镇静催眠药（药理学课件）

认识睡眠吃药十服，不如独宿一夜吃洋参，不如睡五更吃药十服，不如独宿一夜早睡早起，赛过人参补身体是一类通过抑制中枢神经系统而缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠的药物；对中枢神经系统的抑制作用程度随剂量增加而加深，小剂量呈现镇静作用，中等剂量则可产生催眠作用,较大剂量抗惊厥、抗癫痫作用简介马克吐温曾恶作剧式地对一个梦游者说，只要在床前撒上一把图钉，保准梦游可治好

生理睡眠根据脑电图特点和睡眠中眼球运动的情况分为两个时相：非快动眼睡眠（NREM-S）和快动眼睡眠（REM-S）；分别历时90和20分钟，一夜间两种时相交替4-6次。目前认为，NREM-S与保证肌肉组织的休整和保证体力活动有关。其又分为浅睡眠和深睡眠阶段。若在浅睡眠阶段被唤醒会影响下一个睡眠期的进行；若长期干扰深睡眠阶段，易导致有自杀倾向、白天有恐惧等反应。另外夜惊和梦游也大多发生在深睡眠阶段。知识链接——睡眠和失眠REM-S在神经系统发育和维持正常脑功能和精神活动中起重要作用，梦境大多发生在这个时相。若在此时相被唤醒，易呈现焦虑不安、暴饮暴食、学习能力降低与精神不集中，且易导致癫痫发作。失眠可分为暂时性、短期、长期／慢性失眠。暂时性和短期失眠的原因常较明确，治疗也无问题；慢性失眠可伴有1个或数个诱因，治疗也较困难。也可分为入睡困难型、早醒型及混合型失眠。

1苯二氮卓类和巴比妥类药物作用和用途有什么不同？哪个药物停药反应轻？2临床上治疗失眠都用哪种药物？为什么？镇静催眠药分类二.巴比妥类三.其它类镇静催眠药一.苯二氮䓬类

苯二氮䓬类01

苯二氮卓类此类药物是近40年来发展起来的，最早的苯二氮卓类药物是1960年用于临床的氯氮卓，此后人们通过消除与生理活性无关的基团，和对分子结构中活性较高的部分进行拼环等改，开发出了副作用更小，在体内更稳定的苯二氮卓类新药，其中的地西泮又名安定，是目前临床应用较多的。苯二氮卓类药物根据半衰期长短可分为短效、中效和长效类。抗焦虑作用镇静催眠作用抗惊厥抗癫痫作用中枢性肌肉松驰作用地西泮具有明显的抗焦虑作用，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安。用于治疗各种原因导致的焦虑症。对REM-S影响较小停药后代偿性反跳多梦相对较轻大剂量不引起麻醉无药酶诱导作用临床上用于辅助治疗破伤风、药物中毒和小儿高热惊厥；特别是对于癫痫持续状态有显著效果，首选药。临床上用于缓解脑血管意外、中枢或局部病变引起的肌张力增加和肌肉痉挛。作用与应用苯二氮卓类临床作为治疗失眠的首选药广泛应用

——入睡困难者一般选用短、中效类药物

——早醒者选用中、长效类药物——肝病和老年患者常选用不需要经肝代谢的

劳拉西泮和奥沙西泮地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药其他类型的癫痫发作以硝西泮和氯硝西泮疗效较好较大剂量可致暂时性记忆缺失，可用于麻醉前给药临床也常用于心脏电击复律或内镜检查前用药，多用地西泮静脉注射

苯二氮卓类

通过增强中枢γ-氨基丁酸（GABA）能神经的功能而产生中枢抑制作用苯二氮卓受体(BZ受体)、GABAA受体、GABA调控蛋白以及氯离子通道在神经细胞膜上组成一个紧密相连的超分子功能单位。苯二氮卓类药物与BZ受体结合后，促使Cl-通道开放频率增加，使更多的Cl-内流，导致突触后膜超极化，从而增加GABA能神经的抑制作用，产生相应的药理效应。作用原理

γ-氨基丁酸（r-butylaminoacid，GABA，γ-氨酪酸）是脑内最重要的抑制性神经递质，脑内约有30％左右的突触以GABA为神经递质。其生理作用有镇静、催眠、抗惊厥等。GARA通过激活GABA受体而产生突触前或突触后抑制效应。其受体又分为GARAA和GABAB两种，很多药物其作用机制与GARAA受体有关。

相关链接γ-氨基丁酸及其意义目前较引人注意的是GABA在癫痫发作时所起的作用。最近研究发现GABA可降低脑内酶的活性，而酶活性的增强是导致细胞坏死并伴随急性血氧不足缺血性中风的主要原因，所以GABA拟似药物有望成为神经保护药。不良反应治疗量：中枢抑制的后作用（头昏、嗜睡、乏力等，长效类尤易发生）过量：急性中毒（昏迷、呼吸抑制）特异解毒药：苯并二氮䓬受体特异性拮抗药——氟马西尼（flumazenil,安易醒）久用：耐受性、成瘾性（发生率<巴比妥类）

苯二氮卓类苯二氮卓类虽无明显的肝药酶诱导作用，但长期应用仍可产生一定的耐受性，一般在连续用药4周即可产生，需增加剂量久用可产生依赖性，一般在连续用药4~12个月即可产生，停药时可出现戒断症状，多在停药后2~3天发生。与巴比妥类相比，戒断症状发生均较轻、较迟应从小剂量开始，尽可能应用能控制症状的最低剂量避免长期用药，宜短期、间断或交替用药停药时应逐渐减少剂量，不可骤然停药三唑仑属一类精神药品，其他药物属二类精神药品患者，女，38岁，近两年来易激惹，常心烦意乱，头痛头晕，诊断为广泛性焦虑症，处方如下，分析是否合理，为什么？Rp．地西泮片2.5mg×100Sig．10mg

p.o.h.s.

处方分析分析：本处方选药正确，但剂量、用法和药物总量错误。地西泮小剂量即具有良好的抗焦虑作用，常用于焦虑症，抗焦虑剂量为2.5~5mg，t.i.d.。此外，地西泮属二类精神药品，每次处方量不应超过7日常用量。患者病情及用药简介

患者，女，56岁。近1个月来入睡困难，夜间觉醒次数多，白天头昏乏力、疲劳思睡。诊断为失眠。給予艾司唑仑1mg睡前30分钟口服，夜间觉醒次数减少，但缺乏熟睡感，加至2mg，连续用药2周，睡眠质量明显改善，遂减至1mg，未见反复。继续用药1周，减至0.5mg，睡眠良好，遂停药。案例分析用药分析与指导

根据患者入睡困难、夜间觉醒次数多的症状，选用中效苯二氮卓类药物艾司唑仑，以诱导入睡、减少觉醒次数，并从小剂量开始，尽可能应用能控制症状的最低剂量，以防止耐受性和依赖性的发生。患者服用1mg后症状有所改善，但仍缺乏熟睡感，表明所用剂量尚显不足，将剂量增至2mg后症状明显改善。在疗效不减的情况下，逐渐减少剂量，最终停药。案例分析目前临床常用的苯二氮卓类有20余种，根据半衰期长短分为短效、中效和长效制剂。它们的作用机制虽然相同，但不同制剂在抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌肉松弛作用和临床应用等方面各有其特点。苯二氮卓类与其他中枢抑制药及乙醇合用

中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死，临床需合用时宜减少剂量，并密切监护患者；与阿片类镇痛药合用

后者剂量至少应减至1/3，而后按需要逐渐增加；与易成瘾或可能成瘾的药物合用，成瘾的危险性增加药物相互作用与肝药酶诱导剂合用

如利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等可显著加快本类药物的代谢，提高清除率，t1/2缩短；与肝药酶抑制剂合用

如西咪替丁、奥美拉唑等可减慢本类药物的代谢，降低清除率，t1/2延长与钙通道阻滞药合用

可使血压下降加重；与普萘洛尔合用可使癫痫发作类型和频率改变患者，女，31岁，教师。因入睡困难睡前服用三唑仑，疗效较好，1周后试着停药，发现变得易兴奋，并且入睡困难更加严重。课堂讨论：1．选用三唑仑治疗是否合理？为什么？2．如何解释患者停药后的失眠加重?3．三唑仑用药期间可引起怎样的中枢神经系统反应?课堂活动本例患者的失眠表现为入睡困难，选用三唑仑治疗是恰当的。因三唑仑口服吸收迅速而完全，在苯二氮类药物中吸收最快，故起效快（15~30min），可使患者迅速入睡，尤适用于入睡困难者；且其t1/2短，仅1.5~5.5h，属短效苯二氮卓类药物，故引起后遗效应的可能性很小，这一点对于作为教师的本例患者保持白天清醒是很重要的。患者停药后出现的易兴奋和入睡困难加重为失眠反弹，可在停用任何一种苯二氮䓬类药物后发生，因药效学和药动学特性尤其容易发生在停用三唑仑后。从药效学方面看，三唑仑与BZ受体亲和力高，不易分离，可能既是其催眠作用强也是停药困难的原因；从药动学方面看，三唑仑的短半衰期和血药浓度的迅速降低可激发暂时性的、表现为焦虑和失眠症状的戒断综合征。三唑仑不良反应中最常见的是中枢抑制，如困倦、头晕、疲乏等，也可引起近期记忆受损、谵妄及抑郁等。镇静催眠药分类二.巴比妥类三.其它类镇静催眠药一.苯二氮䓬类

其他镇静催眠药03其他镇静催眠药

水合氯醛（chloralhydrate）

催眠作用可靠，约15min起效，维持6-8h。因不缩短REM-S，故停药后一般不出现反跳性多梦。临床主要用于失眠症的治疗，尤其顽固性失眠及其他药物疗效不佳时可换用本药。局部刺激性强，胃炎及溃疡病患者禁用。剂量过大可抑制心脏，损害肝肾功能，严重心、肝、肾病患者禁用。久用可产生耐受性及依赖性，应避免滥用。褪黑素（melatonin，MT）褪黑素是松果体分泌的主要激素，在我国已经化学合成并投入临床使用。近年来研究证明，褪黑素对机体有广泛的影响，包括对生物节律、神经内分泌和应激反应的调节、镇静、催眠作用。正常人服用褪黑素后，入睡时间缩短，睡眠质量改善，睡眠中觉醒次数明显减少，而且睡眠结构调整，浅睡阶段缩短，深睡阶段延长，次日早晨唤醒阈值下降。目前主要用于成年人和老年人，不宜用于未成年人的催眠。

其他镇静催眠药

佐匹克隆（zopiclone）是新一代非苯二氮卓类的超短效催眠药，激动γ-氨基丁酸（GABAA）受体。属增强GABA抑制作用的环吡咯酮类化合物。治疗结果表明，它在缩短失眠症患者的入睡时间、减少觉醒次数、减少做梦、提高睡眠质量等方面较苯二氮卓类药物更为理想且无成瘾性和耐受性。短期用药停药后反跳性失眠有可能发生，但比较罕见。佐匹克隆和苯二氮卓类、巴比妥酸盐疗效相似，但能改善睡眠的质量。在失眠的短期药物治疗中，佐匹克隆是苯二氮卓类适当的替代物。其他镇静催眠药

格鲁米特（glutethimide，导眠能）

甲丙氨酯（meprobamate，眠尔通）

甲喹酮（thaqualone）镇静催眠作用，可缩短快波睡眠时相。久服产生耐受性和依赖性。酒石酸唑吡坦(Zolpidem

Tartrate，诺宾，思诺思)是GABA受体的选择性激动剂。具有较强的镇静催眠轻微的抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。该药具有强镇痛作用。口服吸收迅速，起效快，半衰期短（平均为2h）。口服生物利用度约为70％。属第二类精神药品中毒时可用氟马西尼解救与传统的镇静催眠药如苯巴比妥类、水合氯醛和苯二氮卓类药物相比不产生成瘾性。妊娠、哺乳期及15岁以下儿童妇女禁用。与苯二氮卓类药比较，唑吡坦只有镇静催眠作用，且半衰期短（约2.4h），只选择性作用于中枢神经系统（CNS）omega-1受体，对omega-2受体没有影响。而苯二氮卓类药非选择性作用于omega-1

和

omega-2受体。其中omega-1

受体与药物的镇静作用有关，而omega-2受体与药物对记忆和认知功能的影响有关；并且长期使用还有药物依赖的危险。唑吡坦与苯二氮卓类比较有哪些优点？

许多临床对照研究显示，使用唑吡坦等新型非苯二氮卓类药的病人其神经心理测验和认知、记忆能力均较使用苯二氮卓类药病人的评分好，即使在服药后的1h内可能会出现一过性精神运动和记忆等损害，但7-8h后（即次日晨）便与正常无异。

丁螺环酮（buspirone）为5-HT1A受体部分激动药具有与地西泮相似的明显的抗焦虑作用，无镇静催眠、抗惊厥和中枢性肌肉松弛作用抗焦虑作用起效较慢，需用药1~2周才显效，4周达最大效应临床用于各种类型的焦虑症无耐受性、无依赖性、无戒断症状、不引起记忆障碍、不影响精神运动功能老年人、儿童用药较安全严重肝肾疾病、青光眼、重症肌无力、孕妇禁用同类药物还有坦度螺酮（tandospirone）目前临床越来越多地将具有镇静作用的抗抑郁药作为镇静催眠药使用，尤其对失眠伴有抑郁症