药品生产企业质量管理岗位的知识与技能培训（制药企业GMP课件）

质量检查一、质量过程的检查1.确保实验室安全运行，并符合GMP管理规范。

2.根据药典、申报标准，各种法规及企业内部要求制定原辅料、包材、工艺用水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法。3.组织取样、检验、记录、报告等工作。4.对于检验过程中发现的异常现象应及时向质量保障部及相关生产负责人通报，并调查是否为实验室原因。如确认不是或无可查明的实验室原因，应协助查找其他原因。一、质量过程的检查5.保留足够的起始物料和产品的样品（即留样），以便以后必要时对产品进行跟踪检测。

6.根据需要制订稳定性试验方案，并确保其具体实施。7.确保用有效的体系来确认、维护、维修和校验实验室仪器设备。8.参加与质量有关的客户审计。9.参加与质量有关的投诉调查。10.根据需要参与和支持生产工艺验证、清洁验证和环境监测工作。二、质量审核与放行1、放行指质量管理部门的质量受权人(物料可由指定人员)对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或准予投放市场或其他决定的判断的操作。二、质量审核与放行2、产品放行最低要求放行前质量评价主要生产工艺+检验方法经过验证完成所有必需检查检验，综合考虑实际生产条件/记录完成所有必需的生产质量控制，并经主管人签字变更按相关规程处理完毕，必要时经当局批准对变更/偏差已完成所有必要的取样+检查+检验+审核所有与该批产品有关的偏差均已明确的解释/说明，或已经过彻底调查+适当处理，如偏差还涉及其他批次产品，应合并处理明确结论：放行/不合格/其他质量受权人签名批准放行批签发合格证明：疫苗类、血液制品、血源筛查体外诊断试剂+SFDA规定的其他生物制品偏差管理一、定义和分类偏差（Deviation）

是指对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定的标准的偏离。是指在产品检验、生产、包装或存放过程中发生的任何偏离标准的规程、处方、质量标准、趋势、设备或参数的非计划性差异。一、定义和分类

偏差管理（DeviationManagement）是指对生产或检验过程中出现的或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序。

偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段，对提升质量管理理念、提高质量改进的意义重大。一、定义和分类

根据偏差管理的范围可将偏差分为实验室偏差和生产偏差（非实验室偏差）两类。

实验室偏差指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。OOE（OutofExpectation）:非期望结果，是指实验结果超过历史的、预期的或先前趋势的一个或一系列结果。这类结果并未超标。以下类别的结果均称为非期望结果。一、定义和分类偏差分类如下:

次要偏差

属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP(2010版）受控文件中。

主要偏差

属较重大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。

重大偏差

该类偏差可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废。必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。二、偏差处理流程不能无所谓OOS调查按SOP进行调查有调查有记录变更管理一、定义和分类1、定义又称变更控制，指当药品生产、质量控制、使用条件等诸多方面发生变化时，对这些变化在药品质量可控性、有效性和安全性等方面可能产生的影响进行评估，并采取相应措施，从而确保药品的质量和法规的符合性。一、定义和分类2、分类根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度以及变更是否影响注册、变更时限等，可以有不同的分类方法，变更分类包括但不限于如下所列：（1）主要变更：对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，并需要主要的开发工作（如：稳定性试验、对比试验和再验证等）以确定变更的合理性。（2）次要变更：对产品的关键质量特性不大可能产生影响，亦不会使生产工艺发生漂移，因而无需主要的开发工作便可批准执行的变更。一、定义和分类2、分类（3）涉及注册的变更：超出目前注册文件的描述，需要报告或报送药品监督部门批准的变更。（4）不涉及注册的内部变更：注册文件中无描述或在注册文件描述的范围内，无需报送药品监督部门批准的变更。（5）永久变更：批准后将长期执行的变更。（6）临时变更：因某种原因而作出的临时性的改变，但随后将恢复到现有状态。二、变更管理流程任何变更都应该经过如下程序：→变更申请→变更评估→变更批准→跟踪变更的执行→变更效果评估→变更关闭纠正和预防措施一、术语和定义纠正措施（correctiveaction）：为了消除导致已发生的不符合或其他不良状况的原因所采取的行动。预防措施（preventiveaction）：

为了消除可能导致潜在的不符合或其他不良状况的诱因所采取的行动。纠正措施与预防措施的本质区别：纠正是用来防止事情的再发生而预防是用来防止事情的发生。二、CACP程序的内容（SOP）1.识别对来自于投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等的数据信息进行分析，确定已存在和潜在的质量问题，必要时运用适当的统计学方法。2.评估通过评估确定问题的严重程度，及是否需要采取整改措施。若需要，根据风险评估等级确定措施级别。3.调查成立调查小组、制订完整的根本原因分析调查程序。4.原因分析对收集的数据资料进行分析，找出最有可能的原因。二、CACP程序的内容（SOP）5.制订计划针对根本原因制订全面的、适当的纠正和预防性措施。6.执行根据批准的计划，CAPA整改小组和相关部门负责人共同确定行动计划的具体执行。7.CAPA的跟踪CAPA计划的跟踪。8.CAPA的关闭CAPA的完成不仅包括确认批准的整改措施已经全部完成，还包括评估和确认纠正及预防措施的合理性、有效性和充分性。产品质量回顾一、定义是指企业应按照操作规定，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂。二、产品质量回顾的内容1.产品基本信息品名、编码、产品批号、包装规格、有效期等。2.回顾时间段通常为1年，例如：2012年5月—2013年4月。3.产品所用原辅料回顾包括原辅料的供应厂家，回顾周期中的到货批次，检验合格批次、不合格批次，不合格批次的项目、原因及物料的最终处理意见。4.回顾周期中每种产品所有生产批次的信息产品批号、生产日期、过程控制数据及趋势图、异常数据分析、成品收率统计及分析等。5.产品的成品检验结果回顾产品化学、微生物检验结果数据及趋势图、异常数据分析OOS分析。二、产品质量回顾的内容6.产品的质量信息产品相关不符合事件统计及分析（包括内容、原因、措施及结果）、不合格产品及返工产品（仅指重新包装）的统计及分析（包括原因、数量及处理结果）、返回产品统计及分析（包括原因、数量及处理结果）、产品召回统计及分析（召回的批次、数量、原因、措施及有效性）、产品相关客户投诉及不良反应的统计分析（包括原因、数量及处理措施及有效性）。

7.产品的变更情况产品相关变更统计及分析（包括内容、申请时间及执行情况）、产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法变更，产品相关的生产设施、设备、批量及工艺参数的变更，产品相关的原辅料、包装材料的变更。8.产品稳定性数据和趋势分析（回顾期间完成的稳定性试验数据）包括试验原因、含量趋势图、异常的分析、各检验项目趋势总结。二、产品质量回顾的内容9.验证情况回顾产品相关的工艺验证、清洁验证、分析方法验证，相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态。10.CAPA的管理上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认。11.已批准或备案的药品注册所有变更。12.新批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况。13.委托生产和检验的技术合同履行情况。14.回顾分析的结果评估提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。三、产品质量回顾的流程产品稳定性考察与不良反应监测一、产品稳定性考察（一）定义药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药的安全有效。并且通过持续稳定性考察可以监测在有效期内药品的质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。一、产品稳定性考察（二）原则1.研发阶段应进行全面的稳定性试验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API而言）和有效期。2.已上市阶段产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监测已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。一、产品稳定性考察（三）分类

影响因素实验:是在剧烈条件下进行的，其目的了解影响药物稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺的筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。加速实验:是一种在给定的试验时间内获得比在正常条件下（可能获得的信息）更多的信息的方法。它是通过采用比设备在正常使用中所经受的环境更为严酷的试验环境来实现这一点的。长期实验:是一种在正常条件下检测标准里面会增加或者减少趋势的指标，比如有关物质和水分、干燥失重等，通过趋势分析和统计分析确定药品有效期。二、不良反应监测

药品不良反应监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。（一）定义二、不良反应监测（二）常用的药物不良反应监测方法1.自愿报告系统（SRS）又称黄卡制度，这是一种自愿而有组织的报告制度，当医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发现可疑的药物不良反应时，就应当填写药物不良反应报告表，逐级上报。2.义务性监测是在自愿报告制度的基础上，要求医师报告所发生的每一例不良反应。3.重点医院监测是指定有条件的医院，报告药物的不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。4.重点药物监测主要是对一部分新药进行上市后监测，以便及时发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。5.速报制度上市后的药品发生严重药物不良反应要在15日之内向药品安全性监测机构报告，如果属于临床试验之中的药品发生药物不良反应要在7日之内报告。质量风险管理一、概述和要求定义采用前瞻性/回顾性的方式评估+控制+沟通+审核科学评估风险根据知识经验，保证产品质量根据风险等级，采取相应措施黄色？橙色？红色？何种方法应对？采取什么措施？通过什么形式？依据什么文件？二、质量风险评估的流程可能性、严重性、可测性(PSD)

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危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通质量风险管理程序自检一、自检的主要