软胶囊工艺研究资料模板

软胶囊工艺研究资料一软胶囊介绍也称软胶丸剂，它是将油类或对明胶物无溶解作用非水溶性液体或混悬液等封闭在胶囊壳中而成一个制剂，其形状有圆形，椭圆形，鱼形，管形等。软胶囊是继片剂，针剂以后发展起来一个新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。其特点是比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快。生物利用度高，比口服液携带方便，又可在囊壳上稍加改变，便可做成肠溶软胶囊等缓释剂型，还可做成栓剂。因为软胶囊剂含有其它剂型所不含有含量正确，工艺科学，使用方便，生物利用度高，起效块，疗效高等优点。而越来越受到市场和患者青睐。二软胶囊剂特点1.液状油性物可直接封入胶囊，无需使用吸附，包结之类添加剂，而且软胶囊油性物含量高达60％～85％（重量），而象包接物通常含量在50％以下。2.若用厚明胶制皮膜，可完全气密封入，胶囊强度和膜遮段性高，内容物可长久保持稳定。据测,明胶皮膜对氧遮段性超出聚乙烯膜30倍以上。对空气中氧很稳定，能预防空气氧化吸湿等。3.摄取后，内容物快速释放，体内利用率，吸收率高。4.内容物均一性佳，含量偏差很低。5.能遮盖一些内容物异臭，异味，尤对部分功效性健康食品，医药品应用较适宜。因其和通常食品不一样，异味，异臭成份多。6.胶囊皮膜味，色，香，透明度，光泽性均可自由选择，和其它圆形物制品相比，外观光泽好，引人注目。7.圆系气密容器，制成后流通时异物不能混入，是一个净化型容器。8.对于低沸点，挥发性（如香料等）物质能稳定保留。而且有些禁忌配合成份可各自分别添加在二层性内容物内。9.不需添加粘结剂，成型剂等添加剂，通常软胶囊由明胶、甘油和水制成，系可食用天然制品。10.软胶囊在生产和贮藏期间应符合下列要求：1)小剂量药品，应先用适宜稀释剂稀释，并混合均匀。2)应外观整齐，不得有粘结，变形或破裂现象，无异臭。3)除另有要求外，应密封贮存。三适宜制成软胶囊剂药品1．油性药品及低熔点药品最适宜制软胶囊。油性药品及在常温下是液体或半固体药物，以往为了制剂，常在制备时采取吸附、固化等技术处理，因为加入吸附剂等辅料，使体积增大，或在制备时需加热干燥处理，此时药品又易从吸附剂等辅料中游离或渗出，使主药损失，影响疗效。但软胶囊剂是将油性药品及低熔后药品用旨溶性溶剂溶解或制成乳浊液进行填充或滴丸，省去了了吸附辅料，不仅制剂小型化，也避免药品游离和渗出等问题出现。如牡荆油胶丸和消炎痛法尼酯胶丸等。2．对光敏感，遇湿热不稳定，易氧化药品可制成软胶囊。有些药品如挥发油等对光敏感；有药品遇湿热易分解、挥散；有药品在制备和贮存时易氧化。为预防药品遇光分解，能够在制备胶囊囊材中加入二氧化钛或氧化铁等遮光材料，会取得良好光稳定性。为预防药和空气接触，可在制备过程中通入惰性气体。软胶囊囊材由甘油和明胶等组成，壁较厚，又无透气性，所以软胶囊剂是预防药品氧化优良制剂。如维生素E胶丸、活性维生素D3胶丸及罗钙全胶囊等。3．软胶囊可制成直肠栓剂。方法是：将主药溶解或制成油溶性混悬液制备软胶囊，再以此胶囊剂制成栓剂。和通常栓剂相比，直肠胶囊栓在直肠内更轻易扩散和吸收，且制备方法较通常栓剂简单，使用方便。现国外已上市品种有倍她米松和消炎痛等直肠胶囊。4．具不良气味药品及微量活性药品软胶囊剂能掩盖药品不良气味已是众所周知特点。部分微量活性药品剂量很小，如阿洁骨化醇和骨化三醇（每粒均含药量0.25μg）最宜制成软胶囊剂。5．含有挥发性成份，易逸失药品软胶囊既可确保药材中挥发性成份损耗，又能避免制剂放置后挥发油逸失，提升了药品质量和疗效。6．生物利用度差疏水性药品如环孢菌素水溶性差，将其和油性载体制成微乳剂后装入软胶囊，可大提升其生物利用度。若采取其它固体制剂，这类药品难以达成有效血药浓度。四制备工艺配料化胶压丸定型选丸洗丸干燥内包外包成品1软胶囊剂工艺条件软胶囊生产车间应用空调保持恒温，恒湿。配料间保持室温20～28摄氏度.RH60%以下压丸间保持室温21～24摄氏度.RH40％～55％干燥间保持室温24～30摄氏度.RH40%以下拣丸间保持室温20～28摄氏度.RH60%以2软胶壳性质和处方软胶囊壳较硬胶囊壳厚，且弹性大，可塑性强。软胶囊弹性大小取决于囊壳中干明胶、干增塑剂及水三者之间重量比（增塑剂为甘油、山梨醇或二者混合物）。而明胶和增塑剂干品重量决定胶壳硬度。通常较适宜重量比为干增塑剂:干明胶=0.4～0.6:1.0，而水和干明胶之比为1:1。若干增塑剂和明胶之间重量比为0.3:1.0时胶壳发硬，若1.8:1时胶壳变软。胶壳处方中多种物料配比是依据药品性质和要求来确定。所以在选择软质囊材硬度时应考虑所填充药品性质及囊材和药品之间相互影响。在选择增塑剂时亦应考虑药品性质。软胶囊壳中所含成份和硬胶囊壳大致相同，其囊壳合成物中关键包含胶料，增塑剂、水、附加剂四类物质。明胶质量除符合药典要求外，还应符合凝胶强度（冻力）及粘度等项要求如冻力为150～2500Bloom粘度为25～45mpa.s(厘泊)，对吸湿性强药品，宜采取冻力高强度低明胶。遮蔽剂用二氧化钛，其用量为每kg明胶用2～12g。可加入调味剂如5%蔗糖，能增加甜味，可口嚼，并调整硬度。防腐剂用对羟基苯甲酸甲酯（1.6%）及对羟基苯甲酸丙酯（0.04%）混合物，囊壳中含有一定量水，通常成品为6%～13%。3软胶囊内容物性质软胶囊剂中能够填充多种油类或对明胶无溶解作用液体药品或混悬液，也能够填充固体药品，填充液体内容物可分为三类：1)和水不相混溶挥发性或不挥发性液体，如植物油或芳香油。2)能和水混溶不挥发性液体如聚乙二醇和非离子性表面活性剂。3)能和水相溶而挥发性小化合物如甘油、丙二醇和异丙醇。通常药品可能吸水，往往会引发软囊壳中水分发生改变，若药品是亲水性，应使药品保持5%水，油类通常作为药品溶媒或混悬液介质，填充油软胶囊即使没有水分，不过湿气或囊壳中水分可透过囊壁而进入其中。假如药品是亲水性，亦应保留3%水分。药液中含水分超出50%或含低分子量和水相互混溶挥发性溶剂如乙醇、丙酮、胺、酸及酯类等，均能使软胶囊软化或溶解，所以不宜制成软胶囊剂；在填充液体药品时，PH应控制在2.5～7.5之间，不然软胶囊在贮存期间可因明胶酸水解而泄漏，强碱性可使明胶变性而影响软胶囊溶解性，软胶囊原料明胶中铁含量不能超出0.0015%，以免对铁敏感药品产生变质。4填充药品和附加剂要求软胶囊内容物应含有：稳定性高，疗效好易于生产及填充物所占容积应尽可能小优点，不过填充药品必需达成所需诊疗量。从方便生产及减小填充物所占容积两方面来看，低熔点药品最适宜制成软胶囊。在室温下呈液体或半固体状低熔点药品，若制成固体剂型，需经固体吸附剂处理，仅吸附剂一项，就使填充容积加大，如将这类药品制成软胶囊剂，则药品不管以原形或用合适基质溶解或制成混悬剂，均能使成品达成小型化目标，且贮存中药品亦不会析出。制备软胶囊剂除少数液体药品（如鱼肝油等）外，药品均需用适宜液体辅料溶解或混合，常见辅料有植物油、芳香烃酯类、有机酸、甘油、异丙醇和表面活性剂等。将药品用合适油脂或非油性辅料溶解或制成混悬剂，可提升有效成份生物利用度，同时也增加药品稳定性。比如用聚乙二醇溶解药品制成硝苯啶胶丸（软胶囊剂）或用中级脂肪酸甘油酯溶解药品，均可提升药品疗效。用5%～10%甘油或丙二醇可使聚乙二醇对胶壳吸水作用得到改善。油类能增加甾体药品溶解度；低粘度稀释剂可增加胶囊内容物流动性。比如，选择稀释剂是制备硝苯啶软胶囊剂关键，以聚乙二醇（PEG）400为辅料，按下述处方压制取得胶丸质量很好。处方（每丸用量）：硝苯啶5mg、PEG400220mg[15]。难溶于水药品用油分散溶解，加入表面活性剂或其它吸收促进剂后制成软胶囊，其中药品是以分子状态分散于油中，在体内油相因表面活性剂作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应影响，所以产生较高生物利用度[16]。国外有加入吐温-80维生素E商品，中国亦有疏水性抗疟药品芴甲醇加入吐温-80、油酸后制成胶囊，其疗效较未加吐温者提升3～6.8倍。但吐温-80等含聚氧乙烯表面活性剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用缺点，故开发使用了更安全聚甘油酯、蔗糖酯等表面活性剂，制成软胶囊剂以达成高效目标，比如红霉素硬脂酸酯加入聚甘油酯后其生物利用度较一般红霉素制剂高出1～2倍。一样维生素E、吲哚美辛、地西泮等生物利用度也较一般制剂高若干倍。软胶囊中填充固体药品混悬液是比较常见，其中药品粉末最少过80目筛。混悬液分散介质常见植物油或PEG400，还应加入助悬剂，对于油性基质加入助悬剂为10%～30%油蜡混合物，其组成是：氢化大豆油1份，黄蜡1份，熔点为33～38oC短链植物油4份；对于非油性基质，常采取1%～15%PEG6000。在填充过程中需要不停地搅拌，使充填正确度提升，含量均匀度亦可保持在1%～2%以内。5软胶囊滴量软胶囊剂工艺要求是：最小体积，含量最多填充物。稳定性良好，疗效显着和高生产率。最小胶丸体积可用混悬固体吸附技术计算求得，即1g固体壳孢囊混悬液所需液体机制点数基质量／固体量＝吸附基数，显然固体吸附基数越低混合物密度越高，软胶囊剂体积就越小。成人口服量最大胶丸是20滴量椭圆剂，16滴量卵圆形和9滴量圆形。其滴量计算公式：填充物含量（毫克）／浓度（毫克／毫升）＝体积（毫升）体积／60＝滴量即：1滴量约0.061毫克。影响固体药品级制吸附律原因有：固体颗粒大小，形状，五软胶囊发展现实状况现在，软胶囊制剂在国外发展很快，世界上现已拥有转模式软胶囊制造机560多台，年产量超出600亿粒，品种多达3600余种。美国是世界上最大软胶囊生产国，销售量居世界之最，其次为德国、英国。全世界软胶囊剂销售额达3亿美元，其中滋补营养品占70%以上，在发达国家有宽广市场。中国软胶囊制剂在70年代前期均采取模压法生产，设备落后，产品质量差。80年代以来，软胶囊剂生产厂纷纷引进旋转式软胶囊机，生产能力、技术水平、产品品种有了发展和提升，逐步摆脱了落后手工操作，向机械化自动化方向发展，在中国软胶囊剂发展史上是一个新突破和转折。30年来中国软胶囊制剂发展快速，70、80年代开发脉通、月见草油和多烯康胶丸，90年代开发藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊和环孢菌素软胶囊等均受好评。1设备得到更新，据不完全统计，中国现有30多个厂家生产软胶囊剂，拥有旋转式软胶囊机60余台，其中从意大利、英国、日本、加拿大和美国等国家引进约25台，其它则由航天工业部十五所和上海延安制药厂研制，发展之快，令人瞩目。2品种产量不停增加现在，中国软胶囊剂，品种已发展到40多个，年产量已达30多亿粒，厂房得到改造，品种增加，产品色泽、形状新奇，得到中国外消费者欢迎和信任，逐步向国际水平靠拢，赢得外商好评，出现了历史上罕见“软胶囊热”。3新材料已经出现软胶囊（SoftCapsule）自1935年问世以来已成为现在临床应用最广泛药用制剂之一。很多油状，液状甚至膏状原料药均可加工成软胶囊剂。世界各国已上市各类软胶囊制剂多达数百种，其中包含VE软胶囊、月见草软胶囊、多烯康软胶囊、深海鱼油软胶囊等常见品种和形形色色保健品制剂软胶囊（如鱼肝油软胶囊、锯叶棕油软胶囊等等）。软胶囊和硬胶囊一样均使用药用明胶为关键原料。明胶来自动物屠宰后副产品（关键是猪、牛、羊骨和猪皮和牛皮）。但90年代以来英国发生了震惊世界疯牛病事件从而波及到明胶市场。因为欧洲人喜食牛肉，故牛骨和牛皮是欧洲明胶工业关键原料。因为公众对疯牛病普遍担心和恐慌，部分环境保护组织（如绿色和平组织）开始抵制来自牛副产品明胶。和此同时，信仰伊斯兰教国家要求进口明胶必需是“清真”（即不能掺杂有猪皮和猪骨提取明胶）。但实际上对于明胶生产厂来说，因为从各地收购动物骨大多混杂堆放在一起，极难根本分开，故要求生产明胶原料绝对符合“清真”要求恐怕操作难度较大。在这种情况下，部分伊斯兰国家也抵制明胶软胶囊制剂进口。这就给传统软胶囊制剂产业造成很大冲击。寻求非动物起源明胶替换产品作为软胶囊辅料已成为当务之急。事情转机始于1995年。当初英国Bioprogress工业企业两位科研人员在开发可溶性防水尿布和卫生巾新材料过程中意外发觉了一个新材料，她们将其命名为“X胶”（英文名“Xgel”）。这种胶毫无动物组织成份，其加工性能和明胶类似。X胶无毒、无过敏性，它在水和空气中可自动降解，故符合环境保护要求。试验结果表明，利用X胶加工软胶囊制剂外膜含有高弹性和坚韧性。更可喜是，X胶可任意添加藻酸酯、PVA或其它多种成份方便改变软胶囊外膜物理性能（如加工成水溶性，冷水可溶性和非水溶性等外膜材料），而这一点恰恰是传统明胶所无法比拟优点。换言之，X胶加工工艺性能要大大优于传统明胶原料。Bioprogress企业经过3年多探索和研究最终在去年成功地生产出第一批利用X胶生产软胶囊制剂——“浴油软胶囊”。将几颗X胶软胶囊放入浴缸中可在几分钟内溶解完成。X胶生产者第一步目标是将这种人工胶用于生产洗用具软胶囊。一旦经过美国FDA新产品评审和欧盟药品委员会判定后，X胶最终将正式进入医药制剂行业，作为软胶囊关键辅料以替换沿用已经有60多年之久动物明胶。不言而喻，X胶以后将有没有限宽广商业前景。据企业责任人介绍，X胶作为药用辅料潜在用途包含：A.可加工成双层软胶囊（如胃溶、肠溶两种不一样性质双层软胶囊制剂）这种双层（多层）软胶囊在加工胃药、阿司匹林制剂和抗艾滋病药及其它药品长久有效缓释制剂方面有广泛用途。B.X胶适于加工双层涂膜高氧化产品软胶囊。如利用传统明胶加工这类产品时因明胶膜渗氧性过强易使产品氧化而失效。X胶可合适添加含氮物质阻止氧气进入软胶囊内，故可大大提升高氧化产品软胶囊贮存期。X胶问世被认为是20世纪末药用辅料工业一大新进展。它很有可能在很快未来改变传统医药制剂业面貌。六存在问题1软胶囊剂生产盲目布点，没有发挥设备潜力。近几年来，不少地域和单位，把软胶囊剂作为扩大经济效益一个手段，盲目设点，有厂家，不含有工艺条件，没有技术力量，一哄而上，结果机器进厂后，隶属设施不配套，开机不正常，更谈不上经济效益。还有厂家，设备购置后没有品种，不能发挥设备能力，而多数厂家，缺乏设备正常维修和保养，除了几家老厂和技术力量强、职员素质好新厂外，其它均没有发挥设备潜力。2和国外相比品种仍贫乏，不能适应市场需求。现在，中国转胶囊剂品种，已经有多个关键品种，如脉通、维生素E、月见草油胶丸等；而国外软胶囊品种已经有3000多个，其中滋补营养品占70%以上，这些品种生产，均由药厂委软胶囊剂生产厂加工，品种不反复。和国外相比，中国软胶囊品种贫乏，即使近十年稍有发展，但速度太慢，数量太少，滋补营养品仅占40%，而且多个关键品种，反复生产，一哄而起，大家均想生产产值高，利润大，工艺简单品种，致使部分品种造成挤压，而从整体上看，软胶囊剂品种，远远不能适应市场需求。3制造工艺落后，还有药液分层等问题。现阶段，中国软胶囊机（旋转式）关键用于填装油性液体或混悬液，不过还有不少品种处于固液相分离情况，造成成品发生含量不均，丸重差异加大，成品率降低，生物利用度差等问题。现在，已经有厂家着手研究药液均匀度及粒度、粘度等问题，但还存在着分层，和国外同类产品相比，仍有差距，有待深入改善。4部分软胶囊剂崩解迟缓。原因是囊液中醛基和明胶分子中氨基形成氨醛缩合物，使胶囊壳溶解困难或是因制备时加热造成明胶产生物理改变所致。现在生产上有使用明胶诱导体，添加有机酸或使用明胶水解物等方法处理崩解迟缓问题。也可在明胶溶液中加入5%PEG400以缩短崩解时间。5软胶囊剂对包装容器吸附现象。原因是囊材中含有较多甘油，在流经过程中存放时间长或温度过高可发生吸附现象。故软胶囊应贮存在阴凉干燥处。多年，针对软胶囊吸附问题，在制囊技术上作了部分改善，如在囊材中加入部分结晶纤维素，可很好地处理吸附问题，或用蜡对软胶囊表面处理，也可达成预防吸附作用。以上两种处理方法成本低，操作简单，有望在生产中得到应用。6软胶囊较长时间贮存会出现囊壳老化变硬现象据分析，囊材中多种辅料百分比及空气中氧是造成囊壳老化变性直接原因。另外，胶囊内药品组成和性质也会影响囊壳稳定性。据报道，在囊材中加入少许抗氧剂可延缓囊壳老化。总而言之，因为软胶囊剂含有特征，而使它成为一个很有发展前途剂型。伴随制药科学进步，软胶囊剂不管在制备理论，还是在制备技术及制备机械诸方面全部将得到深入发展，现在存在问题将会得到稳妥处理。七发展方向1、努力提升产品质量产品质量是企业生命，不仅要提升产品外观质量，更要重视产品内在质量。现在，有不少品种，既没有定性，更没有定量指标，仅控制装量差异，产品质量又不稳定，外商不敢要货，出口量甚微，尤其药液粒度及均匀度问题，更是产品质量关键，必需寻求适合本产品稳