、气体的水溶性与其在呼吸系统达到的深度和毒性作用有重要关系。  ①高水溶解性的气体只能到达鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的气体可对接触局部产生刺激作用，主要在接触局部或上呼吸道引起局部急性炎症反应。  ②水溶性差的气体能进入肺泡，产生毒性作用。如O3，NO2。有些气体还可进入肺循环，随血液分布到全身，如吸入性全麻药、CO，H2S。一般对上呼吸道刺激性小，吸入后不易发觉，易进入呼吸道深部对肺泡产生刺激和腐蚀作用，易导致化学性肺炎或中毒性肺水肿等。  二、对于雾化吸入的药物微粒，其直径大小是决定在呼吸道内沉积部位的主要因素。大量沉积于肺泡的微粒难以被巨噬细胞完全吞噬和清除，会造成持续性的，难以消除的肺部炎症和肺纤维化等伤害。 36.参考答案：屏障功能；调节功能；免疫功能37.参考答案：C38.参考答案：C39.参考答案： 致畸作用的毒理学特点： （1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 孕体发育阶段：着床前期、器官形成期、胎儿期以及围产期和新生儿发育等阶段。  胚胎对致畸作用敏感期主要在器官发生期，称为致畸危险期或关键期。但不同器官还各有特别敏感的时间。 （2）剂量与效应关系较为复杂 1）剂量效应关系表现为不同的模式： ①多种毒性表现同时存在； ②主要致畸（低剂量即出现）； ③仅有胚胎死亡。 2）致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭。 （3）物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显。  评价方法： 致畸试验的设计原则和基本要求：  1.实验动物 一般选用两种哺乳动物，一种是啮齿类，另一种是非啮齿类。常选大鼠、小鼠和家兔。 雌性动物宜选成年未怀过孕的动物  2.动物受孕及检查方法 查找阴栓、阴道分泌物图片查找精子。 3.剂量分组 至少分高、中、低三个剂量组。高剂量组应有母体毒性反应，或为最大给药量，低剂量组应无母体和胚胎毒性反应。一般为临床拟用剂量的某些倍量。中间剂量应在高，低剂量组之间，成等比级数关系，并能显示微小的毒性差别。设阴性对照组（溶剂与赋形剂），必要时设阳性对照组  4.每组受孕动物数 大鼠和小鼠15~20只，家兔8~10只 5.染毒途径 原则上与临床拟用的给药途径相同，但不宜采用腹腔注射  6.染毒时间 选择胚胎对致畸物的易感期即器官形成期连续给药。大鼠孕6~15天，小鼠孕5~14天，家兔孕6~18天  7.观察和检查  1.对母体的观察：每天观察有物中毒症状，对有流产或早产征兆者（如阴道出血）及时处死检查  2.称体重：每隔3~4天（0、3、7、10、13、16、20）称体重一次，根据体重调整给药剂量，并对动物妊娠状况作出初步估计。  3.妊娠大鼠的处死及检查：鼠类有吞食畸形幼鼠的习惯，应在自然分娩前处死动物。大鼠孕第20天，小鼠孕第18天，家兔孕第29天  4.活胎仔的外形检查：活胎仔逐一称重，测量身长和尾长，鉴定性别，按头、躯干、四肢、尾部的顺序逐一检查每一活胎仔的外形结构。  5.胎仔内脏检查  6.胎仔骨骼检查 7.统计处理  选择适宜的显著性检验方法，对结果进行统计分析。  8.结果评定  虽然结果存在种属差异，但对动物致畸的化合物，对人类也可能致畸，人类应经量减少与其接触。40.参考答案：A41.参考答案： ①药物通过胃肠道吸收多数是被动转运形式，因此只有脂溶性大、解离度小的药物容易被吸收。在误用药物的解救时，常采用的方式之一是设法减少药物脂溶性，或增加解离度，以减少吸收增加排泄。 ②气体药物经由肺部与经由小肠吸收的显著差别是不存在速率限制。首先，气体和挥发性溶剂为非离子型分子，可以不考虑其酸碱性和脂溶性；其次，覆盖于肺泡的上皮非常薄、毛细血管紧贴肺细胞，经吸入的药物非常容易通过；最后，血液流经整个肺部毛细血管网只要3/4秒，经由肺部吸收的药物可迅速被血液从局部除去。 ③皮肤具有较好的屏障作用。药物经皮吸收第一相为透过角质层，是经皮吸收的关键；第二相为透过表皮层。 ④机体总体液可分为三个区域：分别为血浆、组织间液和细胞內液；药物主要是与血浆蛋白结合、肝脏和肾、脂肪和骨髓等组织中储存。 ⑤生物转化：是药物作为外来活性物质进入体内后，机体通过肝脏或其他部位的酶对药物进行结构修饰，以减弱其药理或毒理作用，并增加其水溶性以便加速从体内排泄的过程。药物的生物转化分为两步进行：第一步是氧化、还原或水解，使多数药物灭活；第二步是结合，药物与体内物质结合后，使药物活性降低或灭活，并使其极性增加。 ⑥药物的排泄途径：尿液（最有效）、胆汁和乳汁等。42.参考答案：心肌细胞收缩所需要的Ca2+除从终池释放外，还需要由细胞外液通过心肌横管输送Ca2+补充。心肌横管的直径是骨骼肌横管的五倍，其容积也比骨骼肌横管大25倍，且横管内有大量带负电荷的粘多糖，能结合较多的Ca2+。所以阻断了Ca2+的传递不会出现骨骼肌麻痹。43.参考答案： 常规：给药时间、给药剂量  特殊：免疫毒性、生殖毒性、给药器具及其特殊释放物质、赋形剂等44.参考答案：经口给药；注射给药45.参考答案： 长期毒性试验总的原则是两种动物、三个剂量，即应至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。剂量至少分为高中低三个档次，高剂量组应能充分反映供试药物的毒性，而低剂量组不出现毒性反应。同时设立溶媒（或赋形剂）对照组或已知药物毒性对照组。实验动物应是年轻健康、来源清楚的，最为理想的是选用与人类代谢相似、对受试药物敏感的动物。在数量上应能满足试验终止后统计学处理的要求，并备有部分动物供给药停止后观察其毒性反应的可逆性。给药途径应与临床拟用途径一致。观察指标应能反映实验动物功能及结构的完整性是否受到损害。对于一般毒性症状应定期细致的观察，必要时进行中期血液生化检查，但中期检查不必过于频繁，以免影响实验动物的正常活动规律。 长毒试验的观察指标一般包括实验动物的体格检查、日常观察、食耗及饮水量、体重和器官重量、血液学指标、心电图描记、尿液分析、临床生化检验及病理组织学观察。 生化学指标主要有：天门冬氨酸氨基转移酶AST，丙氨酸氨基转移酶ALT，碱性磷酸酶ALP，尿素氮BUN，肌酐Crea，总蛋白TP，白蛋白Alb，血糖Glu，总胆红素T-BIL，总胆固醇T-CHO。 反映肝功能指标：TP、Alb、ALT、AST、ALP、T-BIL。 ALT：肝损害早期的重要指标，血清中含量上升程度与肝病变程度相当。 AST：心肌中含量最高，其上升反映心脏病变。 ALP：肝损伤、胆汁淤积时含量增加，活性下降说明营养缺乏。 TP：主要反映白蛋白、球蛋白含量，白：球=1~1.5：1，肝病变重要指标，白球倒置为晚期指标。 Alb：对反映肝意义更大，全在肝内产生，维持胶体渗透压。下降说明肝损伤，但是TP可不变。 TBIL：反映肝胆管阻塞/肝细胞损伤，BIL返流入血液出现高胆红素血症。 反映肾功能指标有：BUN、Crea。非蛋白氮NPN：蛋白质代谢的中间、终产物、均经肾小球滤过随尿排出，BUN约占NPN的一半，肾毒性、肾小球病变而致滤过率下降，肾血流量下降，泌尿道阻塞或肾组织压力增加，以及蛋白质分解代谢增加时上升、过分饮水，严重肝损伤时下降。 Crea：上升说明肾功能严重损伤。 Glu：血液中的营养物质。 上升说明胰岛功能不足，肾上腺功能亢进，反之下降。 肌酸磷酸激酶：上升说明肌肉异常，心肌梗死，肺循环异常。46.参考答案： ①变态反应。也称过敏反应，是非肽类药物作为半抗原与集体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应，常见于过敏体质病人。特点是反应性质与药物固有的效应以及所用剂量均无关，用药理拮抗药无效。  ②毒性反应。是指剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织（器官）发生的危害性反应。特点是一般比较严重，但可以通过临床前药物安全性评价预知避免。  ③致癌性。药物的致癌性主要是通过损伤遗传物质产生肿瘤，也可以通过非遗传物质损伤途径产生。还可以是迟发的反应。  ④生殖毒性和发育毒性。生殖毒性主要是针对育龄人群，用药后对生殖系统、与生育有关的神经系统或内分泌系统产生的毒性效应。发育毒性则特指孕期用药，药物直接对胚胎产生的影响，可体现为胚胎器官形成期接触药物出现的形态畸形，或其他发育阶段接触药物，出现的功能异常或发育迟缓为主的毒性反应。  ⑤致突变与遗传毒性。主要关注用药后对遗传物质引起的损害。  ⑥特异质反应。个体药理遗传异常，对某些药物反应异于常人。通常反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。但其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。47.参考答案： 药物对红细胞的毒性作用基本上可分为： ①. 血红蛋白氧结合的竞争性抑制； ②. 红细胞被破坏造成循环红细胞数降低的药源性贫血。48.参考答案： 优良的临床前毒理研究包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性和其他有关毒性试验。  一、安全药理学试验：核心组合试验、追加和补充试验。核心组合试验研究受试药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等重要生命功能的影响。追加是在对已有的临床试验结果产生怀疑后后追加的对上述系统的深入研究。补充是指除上述系统外其他系统功能的影响的研究。  二、急性毒性试验：24H内一次或多次给予动物受试药物后观察所产生的毒性反应。  三、长期毒性试验：连续给药14D后观察药物对动物的毒性反应。49.参考答案：水杨酸盐；镇痛新；速尿50.参考答案：口服药物和参与肠肝循环的药物（包括静注、肌注或皮下注射的药物），在体内不可避免的要与肠道细菌接触。肠道细菌可以产生各种代谢酶，主要有水解酶，氧化还原酶，裂解酶和转移酶等。药物在肝脏中结合葡糖苷酸后，随胆汁分泌至肠道。被细菌水解为母体化合物而重吸收，如此形成的肝肠循环有利于药物的吸收，但同时也可能诱导代谢酶的活性。51.参考答案：受试药本身的物理性状、所含杂质、溶媒或赋形剂，以及给药途径和方法等都是影响新药毒性作用的因素。 52.参考答案： （1）微粒人沉积； （2）气道反应； （3）肺水肿； （4）呼吸道损伤； （5）肺毒性介质。 53.参考答案：D54.参考答案： ①肝细胞死亡。 许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。药物所致的肝细胞损伤的毒性机制一般有：脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、钙内环境失调以及抗体介导的免疫攻击。  ②脂肪肝。 导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂蛋白结合降低、VLDL转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。  ③胆汁淤积。 有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。当肝脏受损时，可继发引起胆汁淤积。许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积；有些药物可产生原发性胆汁淤积同时伴有肝坏死；而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。  ④血管损伤。 肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位，肝内血流受阻继而引发组织缺氧，导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。紫殿肝是另一种血管损伤，其毒性机制目前不明。  ⑤肝纤维化。 慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化，最常见的例子是长期饮酒。  ⑥过敏性肝炎。 有两种类型。一是胆汁淤积型，以氯丙嗪为代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，与病毒性肝炎类似。  ⑦肝肿瘤。 亚硝酸盐、性激素、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥和具有遗传毒性的药物均有产生肝脏肿瘤的可能。55.参考答案： 目的： 了解新药急性毒性的强弱； 为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据； 获取新药毒性反应信息； 新药研制过程中，工艺路线尚未定型时，对产品除了理化性质分析外，还可通过LD50比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。此外，研究复方制剂新药时，还应判断配伍后与单药应用的毒性大小的差别。 要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 意义：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次（2次间隔6~8小时）累积给药后，动物表现出的毒性反应。该项研究一般与药效学研究同时进行，以通过急性毒性研究资料和药效学研究资料，获得治疗指数或其他定量指标，初步判断试验药物是否有继续研究的价值，为深入全面研究该药物的毒性作用打下基础。56.参考答案： （一）药物引起免疫抑制。 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，可引起免疫功能低下，或称为免疫抑制。免疫抑制剂损伤患者的免疫防御能力，致使患者抗感染能力下降，恶性病变的危险增加。药物主要通过二方面的作用抑制免疫系统的功能：抑制免疫细胞的增值和分化、抑制T细胞的活化。  （二）药物引起过敏反应。 药物引起的过敏反应有四种类型：I型速发型过敏反应、II型抗体依赖性细胞毒过敏反应、III型免疫复合物介导的过敏反应、IV型细胞介导的过敏反应。 （三）药物引起自身免疫反应：指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达。 包括 1、甲基多巴引起的血小板减少和溶血性贫血。  2、肼屈嗪等药物引起的类系统性红斑狼疮。 3、氟烷引起的免疫性肝炎。57.参考答案： 肾小球滤过率； 肾血流量。58.参考答案： ①无纤毛的支气管上皮细胞（Clara细胞）：Clara细胞有P450细胞色素酶系，许多药物都需要P450活化。  ②药物吸入呼吸道后可能直接损伤呼吸道及肺，经其它途径吸收的药物也可作用于肺。对呼吸系统有毒性作用和不良反应的化疗药物可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至出现呼吸衰竭。  ③肺脏氧气负荷高，当进一步代谢药物时，易出现氧自由基损伤。59.参考答案： （1）CNS受毒物攻击的靶部位多。  （2）神经系统反应敏感、迅速，毒物作用引起的神经功能改变出现较早。  （3）CNS新陈代谢率高，不仅易受到毒物的直接损害，也易受毒物对供血、供O2和血糖的影响而间接受到损害。  （4）神经元细胞缺乏再生能力。  （5）神经纤维受损后的修复过程十分缓慢。60.参考答案：A61.参考答案： ①变态反应； ②毒性反应； ③致癌性； ④生殖毒性和发育毒性； ⑤致突变与遗传毒性； ⑥特异质反应。62.参考答案：A63.参考答案： 1）通过表皮而被吸收：大部分药物能通过由表皮细胞构成的皮肤表面，这种通过表皮皮质屏障而被吸收的过程是主要的吸收途径。药物需要次第通过排列紧密的角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层，才能到达真皮，最后入血。 2）通过汗腺、皮脂腺和毛囊等被吸收：皮肤附属器官的横断面仅占表皮面积0.1—1%，故此途径不占重要地位，只有电解质和某些金属离子能少量经过此途径吸收，在药物和皮肤接触的最初10分内，皮肤附属器官的吸收占优势，但随时间延长，扩散系数变小，药物通过角质层后，经表皮吸收才显优势。64.参考答案： 心肌炎：磺胺、青霉素、四环素、链霉素； 心肌病：阿霉素； 心脏骤停和心脏性猝死：奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、二氧化硫、砷化氢、二硫化碳、氯气； 心律失常：吩噻嗪、奎尼丁、普鲁卡因胺； 缺血性心脏病：吲哚美辛、二甲麦角新碱； 心力衰竭：吩噻嗪、奎尼丁、普鲁卡因胺、吲哚美辛、二甲麦角新碱； 动脉粥样硬化：氯乙烯、砷、二硫化碳； 高血压：皮质激素类药物、避孕药、可乐定。65.参考答案： ①促激素源性萎缩：长期大剂量使用糖皮质激素，ACTH分泌受到抑制，肾上腺皮质出现萎缩，停药后肾上腺皮质恢复功能需6个月以上。  ②损伤性萎缩。 原因：肾上腺细胞受到药物的直接损伤  ③肾上腺髓质增生。 原因：激素的促增殖作用  例如：长期使用生长激素诱发嗜铬细胞瘤抗精神失常药引起的催乳素分泌增加导致肾上腺髓质增生。66.参考答案：光毒性；光变态67.参考答案：  ⑴ 死亡： ①着床前期死亡：在人类不易察觉；动物形成早起吸收胎。  ②胚胎期死亡：在人类表现为流产；动物形成晚期吸收胎。  ③胎儿期死亡：死胎。  ⑵畸形：器官形态、结构的异常，包括外观、内脏和骨骼畸形。  ⑶生长迟缓：胎儿的生长发育较正常胎儿缓慢（胎儿的平均体重低于正常对照组胎儿平均体重2个标准差），表现在体重、身长和骨骼钙化等方面。  ⑷功能发育不全：生化、生理、代谢、免疫、神经系统、行为等方面的缺陷或异常。某些功能缺陷要等出生后一定时间才能发现。68.参考答案：E69.参考答案： （1）基因型鉴定 ①组氨酸营养缺陷鉴定（组氨酸需求试验） 组氨醛营养缺陷型菌株只能在补充有组氨酸的培养基上生长，而在无组氨酸的培养基上则不能生长。  ②深租糙型（rfa）鉴定（结晶紫抑菌试验） 深租糙型突变的细菌，缺乏脂多搪屏障，因此，一些大分子物质能进入菌体。结晶紫大分子可进入菌体并杀死细菌。 ③uvrB缺失的鉴定（紫外线敏感试验） UvrB缺失，即切除修复系统缺失。 ④R因子的鉴定 带有R因子的菌株具有抗氨苄青霉素的特性，据此以鉴别R因子之存在。菌株TA102含PAQ1质粒（含抗四环素因子），因此还应做四环素抗性试验。 （2）自发回变数测定 受试菌株在保存或培养过程中，能产生自发回变。不同菌株的自发回变数有一定范围。 （3）对鉴别性致突变物的反应 试验菌株对不同致突变物的反应不同，应该在有和没有代谢活化的条件下鉴定各试验菌株对致突变物的反应。70.参考答案： 长期毒性作用带（Zch）是急性毒性最小有作用剂量与长期毒性最小有 作用剂量的比值。 这一比值愈大，表明引起长期毒性中毒的可能性愈大；反之，比值愈小，引起长期毒性中毒的可能性愈小，而引起急性中毒危险性则相对较大。此种表示方法亦可用于长期毒性作用。71.参考答案：阿托品类散瞳药对闭角型青光眼或浅前房患者，点眼后可使眼压明显升高，有诱发青光眼急性发作的危险。72.参考答案： 肺纤维化可因使用六烃季胺、麦角新碱、肼屈嗪（肼苯达嗪）、苯妥英钠（大仑丁）等）而引起。原因不明者特发性肺间质纤维化、脱屑性间质性肺炎、慢性粒细胞性肺炎、组织细胞增多症药物诱发：常见有抗肿瘤药物和博莱霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺等，抗菌药物如呋喃旦啶、青霉吸入有机尘埃：主要因吸入污染有放线菌和霉菌的尘埃引起。常见的病种如农民肺、蔗尘肺、蘑菇肺、薄荷肺、加湿器肺、空调肺等，尤指慢性外源性过敏性肺泡炎。 吸入有害气体：如吸入硝酸、硫酸、盐酸的烟雾，毒气和溶剂气体等，不论急性大量吸入或慢性小量吸入，均可导致本病。 73.参考答案：白细胞（主要是中性粒细胞）进入血流后，约半数粘附于血管壁，在外周白细胞计数中不能被反应出来。注射肾上腺素后，血管收缩，粘附于血管壁上的白细胞脱落重新进入血流，致外周血细胞数增高。白细胞减少者注射肾上腺素后，如外周血白细胞数能较注射前增加45％以上，则表示血管附壁白细胞粘附增多，称之为“假性”白细胞减少。74.参考答案：B75.参考答案：吗啡类、巴比妥类、酒精类、可卡因类印度大麻类、苯丙胺类、Khat类和致幻剂类。第2卷参考答案一.参考题库1.参考答案： 新药临床前毒理学研究目的是确保临床用药安全，但人不能完全排除新药上临床时的风险。  一、新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。  二、另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。 有以下五点：  ①试验动物和人对药物反应的种属差异。  ②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。  ③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。  ④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。 ⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。2.参考答案：B3.参考答案：D4.参考答案： 胚胎发育三个时期：早胚期（着床前期）、后胚期、胎儿期 早胚期：药物在此期的毒性作用表现为胚胎死亡，引起流产。 （在啮齿类动物表现为胚胎吸收），一般不引起畸形。 后胚期和胎儿期：药物在此期的毒性作用可造成组织、器官的结构和功能缺陷，以及死胎。 表现为生长迟缓，神经、内分泌、免疫机能发育障碍，畸形，流产等。  其中，引起畸形的最敏感阶段是胚胎的器官形成期（人类为怀孕前3个月），人类神经系统和生殖系统分化持续时间长，人类孕期3个月后致畸药仍可导致这两个系统的畸形，主要为功能受损。 人类妊娠期间表示时间的发育框架如下图：5.参考答案： 1、致敏阶段：过敏原进入机体后可选择诱导过敏原特异性B细胞产生抗体应答，此类抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞（即课本上所说的皮肤、呼吸道或消化道黏膜以及血液中的某些细胞，其中肥大细胞分布于皮下小血管周围的结缔组织中和黏膜下层，而嗜碱性粒细胞主要分布于外周血中）的表面相结合，而使机体处于对该过敏原的致敏状态。通常这种致敏状态可维持数月或更长，如果长期不接触该过敏原，致敏状态可自行逐渐消失。 2、激发阶段：指相同的过敏原再次进入机体时，通过与致敏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的抗体特异性结合，使这种细胞释放生物活性介质的阶段。在这个阶段中，释放的生物活性介质除了组织胺以外，还可以是前列腺素D、白三烯、血小板活化因子等，但它们的作用都相似，都可引起平滑肌收缩，毛细血管扩大和通透性增强，腺体分泌物增多。 3、效应阶段：指生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应的阶段。根据反应发生的快慢和持续的时间长短，可分为早期相反应和晚期相反应两种类型。早期相反应主要由组织胺引起，通常在接触过敏原数秒钟内发生，可持续数小时，晚期相反应由白三烯、血小板活化因子等引起，在过敏原刺激后6～12h发生反应，可持续数天。6.参考答案：葡萄糖—6—磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷人群对伯氨喹啉、磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、苯胺及醌类衍生物等氧化型药物的溶血作用特别敏感。正常红细胞受到氧化物刺激时，可以利用还原型谷胱甘肽（GSH）作为供氧体给予消除，GSH的生成需NADPH作为还原酶的底物。由G6PD催化形成是红细胞得到NADPH的惟—途径。在6PD缺乏的红细胞中GSH迅速减少，NADPH浓度亦很低，因此，细胞膜和血红蛋白被氧化剂作用导致广泛的过氧化，破坏红细胞的稳定性，并在红细胞中出现海因茨体和血管内溶血。7.参考答案： 药物经皮肤吸收的第一阶段（渗透相）中，非脂溶性物质不易通过表皮，特别是分子量＞300的水溶性物质。第二阶段（吸收相）中，真皮组织疏松，故而脂溶性对药物通透能力不起决定作用。由于药物进入血液循环前遇到的组织液和淋巴液的主要成分是水，所以药物在此进一步扩散的速度主要取决于其水溶性。 故而只有同时在脂水中溶解的药物才易被透皮吸收。8.参考答案：D9.参考答案：E10.参考答案：B11.参考答案：30min；2h；4h12.参考答案：药物的脂水分配系数与其毒性有密切关系，它涉及药物的吸收转运、排泄和代谢。例如，各类巴比妥药物代谢产物作用的快慢和维持时间的长短各不相同，脂溶性较小的戊巴比妥，进入脑内的速度慢，因此，产生作用也慢，由于原形药物可从肾小管重吸收，因此，它在体内消除慢，维持时间长；脂溶性很大的硫喷妥钠易进入脑组织，作用非常迅速，静脉注射后1min内即达最高浓度，随后药物又很快经血流转移并贮存在肌肉和脂肪组织中，这种药物的重新分布使得脑内药物浓度显著下降到有效浓度以下，故作用发生快，维持时间短。13.参考答案： ①血清白蛋白。 肝脏损伤后肝脏合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比。  ②凝血酶原时间。 肝脏合成很多凝血因子，其受损后可导致凝血时间变长。  ③血清胆红素。 急性肝损伤、胆汁淤积性损伤或胆道梗死时，血清胆红素水平升高。  ④燃料廓清试验。 试验设计染料被肝脏清除以及其从血液中消除的速率。  ⑤药物廓清试验。 设计是基于肝脏损伤对生物转化的影响。 ⑥血清肝脏酶测定。 血清酶指标主要有ALT、AST、ALP和GGTP等14.参考答案： 肝细胞蜕变或死亡； 脂肪肝； 胆汁淤积； 血管损伤； 肝硬化； 肿瘤。15.参考答案：静脉；皮下；口服16.参考答案： 化学致癌物的分类： 按其机制可分为三类：遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物、暂未确定遗传毒性致癌物。  按对人类致癌的危险性分类：（国际癌症研究所，IARC） 对人类肯定是致癌物、对人类很可能是致癌物、对人类有可能是致癌物、致癌性尚不能确定、对人类可能是非致癌物。 致癌的三个阶段：  1.启动阶段（有基因突变）  化学致癌物作用于DNA造成损伤，DNA损伤精细胞分裂增殖被固定下来，导致基因突变，使细胞发生了不可逆的遗传性改变。此刻细胞并不表现出肿瘤细胞的生物学特性。启动细胞并不都能存活下来。启动细胞的其他转归： （1）备计提的免疫系统清楚，如被吞噬细胞消灭。 （2）通过细胞凋亡而消失。 （3）在组织稳态因素控制下，保持休眠状态。 2.促癌阶段 促癌物作用于启动细胞上的特定受体而影响信息的传递，可你的增加或减弱基因表达，促进已突变的启动细胞迅速分裂增殖，形成良性肿瘤。 3.进展阶段（有基因突变） 在促癌阶段中或之后，细胞在化学致癌物作用下出现复杂的基因改变（染色体的结构变异、大段丢失、移位或嵌入），细胞形态和行为发生改变，如加速、高度的侵犯性、转移能力、对激素的反应性改变以及生化、免疫性能改变等，从而获得了恶性肿瘤细胞的特性。 综上所述，化学致癌过程是多阶段、多因素、多基因参与的长期积累过程。17.参考答案：A18.参考答案： ①呼吸功能检查 。 包括通气功能和换气功能，可以反映药物对呼吸系统功能损伤的情况。  ②组织形态学检查。 可以形态学观察：有无出血、水肿、肺实变、肺气肿、肺纤维化等急、慢性病理变化。  ③支气管肺泡灌洗液（BALF）检查 。 灌洗液的细胞和生化指标分析，敏感度高，是肺脏毒理学检查中重要的实验方法之一。  ④肺组织羟脯氨酸测定 。 可反映早期肺纤维化的病理变化，特异性好、相关性强。  ⑤物理学检查。 可进行连续的动态观察。19.参考答案：B20.参考答案： （1）与外界相通，接触表面大  （2）其他途径吸收的药物可通过血液到达肺脏  （3）氧浓度高，有利于形成超氧化物，破坏肺脏的抗氧化防御机理 还能使药物代谢转化成活性物质（包含肺毒物）21.参考答案： 非损害作用和损害作用 常用参数包括毒性上限指标 1.对致死量 2.数致死量 3.小致死量 4.大耐受量或最大耐受浓度 5.死剂量和致死浓度 毒性下限指标  1.性阈剂量 2.性阈剂量  3.大无作用剂量 4.小有作用剂量 毒作用带 急性毒作用带 长期毒作用带 22.参考答案：小鼠；犬23.参考答案： 产生中药中毒的主要原因有以下几方面： 一是剂量过大，如砒霜、胆矾、斑蝥、蟾酥、马钱子、附子、乌头等毒性较大的药物，用量过大，或时间过长可导致中毒； 二是误服伪品，如误以华山参、商陆代人参，独角莲代天麻使用； 三是炮制不当，如使用未经炮制的生附子、生乌头； 四是制剂服法不当，如乌头、附子中毒，多因煎煮时间太短，或服后受寒、进食生冷； 五是配伍不当，如甘遂与甘草同用，乌头与瓜蒌同用而致中毒。 此外，个体差异与自行服药也是引起中毒的原因。24.参考答案： 阿片类依赖的治疗药物主要为如下几类：  1、作为替代药的阿片受体激动剂 代表药物为美沙酮、丁丙诺啡。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失。 2、非阿片受体作用的药物：可乐定。 机制：蓝斑核是中枢神经中去甲肾上腺素（NA）分布最密集的区域，产生的NA占大脑全部的70%左右。阿片类药物抑制蓝斑区的NA活性，从而引起α肾上腺素能受体数量增加。骤停使用阿片类物质则会出现NA释放增加，产生阿片类戒断综合征。 可乐定作为α2受体激动剂，在突触前与α2受体结合使蓝斑核NA释放减少。可使得阿片类戒断综合征的大部分症状获得缓解。 3、阿片受体拮抗剂 纳曲酮、纳洛酮，口服用于防止复吸 机制：患者从长期对阿片类依赖的状态下骤然解脱出来后，由于神经内分泌系统功能不平衡，出现稽延性症状，如顽固性失眠、焦虑、周身疼痛等。稽延性症状是导致复吸的主要原因之一。（稽延性戒断症状：急性戒断症状消退以后，多数人通常仍然具有尚未恢复常态的主观感觉，主观上也遗留下不安、焦虑、疼痛与睡眠困难等症状） 纳曲酮作为阿片受体完全拮抗剂，对预防阿片类依赖者脱毒后的复吸具有肯定的辅助治疗作用。25.参考答案： 非甾体抗炎药； 氨基糖苷类抗生素； 第一代头孢菌素； 其他药物。26.参考答案：E27.参考答案： 气道反应； 肺水肿； 肺纤维化； 肺癌。28.参考答案：D29.参考答案： 原理：组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但在加有突 变原的培养基上培养，则可使突变型产生回复突变成野生型，即恢复合成组氨酸的能力，能在缺乏组氨酸的培养基上生长成菌落，通过计数菌落出现数目就可以估算药物诱变性得强弱。  常用菌株及鉴定方法  1）组氨酸营养缺陷鉴定：培养基分两组，一组加入组氨酸和生物素，另一组只加入生物素。在无组氨酸的培养基中无法生存的即为组氨酸营养缺陷型菌株。  2）深粗糙型（rfa）鉴定：因突变型的菌株脂多糖屏障缺陷，结晶紫可进入杀灭。所以在染了结晶紫的培养基上划线接种，有益菌圈的即突变型。  3）uvrB缺失鉴定（紫外线敏感试验）：接种，黑纸盖一半，UV照24h，UV侧无菌生长，黑纸侧有菌生长，即为UV敏感。  4）R因子测定（氨苄青霉素耐药试验）：家氨苄青霉素，有抑菌圈的无抗性，无抑菌圈的有R因子。  5）自发回变数测定：TA97（90-180），TA98（15-60），TA100（25-200），TA102（240-360）30.参考答案： 第一阶段六个试验： 致突变性三个试验（微生物回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验、啮齿动物微核试验） 生殖毒性三个试验（一般生殖毒性试验、动物致畸胎试验、围产期毒性试验）。 第二阶段试验包括八个试验： 致突变性六个试验（基因突变试验，包括哺乳动物培养细胞基因突变试验，果蝇伴性隐性致死试验；染色体畸变试验，包括啮齿动物显性致死试验，精原细胞染色体畸变试验，包括动物短期致癌试验和哺乳动物培养细胞恶性转化试验）。 第三阶段：为动物长期致癌试验。31.参考答案：E32.参考答案：C33.参考答案： 长期致癌试验耗费人力、财力、物力较大，时间较长。在长期动物试验前，可用致突变试验作初筛，必要时进行短期致癌试验，短期筛检试验阳性的受试物，若有重要使用价值，应安排哺乳动物长期致癌试验。根据结果，推测对人致癌的危险性。  ⑴试验动物的选择： ①种属：选用两种啮齿类的动物，可选用大鼠，小鼠等。  ②品系：要选择敏感、自发肿瘤低、生活力强的品系。 ⑵动物年龄：选用刚断奶的幼年动物，不迟于出生后7~9周。幼年动物肝药酶和免疫系统的发育还不完善，对受试物较敏感。可保证有较长的试验观察期，使致癌性较弱，潜伏期较长的致癌物有充分发挥作用的机会。⑶动物数量：每组动物至少雌雄各50只。  ⑷动物性别：为了接近人类实际情况，应选用同等数量的雌、雄两性动物。 ⑸给药途径：原则上与临床拟给药途径相同。口服给药可采用喂饲法和灌胃。 ⑹剂量选择和分组：至少设高中低三个剂量组。 设立高剂量的原则：一般先进行短期预试验，根据其结果，同时参考长期毒性试验结果来确定高剂量。 低剂量：临床拟用剂量的1~3倍。 中间剂量与高低剂量成等比级数关系。 另设空白对照组和溶媒或赋形剂对照组。  必要时可设阳性对照组。一般选用与受试物结构相近的已知致癌物作阳性对照物。  ⑺试验期限：动物正常寿命的大部分时间或终生。另外，试验开始后不久若发生大量动物死亡时，应提早结束试验。  ⑻观察与检查：一般观察，大体解剖和病理组织学检查 ⑼统计分析：肿瘤发生率和潜伏期  ⑽结果判断：  A.给药组肿瘤发生率显著高于对照组自发肿瘤率； B.给药组肿瘤发生的潜伏期显著短于对照组；  C.给药组肿瘤发生部位多于对照组；  D.给药组肿瘤类型与对照组不同（对照组应有历史对照资料）；符合上述情况之一，并有统计学意义时可判为阳性，如有明显的剂量反应关系，结果更可靠。  ⑾结果评价：从动物实验结果推论对人体致癌性应极为慎重。 一种动物试验结果为阳性时，预示该受试药对人可能有致癌潜力。两种动物试验结果皆为阴性时，可初步认为该受试药对动物和人都没有致癌性。34.参考答案： 皮肤用药急性毒性试验； 皮肤用药长期毒性试验； 皮肤刺激试验； 皮肤过敏试验； 皮肤吸收试验； 皮肤光敏试验。35.参考答案：长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量，即应至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。剂量至少分为高、中、低三个档次，高剂量组应能充分反映药物的毒性，而低剂量组不出现毒性反应。同时设一溶剂 （ 或赋型剂 ） 对照组或已知药物毒性对照组。 实验动物应是年轻健康、来源清楚的，最为理想的是选用与人类代谢相似、对药物敏感的动物。在数量上应能满足试验终止后统计学处理的要求，并备有部分动物供停药后观察其毒性反应的可逆性。给药途径应与临床拟用途径相一致。观察指标应能反应实验动物功能及结构的完整性是否受到损害。对于一般毒性症状应定期细致地进行观察，必要时进行中期血液生化检查，但中期检查不必过于频繁，以免影响实验动物的正常活动规律。36.参考答案：D37.参考答案： 通过表皮而被吸收； 通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器官而被吸收。38.参考答案： ①改变Na+通道，Ca2+、K+通道稳态。  ②β肾上腺素受体  ③磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等 ④线粒体DNA聚合酶39.参考答案： 1、机体的正常形态、生长发育出现不可逆的变化，导致寿命缩短 2、机体功能容量或对额外应激状态代偿能力降低，此种降低可以通过各种解剖学、生理学、生物化学或行为方面的任何指标而检出。 3、对外界某些不利因素影响的易感性增高。 4、机体维持稳态能力不可逆的降低。 5、从药物在机体内代谢过程和生化变化的角度看，机体对该物质代谢排泄能力减弱、机体内关键性的酶被抑制或活性改变、由于某些酶被抑制与其有关的底物浓度增高。40.参考答案： （1）致畸作用具有剂量与效应关系，所以，对任何畸形的出现是否具有剂量-效应关系应该充分考虑。更重要的是必须经过统计学处理，肯定试验组出现致畸胎的母体显著高于对照组，并且试验组动物活胎仔出现的畸形率应显著高于对照组，才可考虑其致畸作用。 （2）每个实验室应掌握所用试验动物长期以来的自然畸形发生情况，包括自然出现的畸形类型和频率。试验组动物出现的畸形，如长期以来在对照组动物未曾出现过，则对药物致畸作用，更应认真对待；反之，则应慎重做出结论。 （3）生物体常有变异现象，与外来化合物干扰胚胎正常生长发育所引起的畸形完全不同，应加以区别。 （4）致畸作用中存在种属差异，而且同种动物的品系间亦有差异。  （5）动物致畸试验结果推论到人时，应进一步进行人群流行病学调查，以确定其在人体的致畸作用；同时应认识致畸作用是外来化合物的毒性表现的一种。凡是对动物具有致畸作用的化合物，也应看作对人体致畸的可能，故应采取各种措施，使人类尽量减少与其接触，这一问题涉及的问题。41.参考答案：E42.参考答案： 血管刺激性试验 体外流血试验 过敏性试验 热原试验43.参考答案：C44.参考答案： 突变包括基因突变和染色体畸变。前者又包括点突变和移码突变，后者包括染色体数目的畸变和染色体结构的畸变。 常用的检测方法有：Ames试验、微核试验、果蝇伴性隐性致死试验等。 A.mes试验原理：Ames试验是利用组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌突变株为测试指示菌，观察其在某种药物下回复突变为野生型的一种测试方法。组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但是加有致突变原的培养基上培养，则可使突型产生回复突变成为野生型，即恢复合成组氨酸的能力，于是就能在缺乏组氨酸的培养基上成长为菌落，通过计数菌落，就可以估算药物诱变性的强弱。检测系统中还包括大鼠的肝微粒体酶S9体外模拟体内代谢活化系统，使药物在体外受到与体内类似的氧化活化作用，故可测试出间接诱变原。 微核试验原理是骨髓细胞经致突变物作用，其染色体发生畸变以致断裂，其断裂的碎片在分裂间期留在了子代细胞内形成的一个或几个圆形或椭圆结构的小块物质，由于它比普通细胞核要小，故称之为微核。所以观察骨髓细胞中的微核率，有助于检查药物是否具有致突变作用。 果蝇伴性隐性致死试验的原理是：SLRL是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传而设计的。雄性果蝇（接触药物）X染色体的突变传给F1代雌性果蝇，F1代雌性果蝇为杂合型，不能表达；而F1代雌性果蝇又传给F2代雄性果蝇，F2代雄性果蝇为半合型，能表达。所以如果亲代雄性果蝇接触药物后X染色体出现隐性致死突变，则F1代雌性果蝇不表达，而F2代雄性果蝇中因有一半接受了这个已发生突变的X染色体，结果F2代雄性果蝇数目比雌性果蝇少了一半。45.参考答案： 一、抑制呼吸  各种中枢性麻醉药、中枢性镇痛药、镇静催眠药均对呼吸系统有抑制作用，中枢性呼吸麻痹是药物急性中毒致死的主要原因。  二、呼吸道反应。  ①鼻塞。药源性鼻塞主要是由