间质性肺疾病讲课

关于间质性肺疾病讲课定义间质性肺疾病是一组不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病，最终可导致呼吸衰竭。由于病变侵犯了肺泡上皮细胞、肺泡腔肺实质，故有学者提出此类疾病称之为弥漫性实质性肺疾病更为合适。

第2页,共58页，星期六，2024年，5月ILD不是一个独立的疾病，包括200多个病种间质性肺疾病近年发病有增多趋势其中特发性肺纤维化预后很差慢性炎症是其主要病理基础，涉及多种细胞、细胞因子和炎症介质。由于对此病认识不足，看法不一，国际上自1998年至今已有三次大的分型变化。关键问题是找出病因，寻求合理的治疗方案。

第3页,共58页，星期六，2024年，5月肺肺实质肺间质各级支气管和肺泡结构细胞+细胞外基质间叶细胞炎症细胞免疫细胞基质纤维成分第4页,共58页，星期六，2024年，5月病因与分类（一）

明确病因的DPLD:肺间质疾病约包括有200多种不同疾患，明确病因者约占有1/3

吸入无机粉尘、职业因素：二氧化硅----矽肺、石棉、煤、铍、硝酸、硫酸、二氧化硫、氧中毒等放射性肺损伤：放射性肺炎感染：病毒、细菌、寄生虫等，如普通嗜热放线菌属、嗜热念珠菌等所致农民肺、空调肺等药物：如博莱霉素、乙胺碘呋酮第5页,共58页，星期六，2024年，5月病因与分类（二）特发性间质性肺炎（IIP）：特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎(UIP)非特异性间质性肺炎(NSIP)隐源性机化性肺炎(COP)/机化性肺炎(OP)急性间质性肺炎(AIP)弥漫性肺泡损伤(DAD)呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RB-ILD)呼吸性细支气管炎(RB)脱屑性间质性肺炎(DIP)淋巴细胞间质性肺炎(LIP)第6页,共58页，星期六，2024年，5月病因与分类（三）肉芽肿性DPID：如结节病、韦格内（Wegener’s）肉芽肿、外源性变应性肺泡炎其他少见的DPLD：肺泡蛋白沉着症、肺出血-肾炎综合征、慢性嗜酸性细胞肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症第7页,共58页，星期六，2024年，5月各种致病因子作用于肺泡

肺泡炎肺间质纤维化肺泡结构破坏

活化的肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞所释放的各种炎性介质和诱导的酶类在上述过程中起重要作用。中性粒细胞型肺泡炎淋巴细胞型肺泡炎第8页,共58页，星期六，2024年，5月共同临床表现

详细询问病史（职业接触史、用药史、发病经过、伴随症状、）非常重要，帮助分析病因起病隐匿，主要症状是活动后气短、干咳、疲乏无力、并进行性加重（渐进性)晚期常发生低氧血症

体格检查：紫绀，杵状指、趾，呼吸、心率增快，两下肺可闻爆裂音（velcro音)及湿罗音

胸部影像学检查提供主要依据第9页,共58页，星期六，2024年，5月X线表现—胸片

急性期：轻者可正常

急性及亚急性期患者：广泛小结节样及斑片状阴影，有的呈熔合灶。伴密度较低的磨沙玻璃状影

慢性期：细的网状和条纹状阴影，伴有小斑片状影，以后纤维变呈粗大网状结节晚期：小的蜂窝状阴影。肺容量逐渐减少第10页,共58页，星期六，2024年，5月弥漫性浸润性阴影弥漫性肺纤维化第11页,共58页，星期六，2024年，5月CT和HRCTHRCT可观察肺小叶和次级肺小叶、细小血管和周围支气管分支的结构磨玻璃样改变：均匀薄雾状透光减低区

线条影或网格影：反映小叶间隔的增厚、水肿或纤维化

小结节影、片状实变影：肺泡腔被炎性细胞、炎性分泌物充塞、肺泡壁明显增厚即可构成小结节影，融合则可形成片状影

囊状影或蜂窝样改变：晚期纤维化的结果第12页,共58页，星期六，2024年，5月RA并发肺部改变肺间质网格样改变第13页,共58页，星期六，2024年，5月肺功能检查

肺顺应性下降

弥散功能减退是肺功能最早期明显的改变

引起限制性通气障碍，肺容量下降

第14页,共58页，星期六，2024年，5月支气管肺泡灌洗

只能反映气道无炎症疾病情况下肺泡内的效应细胞

大多数研究者用白蛋白作为标准物

第15页,共58页，星期六，2024年，5月诊断

肺活检对诊断的作用不能替代肺间质疾病组织病变涉及肺细支气管、血管等范围，而透壁肺活检取出组织少，不能满足诊断要求，故常应用开胸肺活检以获取较大的肺组织，近年通过胸腔镜取肺活检日渐增多

第16页,共58页，星期六，2024年，5月治疗

首先必须尽可能找出并去除致病因子。抑制非特异性炎症当前仍为糖皮质激素

低氧血症：长期氧疗可阻止肺动脉高压、肺源性心脏病的发展小气道阻塞

可合并慢性阻塞性肺疾病

易合并感染

第17页,共58页，星期六，2024年，5月特发性肺间质纤维化Idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF第18页,共58页，星期六，2024年，5月概述特发性肺纤维化原因不明

在普通型间质性肺炎中占47%-71%。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难.本病多为散发，见于中、老年人发病机制：尚不清楚（可能因素：粉尘、金属、自身免疫、病毒感染、吸烟、遗传基因）第19页,共58页，星期六，2024年，5月病理基础

慢性炎症是IPF的主要病理基础其发病过程包括肺泡炎、肺实质和肺间质不断损伤与修复，最后形成纤维化（肺泡上皮损伤、基底膜破坏，启动成纤维细胞的聚集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成）涉及多种细胞、细胞因子及炎症介质（TNF-α、TGF-β和IL-8等炎症介质促进肺纤维化过程）第20页,共58页，星期六，2024年，5月病理

急性：为肺泡炎的改变，肺泡腔内肺巨噬细胞、淋巴细胞、II型肺泡上皮细胞及嗜中性粒细胞增多。间质水肿、纤维素渗出、成纤维细胞成簇状增生累及肺泡腔及间隔

亚急性改变：淋巴、单核、嗜中性粒细胞在间质浸润，肺泡腔闭塞，毛细血管闭塞

慢性：肺泡结构紊乱，囊性变、蜂窝样改变，间质的平滑肌增生，弹性纤维断裂，支气管周围纤维化，肺动脉肌层肥厚其病变不均一，各期病变可在同一个肺脏同时存在

第21页,共58页，星期六，2024年，5月第22页,共58页，星期六，2024年，5月临床表现隐袭性起病，症状是干咳和劳力性气促。经过数月至数年发展为呼吸衰竭和肺心病起病后平均存活时间为2.8～3.6年。通常没有肺外表现，但可伴随食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等体征：呼吸浅快，双肺底Velcro啰音，有杵状指(趾)。发绀。第23页,共58页，星期六，2024年，5月辅助检查X线胸片：弥漫网格状、小结节状浸润影,以双下肺外周明显。早期可呈磨玻璃样。晚期3～15mm大小多发性囊状透光影(蜂窝肺)HRCT：早期线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较早在胸膜下出现，小气腔互相连接可形成胸膜下线等，是诊断IPF的重要手段肺功能：限制性通气功能障碍和弥散量减少实验室检查：血沉加快、血LDH增高、丙种球蛋白增高、类风湿因子和抗核抗体阳性第24页,共58页，星期六，2024年，5月囊性纤维性变蜂窝样囊肿第25页,共58页，星期六，2024年，5月诊断标准一有外科肺活检时根据是否有外科肺活检结果，有2种确诊标准1.标准一有外科肺活检时1）显示组织学符合普通型间质性肺炎的改变2）同时具备下列条件①排除其他已知的可引起ILD的疾病②肺功能有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降③X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影第26页,共58页，星期六，2024年，5月诊断标准二无外科肺活检时1）主要指标

①除外已知原因ILD；②肺功能异常，包括限制性通气功能障碍、和(或)气体交换障碍；③胸部HRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃样阴影；④TBLB或BALF检查不支持其他疾病的诊断2）次要指标

①年龄>50岁②隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难③病程≥3个月④双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音符合上述所有4条主要指标和3条以上的次要指标即可确诊第27页,共58页，星期六，2024年，5月治疗

效果有限目前推荐的治疗方案是糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤1.糖皮质激素+环磷酰胺2.硫唑嘌呤

3.其他治疗药物包括N-乙酰半胱氨酸、γ-干扰素和吡非尼酮(pirfenidone，TNF-α抑制剂)、秋水仙碱、青霉胺等。疗效尚待论证4.当肺功能严重不全、低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变、年龄小于60岁者，可考虑进行肺移植疗程至少持续6个月，预防药物副作用第28页,共58页，星期六，2024年，5月肺泡蛋白质沉积症Pulmonaryalveolarproteinosis,PAP第29页,共58页，星期六，2024年，5月概述1.以肺泡和细支气管腔内充满PAS染色阳性的富磷脂蛋白质物质为其特征2.病因未明，可能与感染因素、肺表面活性物质清除异常、肺泡巨噬细胞功能缺陷或吸入有害气体或粉尘有关3.好发于30～50岁青中年，男：女约2：1

4.临床上以隐袭性渐进性气促和双肺弥漫性阴影为其特征，属于少见病第30页,共58页，星期六，2024年，5月临床表现及诊断1、症状：活动后气促，咳嗽，乏力，消瘦2、体征：可有闻捻发音，杵状指（趾）3、X线：肺门向外放散的弥散性磨玻璃影，后期发展为斑片状影和融合实变影，常有支气管气相4、肺功能：限制性通气功能障碍5、诊断：依据临床、影像学和病理诊断（灌洗物、肺活检）。灌洗液特点（牛奶状、放置后沉淀、脂蛋白含量高和PAS染色阳性物质填充肺泡）第31页,共58页，星期六，2024年，5月目前没有有效的药物治疗1.肺灌洗是较好的办法全肺灌洗—双腔导管灌洗液用37℃生理盐水，每次灌洗200～500ml，总量可达5000～12000ml肺叶或肺段灌洗—纤维支气管镜2.GM-CFS治疗：有成功病例，有可能取代全肺灌洗

皮质激素使用无效第32页,共58页，星期六，2024年，5月其他弥漫性肺间质疾病1.结缔组织疾病所致肺间质病2.药物性肺纤维化3.组织细胞增多症X4.慢性嗜酸粒细胞性肺炎5.肺出血-肾炎综合征6.特发性肺含铁血黄素沉着症7.外源性变应性肺泡炎第33页,共58页，星期六，2024年，5月结节病(Sarcoidosis)第34页,共58页，星期六，2024年，5月概述是一种病因末明、多器官受累的肉芽肿性疾病。以肺脏和双侧肺门淋巴结受累最常见特征性的病理所见为淋巴细胞和单核-巨噬细胞集聚及非干酪性类上皮肉芽肿形成多见于中、青年人，女性略高于男性，寒冷地区较多多呈自限性，预后多良好；出现器官衰竭危险或呈慢性进展时，糖皮质激素是主要治疗手段第35页,共58页，星期六，2024年，5月病因和发病机制：不清楚基本病理过程分为三个阶段肺泡炎阶段：抗原的刺激下，肺泡内巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞被激活非干酪性坏死肉芽肿形成：由单核细胞及巨噬细胞转变的类上皮细胞间质纤维化：在FGF、TNF-α、TGF-β等作用下，大量成纤维细胞增殖并与细胞外基质粘附，最终形成纤维化第36页,共58页，星期六，2024年，5月临床表现是多系统性疾病，表现与受累脏器有关，急性少见，隐匿亚急性或慢性起病常见缺乏特异性，约2/3无症状，体检发现全身症状可有发热、乏力、消瘦、盗汗等胸内结节病肺门、纵隔淋巴结及肺实质受累最常见，占90%以上。表现为咳嗽、咳痰、胸闷、血痰等。可有活动后气短，甚至发绀。广泛肺气肿可并发自发性气胸第37页,共58页，星期六，2024年，5月实验室和其他检查.血液检查

SACE增高、ESR增快、血清球蛋白、C反应蛋白增高。2.PPD

约2/3患者5IU呈阴性或极弱反应

3.结节病抗原（Kveim）试验

阳性率达75-85%4.BALF检查

淋巴细胞和多核细胞升高，CD4+、CD4+/CD8+比值明显增高，对提示病变活动有意义5.组织活检

诊断结节病的重要方法（阳性率70～90%），多处活检6.67Ga肺扫描

协助诊断和判断活动性，特异性不高第38页,共58页，星期六，2024年，5月分期根据X线表现把结节病分为5期，以I、Ⅱ期为常见

0期

肺部X线阴性，肺部清晰

I期两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，常伴右支气管旁淋巴结肿大，肺内无异常

Ⅱ期肺门淋巴结肿大，伴肺浸润影

Ⅲ期

仅见肺部浸润影，而无肺门淋巴结肿大

Ⅳ期

肺纤维化、肺大泡、肺囊肿的改变第39页,共58页，星期六，2024年，5月诊断结节病的诊断应符合三个条件:①临床表现和X线表现与结节病相符合②活检证实有非干酪样坏死性类上皮结节③除外其他原因引起的肉芽肿性病变建立诊断以后，还需要判断累及器官的范围、分期和活动性病变活动性判断：目前缺乏严格的标准起病急、临床症状明显、病情进展较快、重要器官受累、血清sACE活性增高、高血钙、高尿钙症、血清或BALF中sIL-2R升高、淋巴细胞>10％等和67Ga肺扫描阳性，提示属于活动期第40页,共58页，星期六，2024年，5月鉴别诊断结节病需与下列疾病进行鉴别肺门淋巴结结核淋巴瘤肺门转移性肿瘤其他肉芽肿性疾病第41页,共58页，星期六，2024年，5月治疗

部分患者可自行缓解胸内型结节病，病情稳定、无症状且肺功能正常I期、Ⅱ期和Ⅲ期患者，每3个月复查胸片和肺功能等，无进展则不需治疗其他免疫抑制剂和细胞毒药物如甲氨喋呤、硫唑嘌呤等，没有成熟的治疗经验，仅用于糖皮质激素治疗效果欠佳的病例第42页,共58页，星期六，2024年，5月恶化或症状明显胸内型及胸外型结节病患者，可用糖皮质激素治疗累及重要器官者，常用泼尼松40～60mg/d，每4周将每天量减少l0mg，减量至20mg/d后，缓慢减量。可以采用隔天一次顿服的方法。总疗程一年以上未累及重要器官或单纯的胸内型结节病，起始剂量为泼尼松30～40mg/d，在2个月内逐渐减量至20mg/d，随后缓慢减量第43页,共58页，星期六，2024年，5月1968年Lirbaw组织学分类

普通型或典型的间质性肺炎（UIP）急性间质肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP或BAD）脱屑性间质性肺炎（DIP）淋巴样间质性肺炎（LIP）巨细胞间质性肺炎（GIP）

第44页,共58页，星期六，2024年，5月预后急性起病，经治疗或自行缓解，预后较好慢性进行性，侵犯多个器官、引起功能损害、肺广泛纤维化等患者则预后较差死亡原因常为肺源性心脏病或心肌、脑受侵犯所致。有报道平均5年随访34％的病例完全恢复，30％改善，20％不变，病情恶化和死亡各占8％第45页,共58页，星期六，2024年，5月1998年Katzenstein和Myers分型

普通型间质性肺炎（UIP）：病变不均一，以下肺、胸膜下最先受累，间质有炎症、纤维化、蜂窝样改变与正常肺组织，成纤维细胞灶交互出现脱屑性间质性肺炎（DIP）/呼吸细支气管炎间质性肺疾病（RBILD）：肺泡腔内大量巨噬细胞均匀分布，而以细支气管周围气腔更明显，故称为RBILD

第46页,共58页，星期六，2024年，5月1998年Katzenstein和Myers分型2急性间质性肺炎（AIP）；可见肺泡上皮受损，II型上皮细胞增生，肺泡间隔水肿、肺泡腔内出血，有透明膜形成，该型表现与ARDS所见类似非特异性间质性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性细胞浸润，为浆细胞和淋巴细胞，也有纤维化形成。病变在细支气管周围更明显这4种组织类型的特征是由于炎症和纤维化量化的不同，也可以由一种类型转变为另一类型。不同的病理类型其临床表现，对糖皮质激素治疗反应也有差异

第47页,共58页，星期六，2024年，5月UIP是最常见的一种类型，隐袭发病，病情进展慢，治疗反应差

DIP少见，预后较好，90%与吸烟有关，以RBILD名称以更适于病理形态学的变化

AIP是一急性暴发性发病的类型。表现相似，病情进展快，可于1~2个月死亡，病死率高

NSIP是病变均匀的一种间质性肺炎，糖皮质激素治疗反应良好

第48页,共58页，星期六，2024年，5月1999年由美国胸科学会、美国胸内科医师学会和欧洲呼吸学会提出IPF仅是UIP一种类型

2001年又提出IPF临床—放射—病理诊断分型应包括：IPF/CFA、NSIP、隐原性机化性肺炎（COP）、AIP、RBILD、DIP、LIP。近年对IPF分型变化如此频繁，足以说明对本病认识不足

第49页,共58页，星期六，2024年，5月临床症状

进行性的呼吸困难

轻咳或阵咳

晚期患者常继发细菌感染

亚急性期患者，起病急，有明显的呼吸道感染症状，但给予抗生素治疗后效果不明显，有杵状指

晚期可于两下肺外侧听到爆裂音（又称Velcro音）

晚期患者可出现紫绀最后可发生呼吸衰竭

第50页,共58页，星期六，2024年，5月实验室检查

参见间质性肺疾病辅助检查节

第51页,共58页，星期六，2024年，5月治疗

着眼于抑制炎性细胞、炎性因子及炎性介质、生