多发性硬化诊断和治疗的新概念

多发性硬化诊断和治疗的新概念

天津医大附二院王纪佐

多发性硬化(multiplesclerosis,MS)是自发性

CNS炎性疾病，病理特征为脱髓鞘和其后出现的轴突变性。西北

欧和北美洲发病率高达50-100/10万，亚洲属低发区。

MS病因不清。自身免疫为本病的重要发病机制，病毒

或不明原因的感染可能为诱发因素。

一、临床表现

___________________

多发性硬化是自发性CNS炎性疾

病，它的临床分型对于指导治疗和临床试

验至关重要。

起病急骤或隐袭。发病年龄以20-45岁多见，偶可见于儿童和中年后期。女性略多于

男性。

(-)病程的临床类型

MS的病程变异很大，但按临床发展过程，MS可分为四种临床类型，这种分类对指导

治疗和临床试验是很重要的，如所有改善疾病的药物(diseasemodifyingdrugs)只对复发

一缓解型MS有效，而对原发性进行型MS无效。

1.复发一缓解型MS(relapsing-remittingMS,RRMS)：RRMS是MS的最

常见的类型，约占85%的患者。以自限性的神经系统功能障碍发作为特征，发作为急性或亚急

性发病，急性进展，病情进展持续几天到几周，于其后几周到几个月，其症状或完全或部分恢复。

其后，以不规律的间隔出现多次复发发作。发作间隔期，神经系症状和体征稳定。假如从复发中

恢复不完全，患者的神经缺损和残废可积累。高达42%患者在多次复发后残留的神经系缺损和

残废逐渐增加，可见复发对神经

功能缺损的影响。

RRMS发病年龄为20

-30岁，女性多见，男：女=

1：2,典型患者的症状和体征在几天内发展完全，随后在几周内，病情经历稳定和其后改善

的过程，改善可以是自发性的或经皮质类固醇治疗后。皮质类固醇促进复发病程恢复的效果随时

间的推移而减小。

2.继发性进行型MS(secondaryprogressiveMS,SPMS)：发病和RRMS相同,

但在病程的某一阶段，发作频率降低，神经功能障碍呈稳定性恶化，和急性发作无关。

RRMS患者随着时间的发展，可转化为逐渐进展的形式，不可逆的神经功能缺损和残废

集聚增加。随访的时间越长，患者发展成为进行性疾病的比例也越高。加拿大的研究表明，在MS

发病后6—10年，41%的RRMS患者发展为继发性进展相，发病后11-15年间约58%

患者发展成为SPMSoSPM$患者仍可有复发发作添加于进行性病程中。

3.原发性进行型MS(primaryprogressiveMS,PPMS)：特征是从发病后即呈

进行性恶化病程，无复发和缓解出现，神经功能缺损或残废随病程积累增加。PPMS占MS患者

的10-15%.发病年龄约为40岁，较RRMS发病晚，男和女性发病率相等。发病年龄和进展速

度和SPMS进展相相似。

4.进行性一复发型MS(progressive-relapsingMS,PRMS)：PRMS定义为

自发病时起病程呈进行性，在进展的病程中偶可添加急性复发发作，但疾病主要和突出的特

点是进展性恶化，PRMS被认为和PPMS极为相似。约10-15%的PPMS患者有累加的复发。

表1多发硬化的临床分类

疾病分类定义

发作性急性恶化但恢复，和复发间隔期呈稳定病程

解型(RR.MS)

继发性进先前有RRMS患者，出现逐渐进展性神经系症状恶化,

行型(SPMS)伴有或不伴有附加的急性复发

原发性进

从发病始病程即呈逐渐不断的神经系症状恶化

行型(PPMS)

进行性复从发病始病程呈逐渐进展性神经症状恶化，但其后

发型(PRMS)有附加复发发作

5.其他分类和命名：

(1)良性MS(benignmultiplesclerosis)：15%RRMS患者发病后15年

具有缓和的病程和很少的残废，称为良性多发性硬化。

(2)临床孤立综合症(clinicallyisolatedsyndrome)：是相对于临床确诊MS

(clinicallydefinitemultiplesclerosis,CDMS)而言,是指在单次发作后经改善疾

病的药物治疗后，第一个脱髓鞘事件转化为CDMS的情况而言，这名词见于临床试验和治疗讨论

时。有临床试验发现当接受某药物治疗后，很少患者发生第二次发作，但还不能肯定长期效果，

即多少患者在更长时期后转化为有第二次发作的CDMS。现有结果证实多数患者在首次发作后，

转化为CDMS在头5年，特别是头2年。

(-)常见的症状和体征

临床表现以硬化斑累及的解剖部位不同而异。

表2Ms常见的症状和体征

症状体征

抑郁动作性震颤

头晕或眩晕疼痛，震颤或位置觉减退

疲乏肌力减退

对热敏感反射亢进，痉挛状态，Bsbinski征

Lhermitte，征共济失调和平衡障碍

麻木，麻刺感视力丧失或红色感知障碍，伴有视盘

排尿和膀胱功

苍白和瞳孔反射缺陷

能障碍

视觉损伤(单眼

眼球共跳运动障碍

或复视)

从发病始病程呈逐渐进展性神经症状

无力

恶化，但其后有附加复发发作

典型RRMS首发症状为感觉紊乱，单侧视神经炎，复视（核间性眼肌麻痹），Lhermitte

征，肢体无力，笨拙，步态共济失调和神经原性膀胱和肠道症状。多数患者主述有疲劳，疲劳特

征是午后恶化，且伴有体温的生理性增高。产后出现症状、症状恶化并伴有体温增高（Uhthoffs

症状）以及因发烧出现的假恶化提示MS的诊断。一些患者有复发性和短暂性刻板性现象（阵发

性疼痛或感觉异常，三叉神经痛，发作性笨拙或构音障碍和强直肢体姿态一toniclimb

pasturing）或精神异常等也高度提示MS的诊断。

皮层症状和体征（失语，失用，复发发作癫痫发作，视野丧失和早发性痴呆）和链体外

症状（舞蹈症和僵直）罕有成为其突出的临床表现。最终，患者会出现认知功能障碍，抑郁，情

感不稳，吞咽困难，眩晕，进行性四肢轻瘫，感觉丧失，共济失调和震颤，疼痛，性功能障碍，

痉挛状态和其他CNS功能障碍的表现。

原发性进行型MS患者，常表现为双下肢的进行性上运动神经元综合征（慢性进行性脊

髓病），但这型变异会逐渐恶化和发展为四肢轻瘫，认知功能障碍，视觉丧失，脑干综合征，大

小便和性功能障碍。

二、诊断

（-）排除诊断

诊断主要是基于临床表现和病情发展过程，并辅以甩生理，化验室和MRI检查，以期

能在中枢神经系统（CNS）发现多个在时间和空间不同的散播性病变（至少间隔3个月）。因

为没有单项诊断试验能可靠的诊断MS,故临床上首先需要排除临床表现相似的疾病。

表3临床表现貌似MS的疾病

CNS感染：HIV联合脊髓病，HTLV-1联合脊髓病，Lyme

病，脑膜血管梅毒，Eales病，Lyme病

CNS自家免疫和炎性疾病：Sjogren综合征，系统红斑性

狼疮，Behcet病，结节病，CIDP伴有中枢神经系统脱髓鞘，抗

磷脂抗体综合征，副肿瘤综合征

CNS血管疾病：脊髓硬膜动静脉漏，海绵窦成血管瘤

（cavernoushemangiomata）,中枢神经系血管炎，包括视网

膜耳蜗脑血管炎，CADASIL

构造或压迫性疾病：脊柱关节病和其他脊髓病，肿瘤，

椎间盘脱出，Arnold-Chiari畸形

迅速诊断和适当处理GABHS感染是需要的。

基因疾病：白质营养不良（Leukodystrophies）.遗传

性共济失调和遗传性截瘫，Leber视神经萎缩，和其他线粒体

细胞病（mitochodrialcytopathies）

代谢性疾病：B,2代谢疾病

精神疾病：擦症，诈病

MS的变异性：视神经炎，孤立脑干综合征，横断性脊髓

炎，急性散播性脑脊髓炎，Marburg病，视神经脊髓炎

赏导球________________

新的MS诊断标准在原来的基础

上作一些改动，让我们来了解一下。

（二）新的MS诊断标准（2001年）

MS诊断国际学组2001年MS诊断标准修订稿的重点和更新：

1.仍强调客观的证实病变在时间和空间的散播性（多发性）（disseminationof

lesionsinbothtimeandspace）,以及排除其他临床表现相似的疾病是诊断典型MS的根

本。

2.临床证据主要依赖客观确定的临床体征。症状的病史记录可作为怀疑MS的线索，

但其本身不足以诊断MSo靠纯临床证据诊断的MS,若病变在时间和空间（病变部位）是分离

的，仍属“可能MS”。

3.MRI诊断应结合临床和其他辅助临床诊断手段，强调MRI的辅助诊断价值，否定

了BAEP和体感诱发电位的诊断价值。

放射学和化验室检查包括MRI,CSF分析和VEP有辅助诊断价值；当临床表现单独

不能诊断时，这些检查对诊断至关重要。这些检查可提供不同类型的信息，其价值按所作的诊断

情况而定。每项检查都有各自的敏感性和特殊性。

（1）影像学对诊断MS最具敏感性和特殊性。

（2）CSF：其可提供有关炎症和免疫紊乱的信息，故其在临床表现不典型，或影像

学表现不符合影像学诊断标准时有助于诊断。

（3）VEP：可提供附加支持信息，特别在MRI的异常很少（如进行性脊髓病），

或当MRI异常的特异性较小时（如老年人有血管性危险因素，或异常的MRI发现不符合MS的

MRI特殊性诊断标准）。其他类型的诱发电位（BAEP和体感诱发电位）对诊断MS无何帮助。

4.先前使用的诊断名词如“临床确定”和“可能MS”不再推荐使用，而代之以诊断

评价的结果：MS,“可能MS”（指有MS的危险性，但其诊断评价可疑，如患者有符合MS的

临床表现，但尚未进一步检查，或检查结果不全符合标准）和“非MS”。

5.修改标准易化各种临床表现MS患者的诊断，包括疑似MS的“单发症状”

（monosymptomatic）疾病，典型复发一缓解过程的疾病，隐袭进展、没有清晰发作和缓解的疾

病。

6.更新或明确相关名词的定义：

（1）发作（attack）：发作（恶化，复发）是指临床病理确定的炎性和脱髓鞘性

质的MS病变的神经紊乱的发作。为一般临床诊断目的，发作定义为主观报告或客观发现的神经

功能紊乱，持续时间不能少于24小时。但应排除“假发作"（pserdoattack）,如因发烧或

感染所造成的症状恶化。主观病史提供怀疑MS的线索，发现客观的病变方可诊断MSo单次阵

发性发作（如紧张性肌痉挛）不构成复发，但不少于24小时的多次发作则可诊断复发。

（2）发作间隔时间：在时间上，分隔两次发作应从笫一次发作开始到第二次发作开

始的间隔时间至少为30天。用以替代原Poser不明确的定义（从恢复开始的时间到第二次发

作开始的时间）。

7.确定临床辅助检查（ParaclinicalTests）的标准及其价值:

1）MRI：MRI为诊断MS可提供多发性部位和时间不同的病变，为此目的至少需符

合下列标准。

表4Ms病变的MRI诊断标准（采用Barkhof和Tintore）

1）1个包增强，或9个不增强的T2高信号病灶

2）至少1个幕下病灶

3）至少1个白质接合部的病灶（累及皮层下U纤维）

4）至少3个脑室旁病灶

附注：MRI的病灶应大于3mm。1个脊髓病变可替代1个脑病变。

表5MS脊髓病变的MRI诊断标准

1）无脊髓肿胀或很轻

2）T2呈高信号，其长度少于3mm,不超过3个锥体。在横断

面病变仅占部分脊髓的。

3）在某些情况下（如临床孤立综合症，或疾病从发病就呈进行

性病程），MRI发现的脊髓病变，能从脑MR1补充不完全的信息。

4）在缺少脑病变时，在时间和/或空间上能确切分清的2个或

更多脊髓病变能满足诊断标准，但有待前瞻性研究最终确定脊

髓影像学诊断MS的敏感性和特异性。

表6MS病变在时间分布的不同（时间的散布）的MRI诊断标准

1）假如在临床发病后〉3个月作的MRI检查，发现1个钱增强病

变则足以证实时间的散布（disseminationintime）,但增强

病变不应位于原始临床症状或体征的责任部位。若此时无增强

发现，应随访复查增强MRI,随访时间无严格规定，但推荐3个

月。此时若能发现1个新T2病变或是1个轨增强病变就符合时

间散布的诊断标准。

2）假如在临床发病后＜3个月作的MRI检查,应于临床发病后＞3

个月再作MRI检查，若发现1个新的钱增强病变，则为时间散

布提供充足证据。然而，若第二次MRI未能发现增强病变，则

应于第一次MRI检查后＞3个月再次MRI检查（第3次），若此

时能发现1个新的T2病变或增强病变则符合时间散布的诊断标

准。

表7Ms病变的MRI特征表现

A.脑病变：T2加权和FLAIR序列的高信号（多于10个）；当

病变呈活性炎性时，常被轧造影剂所增强；紧邻脑室的位置（常

和脑室垂直）；皮层并列位置（灰一白结合部）（juxtacortical

position）s累及脑干，小脑和脐月氐体

B.脊髓病变：长度为1-2个锥体节段；横断面呈不完全累及（常

为背外侧）；少为专L造影剂所增强；无脊髓水肿；以STIR序列

看的清楚（STIR=shorttauinversionrecovery）

2）脑脊液分析：

（1）脑脊液（CSF）异常能为临床提供支持病变，是免疫和炎症性质的证据，特别

是在影像学诊断标准不达标，或临床表现不典型时更适用。

（2）CSF分析不能为病变的时间或空间散播性提供任何信息。

（3）为诊断MS,CSF异常的定义（等电聚焦电泳最佳）为：

a.存在有寡克隆IgG带，和血清中存在的寡克隆IgG带的差数。

b.和/或IgG指数增高：其计算方法为：

CSFI蛉/血清IgG

脑脊液（CSF）IgG指数=------------------------------

CSF白蛋白/血清白蛋白

其正常值小于0.7。

c.淋巴细胞增高必需<50/mm：i<,

（4）不同试验室的CSF分析质量不尽相同，不可靠的测定可导致不正确的诊断。

3)VEP：

(1)典型的MS异常VEP表现为P100潜伏期延长，但波形保持完好。

(2)异常VEP能为临床提供第二病变的客观证据，但只适用于临床上无视觉通路受

累的情况。

(3)和MRI和CSF一样，VEP的检查质量和结果正确与专业化的解释至关重要。

(三)在排除诊断的基础上按诊断标准诊断

2001年国际MS诊断组制订的McDonald诊断标准(方案)。

表8McDonald的MS的诊断标准(2001)

临床表现诊断MS尚需附加的资料

2或更多次发作无需；临床证据足修

2或更多个客观的临床病变(最好有符合MS的辅助资料)

2或更多次发作多部位的播散性病变，由下列之一证实：

1个客观的临床病变1.MRI标准所见

2.MRI有2或更多个符合MS的病变

附加阳性脑脊液.

3.等待不同部位再出现临床发作

一次发作不同时间的播散性病变，由下列之一证实：

2或更多个客观的临床病变1.MRI

2.二次临床发作

一次发作A.多部位的播散性病变，由下列之一证实：

一个客观临床病变1.MRI

(单症状临床表现；2.MRI有2或更多个符合MS的病变，

临床孤立踪合症)附加阳性脑脊液.

B.不同时间的播散性病变，由下列之一证实：

1.MRI

2.二次临床发作

隐袭起病绘慢进展的A.阳性脑脊液发现

神经系症状和体征，B.多部位的播散性病变，由下列之一证实：

怀疑为MS1)脑MRI的T2发现9个或更多的MS病变

2)两个或更多个脊髓病变

3)4-8个脑和1个脊髓的MS病变

4)VEP异常和4-8个MRI的MS病变

5)VEP异常和4个脑病变加1个脊筋的MRI显示MS病变

C.不同时间的播散性病变，由下列之一证实：

1.MRI

2.持续性进展超过一年

附注：1)能满足诊断标准者，可诊断MS；若诊断标准不能完全满足，则诊断为“可

能MS”(possibleMS)；若诊断标准完全不能满足，则诊断为“非MS”(notMS)»

2)若MR1和脑脊液检查结果皆阴性，则无需其他辅助检查，这种情况下诊断MS需特别小心,

应考虑和排除其他疾病和鉴别诊断。3)MRI表明的空间散播必须满足上述的Barkhof和

Tintore的MS病变的MR1诊断标准(表4)。4)CSF阳性是指上述的等电聚焦电泳发现

的寡克隆带和增高的IgG指数。5)MRI表明的时间散播需满足上述MS病变在时间分布的不

同(时间的散布)的MRI诊断标准(表6)。6)异常VEP指P100的潜伏期延长，波形保

持完好。7)该标准主要适用于10-59岁的患者。

多发性硬化因累及中枢神经系统多处部位，加之有急性发作和缓慢进展多种病程，病变

虽系多发，但早期可为单发，且是治疗的最佳时期，故应视具体情况和相关疾病鉴别。常见的需

鉴别的疾病有：

1.代谢疾病：

1).B»代谢疾病

2).蛋白质营养不良(Leukodystrophies)

2.自家免疫疾病：

Sjogren综合症，系统红斑性狼疮，Behcet病，结节病，CIDP伴有中枢神经系统脱

髓鞘，抗磷脂抗体综合症。

3.感染：

HIV联合脊髓病，HTLV-1联合脊髓病，Lyme病，脑膜血管梅毒，Eales病。

4.血管疾病：

脊髓硬膜动静脉漏，海绵窦成血管瘤(cavernoushemangiomata),中枢神经系血

管炎，包括视网膜耳蜗脑血管炎，CADASIL,抗磷脂抗体综合症，Takaysu动脉炎和颈动脉夹

层动脉瘤。

5.基因综合征：

遗传性共济失调和遗传性截瘫。

Leber视神经萎缩，和其他线粒体细胞病(mitochodrialcytopathies)。

6.后颅凹和脊髓疾病：

Arnold-Chiari畸形，非遗传性共济失调，脊柱关节病和其他脊髓病。

7.精神疾病：瘙症，诈病。

8.新生物：脊髓瘤，中枢神经系统淋巴瘤，副肿瘤综合症，特别是脑脊液的IgG水

平也可增高。

9.MS的变异性：

视神经炎，孤立脑干综合症，横断性脊髓炎，急性散播性脑脊髓炎，Marburg病，视

神经脊髓炎。

四、MS的病程

1.个体变异很大，对个体患者的病程更无法预测。临床有孤立症状的患者(如视神经

炎，脑干功能障碍，或不完全横断性脊髓炎患者)，若在脑MRI的无临床症状区发现有病灶，

该患者在10年内有反复发作和残废的高度危险。CSF中存有寡克隆带的患者，其复发的危险

轻度增加。

2.MS的自然史：MS的自然史有助于估计预后。10%患者能在患病的20多年中

维持良好，被认为良性MS。约70%患者将发展为继发性MS.发病后头2年中频繁复发，

发病病程持续进展，男性患者和早期出现持续的运动或小脑症状可能预期更严重的临床过程。女

性和有突出的感觉症状和视神经炎患者预后一般良好。预期生命轻度缩短。爆发性MS可在发病

后几个月内死亡。自杀仍是重要的危险，甚或在年青轻症患者。

五、治疗方案和原则

赏曼曼_________.

1.预防由于疾病进展造成的残废

2.减低复发的频率、严重性和期间

3.缓解症状

4.促进修复过程和恢复功能

(二)治疗策略

1.急性复发：高剂量的糖皮质类固醇

2.临床孤立综合征，有发展为临床确定MS的危险：干扰素B

3.复发一缓解型MS：

(1)一线药物：干扰素B,glatirameracetate

(2)二线药物：IVIG,咪喋硫喋吟(azathioprine),米托葱醍(Mitoxantrone)

(3)严重复发和进展：Mitoxantrone

4.继发性进展型MS：

(1)进展：干扰素B,Mitoxantrone

(2)二线药物：环磷酰胺(Cyclophosphamide)

5.原发性进展型MS：未确定

6.进展性一复发型MS：Mitoxantrone

（三）调整疾病治疗（Diseasemodifyingtherapies）药物的评价

1.糖皮质激素（Glucocorticoids）

1）糖皮质激素对多发性硬化急性期发作期有加速功能恢复的短期效果，故对所有MS

急性发作的患者，应用糖皮质激素是适当的。

2）短期应用糖皮质激素对长期的功能障碍无任何效益。

3）目前，没有肯定的证据表明糖皮质激素的给药途径和剂量（至少目前曾使用的剂量）。

4）对复发-缓解型MS,长期规律脉冲样间断（定期）给与糖皮质激素可能有益。

（甲基强的松龙常用剂量为，静脉滴注，500mg/日，共5天。或每日1g,共3天。

在静脉治疗结束后，可服用小剂量片剂2-3周。口服大剂量甲基强的松龙片剂治疗也有效）。

2.3-干扰素（Interferonbeta,IFN3）：

1）对M$患者，或临床孤立综合征但有发展为MS的高危患者，使用IFNB被证实

能减低发作的频率（无论从临床或从MRI评定）。IFNB治疗产生的疗效表现在MRI的T2病

变测定的疾病严重性和可能减慢持续进展的功能残废。

2）在任何有发展成为临床确定MS（clinicaldefiniteMS,CDMS）的高危患者，或已

经是RRMS或SPMS和仍然处于复发的患者给与IFNB都是恰当的。IFN?对没有复发的SPMS

患者的效应尚未肯定。

3）MS的某些患者（如多次发作或疾病的早期阶段）可能比其他患者更适合IFNB治

疗，但证据不足。

4）应用IFN?治疗MS可能存在剂量一反应曲线，然而部分表面的剂量一效果是由于

应用IFNB的频率，而不是由于剂量。

5）IFN?给药的途径可能无临床的重要性，至少和疗效无关。但副作用和用药途径有

关。不同类型的IFNB无临床差别，但有待进一步研究。

6)IFNB用于治疗MS患者会产生中和抗体

(neutralizingantibody,NAb),IFNB-la的NAb产

生率要比IFNBTb少。NAb的生物效应尚无定论，可能会

减低IFNB的疗效。皮下和肌肉注射给药是否有区别尚不清

楚。应用IFNB的MS患者测定NAb的临床价值不肯定。

3.Glatirameracetate：

1)Glatiramer用于RRMS患者被证实可减少发作率(临床和MRI评定)，如MRI的

T2测定的疾病严重性，以及减慢持续残废的进展。

2)任何RRMS患者应用Glatiramer治疗是适当的。对进行性MS使用Glatiramer

可能有帮助，但证据不足。

4.环磷酰胺(Cyclophosphamide)：

1)脉冲(pulse)环磷酰胺治疗似不能改变进行性MS的病程。

2)年青进行性MS患者应用脉冲加环磷酰胺作增强治疗可能有些许效果。

5.甲氨喋吟(methotrexate)：

甲氨喋吟治疗MS的临床证据有限，但有临床试验考虑甲氨喋吟对进行性MS的病程有

改善效应。

6.眯建硫口票岭(Azathioprine)：

1)有限的几个临床研究资料结果不一致，月米哩硫喋吟有可能减低MS患者的复发率。

2)月米嚏硫喋吟对残废进展的效应还未被证实。

7.Cladribine：

1)Cladribine可减低进行性复发型MS患者MRI的增强病灶。

2)Cladribine不能改变疾病的预后，即不能改变发作的频率也不能延缓疾病的进展。

8.环狗霉素(Cyclosporine)：

1)可能环抱霉素对进行性MS提供一些治疗效应。

2)然而，环抱霉素治疗经常出现不良反应，特别是肾毒性。和有限的疗效相比，危险

/效益比值(risk/benefitratio)超过可接受作为治疗手段的范围。

9.米托慈醍(Mitoxantrone,Novantrone)：

1)可能米托恿醒对复发型MS患者减低发作频率。在疾病早期米托恿酿的潜在毒性可

能超过其临床效益。

2)米托葱醍可能对控制疾病的进展有益，但其临床效益尚未确定。

附注：

(1)米托意醒常见的和容易处理的不良反应包括暂时性白血球减少和肝酶增高，恶

心、脱发、尿兰染和尿路感染；更严重的不良反应包括闭经、严重的感染、心脏毒性、和毒性白

血病，发病率虽低，但危及生命。

(2)目前，美国FDA和生产厂家(Serono,Inc.forNovantrone)已更新

该药的说明书，强调使用该药时必须进行心脏监护。

(3)心脏监护应使用超声心动图(echocardiogram)或多通路放射核素血管造影

(multiplegatedradionuclideangiography,MUGA),特别监测左心室射血系数(left

ventricularejectionfraction,LVEF)。

(4)鉴于以上情况，从危险/效益比(risk/benefitratio)和效益/费用比

(cost-effectivenessbenefit/costratio)，以及需心脏科协助处理增加工作难度，所以

该药不适合国情，不宜试用和应用。

免疫调节药物1剂量和不良反应

药名参考剂量不良反应

干扰素B—la3Ojncgj每周1次感冒样症状，

(Avonex)检测CBC和肝功能

干扰素B—la

(Rebif)22—44mcg每周3次感冒症状和注视部位反应

检测CBC和肝功能

干扰素B—lb0.25mgSC,隔日1次同上

(Betaseron)

Glatiramer20mgCS,每日1次注视部位反应和良性系统反应

无需血常规监测.

米托慈能5-12mg,IV,每3个月轻度化疗相关反应，心脏毒性，

(Mitoxantrone)1次轻度增加白血病危险

赏仃_________

那他珠单抗，作为新型MS治疗

药物，它的疗效如何，副作用怎样，大量

临床试验对此作出了详细研究分析。

(四)新型MS治疗药物一那他珠单抗(Natalizumab)

那他珠单抗(Natalizumab)是对抗a4整联蛋白的重组单克隆抗体，是治疗MS的

第一个选择性免疫调整剂，是基础研究应用到临床实践的样板，是免疫疾病治疗MD新进展的代

表。该抗体能阻断激活的T细胞粘连到内皮细胞，从而减低MS斑的炎性。除治疗MS外，

Natalizumab也用于治疗Crohn病和类风湿关节炎。

淋巴细胞通过血脑屏障的移行在形成MS斑的早期步骤中起重要作用。淋巴细胞表面

的a4B1整联蛋白，和血管内皮表面表达的血管一细胞的粘连分子1(vascular-cell

adhesionmolecule1,VCAM-1)相互作用介导淋巴细胞在炎性区域粘连和移行。另外»a401

整联蛋白，和诸如纤连蛋白和骨蛋白等配体相互作用，可调整进入中枢神经系统的淋巴细胞的存

活、启动和激活。Natalizumab为新型的选择性粘连一分子抑制剂，结合到a481和a4

整联蛋白的a4亚单位，从而阻止其不能与内皮细胞的受体结合（VCAMT和粘膜选址素一细

胞粘连分子1—mucosaladdressin-celladhesionmolecule1）,结果起到消弱炎症的作

用。Natalizumab借其能抑制a4—阳性淋巴细胞和纤连蛋白与骨蛋白的结合，起到调节已发

生的炎性反应过程。

目前MS的治疗包括干扰素glatiramer,其效果轻微，只减少1/3MS的年复发率。

Natalizumab,2004年11月美国FDA批准其用于治疗复发型MS。因为在使用

Natalizumab的患者中，有3人发生进行性多灶性白质脑病（PML）,因此于2005年2月28

日,BiogenIdee公司和Elan公司宣布自愿暂停TYSABRI在美国市场上的销售，以及暂停

所有正在进行的临床试验。进行性多灶性白质脑病是一种罕见的具有致命性的中枢神经系统脱髓

鞘疾病。BiogenIdee公司和Elan公司随后与进行性多灶性白质脑病和神经病学的专家合作，

对3000多名接受该药治疗的患者进行了全面的安全评估。安全评估结果表明，除先前报告的病

例外，在接受该药治疗的患者中再没有发现新的进行性多灶性白质脑病病例。因此于2006年2

月FDA又撤销了对该药进行临床试验的限制，允许恢复中断的原临床试验，该药只限用于愿接

受治疗的MS受试者。

今年3月，美国新英格兰医学杂志（NEJM）公布了Natalizumab治疗MS的安全性

和有效性的3个结果。

（1）AFFIRM试验：是单用Natalizumab治疗复发性MS的多中心（国家）、随机、

双盲、安慰剂对照的III期临床试验，观察2年。共627人接受Natalizumab（300mg,

IV,每4周1次，共2年）；315人接受安慰剂。主要评价终点为1年期的临床复发率,

和2年的残废持续进展率。结果发现接受Natalizuniab患者，2年的残废持续进展率减低

42%,结果显示明显减缓疾病的进展（治疗组为17%,安慰剂组为29%）,年临床复发率

减低68%（干扰素和glatiramer减低MS急性复发仅为1/3），同时2年的MRI上的新

的或增大脑病变数目减少达83%,1和2年的MRI脑增强病变减少92%。无1例PML发

现。

（2）SENTINEL试验：是合并应用Natalizumab与干扰素P-la治疗复发一缓

解型MS的2年III期临床试验，以确定Natalizumab合并干扰素B—la的效果是否比单

用干扰素B—la有附加效益，以及证实两药合用的安全性。共随机1171患者（589人为两

药合用，582人为单用干扰素），Natalizumab静脉300mg，每4周1次，共116周（2

年）。主要评价终点为1年临床复发率和2年的持续12周的（3月）残废进展积聚概率。

Natalizumab合并干扰素组的1年复发率相对减低54%,2年的残废持续进展的相对危险性

降低24%（2年期间的年复发率下降明显，从单用干扰素的0.75下降到合并用药的0.34。

残废的进展显示中度下降，从单用干扰素的29%下降到合用的23。2年内MRI检查发

现新的和增大的T2病变比干扰素组各自减少83%和89%。

Natalizumab合并干扰素治疗除2例已报道的PML患者外（另1例PML患者是使用

Natalizumab治疗Crohn病时发现的），未再发现新的PML病例。此外，合并用药未发现其他

严重不良反应。

结论：Natalizumab合并干扰素治疗复发性MS比单用干扰素效果明显。

（3）进行性多灶性白质脑病（Progressivemultifocalleukoencephalopathy,

PML）不良反应的研究：

Yousry等对接受Natalizumab的MS患者发生PM