先天性遗传代谢缺陷病(IEM)诊治策略

先天性遗传代谢缺陷病（IEM）诊治策略广州市妇女儿童医疗中心遗传与内分泌科黄新疆

目录ContentsIEM分类及临床表现IEM识别及诊治思路临床实例总结IEM概述IEM概念1/31

先天性代谢缺陷病（InbornErrorofMetabolism,IEM）

是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一些列临床症状的一组疾病。

1904年Garrod首次提出IEM概念；迄今发现的IEM已有600余种；多为常染色体隐性遗传病，少数为常染色体显性遗传、X或Y连锁伴性

遗传和线粒体遗传。罗小平等.遗传代谢性疾病的临床诊治进展[J].中国新生儿科杂志.2006,21Vol(4),249-251IEM概述2/31defectiveenzymeSubstrate(increased)Product(decreased)actionMetabolites(increased)Co-factorACo-factorBotherenzymesMetabolites(decreased)EFFECTONOTHERMETABOLICACTIVITYe.g.,activation,inhibition,competitionTheoreticalconsequencesofanenzymedeficiency.IEM概述3/31PROTEINGLYCOGENFATAMINOACIDSFRUCTOSEGALACTOSEFREEFATTYACIDSAMMONIAUREAUREACYCLEORGANICACIDSGLUCOSEPYRUVATEACETYLCoAKREBSCYCLENADHKETONESATPLACTATEAnintegratedviewofthemetabolicpathwaysIEM筛查历史回顾4/311902年，英国Garrod第一次发现代谢病（黑酸尿症）。患者尿液放置后呈铁锈色，鼻骨、耳廓等软骨变黑，证实为黑酸沉积导致的疾病。1934年，挪威Fölling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。解读了苯丙氨酸→苯乙酸→苯丙酮酸的代谢通路。1953年，德国Bickel研发“低苯丙氨酸饮食治疗”，结束了遗传病为“不治之症”的历史。1963年，美国开始采用足跟血进行苯丙酮尿症新生儿筛查，扩展到越来越多的遗传病筛查。1981年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始苯丙酮尿症筛查、诊断与治疗研究。2010年，全国新生儿筛查覆盖率达到了60%。IEM特点5/31病种多，病因复杂，表型复杂。可以发生在胚胎～成年各个时期，以儿童多见。临床表现复杂，可累积单个脏器，也可能导致多脏器损害，引起神经、肾脏、心血管、血液、消化、皮肤、眼、耳等功能损害，导致残障。致死率很高，已经成为我国儿童死亡的主要原因之一。随着诊断与治疗学研究的进步，遗传性疾病的病因诊断率显著提高，越来越多的疾病成为可治可防的疾病。不同类型的遗传性疾病需要依赖相应的诊断与治疗技术6/31诊断技术方法疾病举例防治对策产前诊断干预细胞遗传学染色体分析唐氏综合症能早期训练Tnrner综合征能激素替代荧光原位杂交Prader-Willi综合征能饮食与生活管理分子生物学基因分析遗传性肾病能药物治疗脊肌萎缩症能生活管理生化分析氨基酸分析苯丙酮尿症能饮食与药物酯酰肉碱谱分析原发性肉碱缺乏症能左卡尼汀尿液有机酸分析甲基丙二酸尿症能饮食与药物酶学测定戈谢氏病粘多糖病能酶替代治疗线粒体病部分可能饮食与药物IEM误区7/31没有人基因完美罕见病可被消减罕见病不罕见单一病种的发病率低；累计发病率高；2015年中国1687万新生儿；出生缺陷率是5.6%出身缺陷约有100万/年。霍金——渐冻人；林肯——马凡综合征；维多利亚女王——血友病；梵高——卟啉病；……犹太人黑朦痴呆综合征；一般四周岁之前死亡；广泛的婚前、孕前筛查；2000年北美犹太人发病率降低了90%2003年全美诊断出10例TSD，没有一例是犹太人几种错误的观念KyriakieSarafoglou,MD.PediatricEndocrinologyandInbornErrorsofMetabolism[M].OmahaofUSA:TheMcGraw-HillCompanies,Inc.2007-04IEM概述8/31江剑辉等对广东9种常见的先天性代谢缺陷病进行新生儿筛查发病率高达17.89%。α地中海贫血；β地中海贫血；6-磷酸葡萄糖酶缺乏症（G6PD，又称蚕豆病）；听力障碍；先天性甲状腺功能低下；先天性肾上腺皮质增生症；苯丙酮尿症（PKU）；半乳酸血症；MS-MS(串联质谱)筛查江剑辉.新生儿地中海贫血筛查[R].广州：2012年全国第八届新生儿遗传代谢病筛查技术和管理新进展学习班.2012-12-07糖代谢病：如半乳糖血症、糖尿病、果糖不耐受、先天性乳酸酸中毒、G6PD等；氨基酸病：如PKU、枫糖尿病、同型半胱氨酸尿症、色氨酸转运异常等；尿素循环障碍病：如各型先天性高氨血症；有机酸尿症：如甲基丙二酸尿症、丙酸血症、多重脱羧酶缺乏、中链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺乏等；溶酶体病：如脂质沉积症、粘多糖病、糖原累积病等；过氧化物酶体病：如肾上腺脑白质营养不良、Zellweger病等；线粒体病：如线粒体脑肌病、高乳酸血症等；金属代谢病：如肝豆状核变性、Menkes病等；嘌呤代谢病：如Lesch-Nyhan综合征；其他：如内分泌、胆红素、红细胞代谢异常等。IEM分类9/31胡美亚江载芳.诸福棠实用儿科学[M].北京：北京汇林印务有限公司.2014-05:2118IEM诊治思路10/31遗传代谢缺陷病基因突变蛋白功能缺陷生化代谢异常临床异常症状体征筛查策略染色体/微阵列/FISH/测序酶或蛋白活性分析代谢产物或影像分析家族史/病史/查体尿有机酸分析血浆氨基酸血酰基肉碱神经系统：运动智力发育迟缓、倒退、抽搐、昏迷肌肉系统：无力、萎缩、肌酶升高肝脾系统：肿大、肝功能异常、纳差、呕吐、腹泻呼吸系统：呼衰骨骼系统：畸形、疏松血液系统：三系减少皮肤粘膜：皮疹、异常色素母亲常有不孕、流产、死胎、多胎类似病史常涉及全身多个系统症状体征非特异性发病年龄：可以出生→老年，大多数发病年龄小急性或慢性起病反复发作性发病常有诱发因素内环境紊乱低血糖、代谢性酸中毒高血氨、高乳酸多器官非特异性特殊容貌、气味11/31IEM的临床表现刘丽.罕见遗传代谢缺陷病筛查诊断[R].广州：2015年广东省医学会第二次罕见病学学术会议暨广州市妇儿中心儿童生长发育异常及遗传代谢病学习班.2015-05-3012/31现代生化分析技术的发展推动了IEM的筛查、诊断与治疗学研究1963年，美国耶鲁大学Tanaga教授采用气相色谱质谱分析技术，首次解读了异戊酸尿症的生化代谢特点。1990年，美国应用串联质谱进行了多种疾病的氨基酸、酯酰肉碱谱分析，并应用于新生儿筛查。质谱分析为遗传代谢病的筛查、诊断、治疗带来了革命，大大提高了遗传代谢病的诊断效率。同时促进了代谢组学的研究。溶酶体酶、线粒体酶活性检测技术逐步发展，酶替代治疗、分子伴侣治疗进步。分子生物学技术进步，得以从基因水平解读疾病病因与防治。血浆氨基酸分析13/31筛查20多种氨基酸，14种疾病苯丙酮尿症（PHE）酪氨酸血症（TYR）枫糖尿症（LEU，ILE，VAL）尿素循环障碍（GLN，CIT，ARG，ORN）鸟氨酸氨基转移酶缺乏症（GLN，ORN）胍氨酸血症（CIT）精氨酸血症（ARG）氨甲酰磷酸酶合成酶缺乏症（GLN，ORN）N-乙酰谷氨酸合成酶（GLN）甘氨酸血症（GLY）蛋氨酸血症（MET）组氨酸血症（HIS）胱氨酸尿症（CYS）赖氨酸尿蛋白不耐受症（LYS）五十年代尿有机酸分析14/31GC-MS：100多种有机酸、氨基酸、糖醇等，数十种病甲基丙二酸尿症丙酸尿症异戊酸尿症枫糖尿症Β-酮硫解酶缺乏症半乳糖尿症尿黑酸尿症高胱氨酸尿症多种羧化酶缺乏症尿素循环障碍延胡索酸尿症甘油尿症苯丙酮尿症酪氨酸尿症二羧酸尿症乙基丙二酸脑病戊二酸尿症Ⅰ型戊二酸尿症Ⅱ型戊二酸尿症Ⅲ型3-羟基-3甲基戊二酸尿症2-甲基-3羟丁酸尿症3-甲基巴豆酸尿症4-羟基丁酸尿症高甘氨酸尿症赖氨酸尿蛋白不耐受症……七十年代血酰基肉碱谱分析15/3140种酰基肉碱及其衍生物，26种疾病脂肪酸β氧化代谢障碍肉碱摄取障碍（CUD）肉碱乙酰基肉碱转位酶缺乏症（CACT）短链脂肪酸代谢障碍（SCAD）戊二酸血症Ⅱ型（GA2）中短链羟基脂肪酸代谢障碍（M/SCHAD)中链脂肪酸代谢障碍（MCAD）长链脂肪酸代谢障碍（MCKAT）极长链脂肪酸代谢障碍（VLCAD）长链3-羟基乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症（LCHAD）肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺乏症（CPT1）肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症（CPT2)…………有机酸尿症丙酸血症（PA）(C3)甲基丙二酸血症（MMA）(C3)异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（IBDH）(C4)…………八十年代血酰基肉碱谱分析16/31气相色谱质谱（GC/MS）尿液有机酸分析串联质谱（MS/MS）血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析特点：-

检测代谢前端物质-高通量-

样品前处理简单-

可诊断40种疾病

特点：-检测代谢末端物质（垃圾）-灵敏度高-可诊断的疾病种类（40余种）-定量质谱分析为遗传代谢病的筛查、诊断、治疗带来了革命，既往遗传代谢病的诊断方法多为一次检查一种物质，效率低，成本高。质谱分析技术实现了“一次检测多种物质”的正确定性、定量，大大提高了遗传代谢病的诊断效率，节约了医疗成本。其他代谢产物分析方法17/31尿粘多糖谱分析脑脊液神经递质分析其它：铜蓝蛋白尿蝶呤谱分析血极长链脂肪酸分析代谢产物筛查误区和局限性18/31受疾病是否处于发作或危象期影响受食物药物影响一类代谢产物，多种疾病可能许多遗传代谢缺陷病没有特征性代谢产物可以检出最终需要酶活性或基因突变检测确诊酶或蛋白活性分析19/31溶酶体病等26个相关酶测定壳三糖苷酶测定戈谢病酶活性测定粘多糖I/II/IIIA/IIIB/IVA/VI/VII神经鞘酯酶贮积病酶测定GM1/GM2O/GM2D/Krabbe/MLD甘露糖/岩藻糖病酶测定尼曼-匹克病酶测定异染质脑白质营养不良芳基硫酸酯酶AFabry病糖原累积病II型酶…………遗传物质分析30/3164本书的故事染色体核型分析微阵列比较基因组杂交多重链接依赖式探针扩增原位荧光杂交技术一代Sanger测序技术二代高通量测序技术Panel/全外显子/全基因组遗传代谢病的高危识别与诊断思路小结21/31提高警惕，重视症状与体征，发现高危儿

精神运动发育迟缓，或后退；不能用已知原因解释的代谢性酸中毒（高AG）、低血糖、高氨血症、肝功能异常、肝酶或肌酶升高、酮症、呕吐、呼吸困难、昏迷、毛发和皮肤异常……一般检查血液：贫血？细胞形态？…尿液：酮体？蛋白尿？…生化：肝肾功能？肌酶增高？低血糖？酸中毒？酮症？…影像学检查：脑CT、MRI：进行性退行性病变？…肌电图异常？神经传导异常？组织活检：皮肤、肌肉、神经？遗传代谢病的高危识别与诊断思路小结22/31特殊生化分析尿液有机酸、氨基酸、肉碱、蝶呤血液氨基酸、肉碱、脂肪酸血液总同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸、生物素…脑脊液神经递质测定酶学分析:线粒体呼吸链酶复合物活性分析溶酶体相关酶活性分析生物素酶活性分析染色体/基因分析疾病相关基因突变分析尸检：化学解剖，组织分析病例23/311.减少来源：减少毒性物质来源，减少蓄积饮食治疗：特殊饮食2.增加去路：清除代谢毒物维生素B12–甲基丙二酸尿症左卡尼汀–清除有机酸3.旁路支持：补充生理活性物质左卡尼汀–促进脂肪酸、有机酸、糖代谢生物素–几种羧化酶的辅酶4.补充不足：酶替代治疗溶酶体体病5.前沿展望：干细胞移植、器官移植、基因治疗病例24/31性别：男年龄：9个月主诉：因“反复抽搐7个月”就诊患儿于7个月前出现顽固性抽搐，现每日抽搐次数频繁，最多每日发作近百次。患儿智力运动落后，现不会抬头。多种抗癫痫药物治疗，无明显改善。家族史：母亲第一次妊娠2个月时胎停育。病例25/31查体：头围40cm，身长76cm，体重11kg。精神差，肤色白，颅缝重叠。头发卷曲、短、发黄，前额头发稀少。四肢肌张力低下，双膝反射正常引出。

病例26/31血常规示轻度贫血，HGB96g/L。尿常规、血生化未见明显异常。脑脊液检查：常规及生化分析未见异常。血、尿代谢筛查：未见异常。头颅MRI示双侧额叶、颞叶体积缩小。视频脑电图重度异