心肌能量代谢治疗心血管病

心肌能量代谢治疗心血管病门冬氨酸钾镁注射液门冬氨酸作为体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用，并参与鸟氨酸循环，使氨和二氧化碳结合生成脲素。对细胞亲和力强，可作为钾、镁离子的载体，助其进入细胞内，提高细胞内钾、镁的浓度，加速肝细胞三羧酸循环，对改善肝功能、降低血清胆红素浓度有一定作用。经肾脏代谢排出体外。国家食品药品监督管理局关于含辅酶Q10保健食品产品注册申报与审评有关规定的通知含辅酶Q10的产品，允许申报的保健功能暂限定为缓解体力疲劳、抗氧化、辅助降血脂和增强免疫力。

降低氧耗量 增加供氧 硝酸酯类 旁路手术 溶栓治疗

ß阻滞剂 PTCA

药物冠脉扩张(硝,钙)

钙离子拮抗剂旋切,旋磨 主动脉内气囊反搏通过药物或机械方法，改变血流动力学，

氧耗，供氧心肌缺血治疗5125名稳定性心绞痛患者血液动力学药物

对心绞痛控制不够理想90%的患者存在劳力型心绞痛147%的患者存在自发型心绞痛34%的患者存在情绪激动诱发的心绞痛65%以上的患者联用至少2种血流动力学药物仍然PepineCJ.AbramsJ,MarksRG,etal.Characteristicsofacontemporarypopulationwithanginapectoris.TIDESInvestigators.JAmCollCardiol.1994;74:226–231.血液动力学药物治疗心绞痛的局限性血液动力学药物治疗心绞痛的机理仅着眼于扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量狭窄的冠状动脉进一步扩张的余地有限心肌耗氧量的降低有一定限度，因为心脏必须维持足够的作功才能保证生命欧洲心脏病学会稳定性心绞痛治疗指南药物治疗改善临床症状 硝酸酯类

阻滞剂 钙拮抗剂

代谢类药物：曲美他嗪 曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物Ref.ESC,theguidelinefortreatmentofstableangina,1996葡萄糖游离脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常的心肌能量代谢乳酸有氧氧化有氧氧化产能途径无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例)产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6糖酵解1、无氧酵介增强2、动员游离脂肪酸3、脂肪酸氧化速度增加

显著降低葡萄糖氧化心肌缺血ß氧化直接抑制剂曲美他嗪(万爽力)Ranolazine-CPT1抑制剂肉碱丙酰转移酶1抑制剂抑制游离脂肪酸代谢的药物万爽力---第一个3-KAT抑制剂TEMS曲美他嗪欧洲多中心研究J．M．Detry.et.al万爽力与普萘洛尔比较治疗稳定性心绞痛TrimetazidineEuropeanMulticenterStudyRef:DetryJMetal.BrJClinPharmacol.1994;37:279-288每周心绞痛发作次数每周硝酸甘油用量安慰剂万爽力(曲美他嗪)普奈洛尔总作功(kpm)至心绞痛发作时间(秒)运动时间(秒)至ST段压低1mm时间(秒)安慰剂万爽力普萘洛尔万爽力与安慰剂普萘洛尔与安慰剂万爽力显著减少无痛性心肌缺血总发作优于普萘洛尔02468101214161820222402468101214161820222413119753101311975310万爽力普萘洛尔P<0.02P=NSHolter监测结果Roccoetal,Circulation1987;75:395-400心肌缺血发生的周期节律缺血(分钟)01:0005:0009:0013:0017:0021:00

时间

n=24300250200150100500万爽力与安慰剂普萘洛尔与安慰剂万爽力显著减少无痛性心肌缺血总发作优于普萘洛尔02468101214161820222402468101214161820222413119753101311975310万爽力普萘洛尔P<0.02P=NSHolter监测结果万爽力®与血流动力学药物联用，累加疗效显著万爽力®+BB>安慰剂+BBzSwedHetal.EurHeartJ.2001;37:279-288.在单独使用美托洛尔无法控制的347名稳定性心绞痛患者中,进行了3个月的国际多中心、双盲、平行组研究。万爽力®

+美托洛尔0123456W0W3安慰剂+美托洛尔4.243.32.1-45%P<0.01平均每周心绞痛发作次数安慰剂+美托洛尔万爽力®+美托洛尔

300350400450W0W12NSP<0.01360345390435ST段下移1mm的时间(s)+86s联用万爽力®，累加疗效显著万爽力®+CCB>安慰剂+CCBManchandaSCetal.IntJCardiol.2003;88:83-89与基础值相比，每周心绞痛发作次数降低达50%以上的患者比例试验设计：4周随机双盲研究,比较万爽力®+地尔硫卓与安慰剂+地尔硫卓治疗对稳定性心绞痛患者的作用，病例数150名。结果：万爽力®+地尔硫卓治疗组患者的有效率显著大于安慰剂+地尔硫卓治疗组，万爽力®+地尔硫卓治疗组ST段下移1mm的时间显著增加(P<0.01)，心绞痛发作显著减少(P<0.02)。安慰剂+地尔硫卓万爽力®+地尔硫卓0369121518D28D28患者数(%)P<0.0002联用万爽力®，累加疗效显著万爽力®+硝酸酯类>

安慰剂+硝酸酯类ChazovEI,LepakchinEA,ZharovaSBetal.AmJTher.2005;12:35-42.随机、安慰剂对照研究，177例稳定性心绞痛患者。安慰剂+硝酸酯类万爽力®+硝酸酯类安慰剂+硝酸酯类万爽力®

+硝酸酯类平均每周心绞痛发作次数P<0.05411.8428.5389479.6300400500W0W12ST段压低1mm时间(秒)6.85.15.62.702468W0W12P<0.05PARALLEL研究：入选903例(男性456例,女性447例)30-80岁的稳定性心绞痛（CCS心绞痛分级II-III级，>3次心绞痛发作/周）患者GlezerMG,DeevAD.EurHeartJ2007;28(AbstSuppl):770.万爽力®与血流动力学药物联用，累加疗效显著万爽力®+BB>硝酸酯类+BBISDN+β-Blocker万爽力®+

β-Blocker50.301020304050607080P<0.0001P<0.0001-76%-79%每周心绞痛发作次数每周硝酸甘油用量n=903稳定性心绞痛患者治疗12周后，与基线比较的变化(%)Cochrane荟萃分析

万爽力(曲美他嗪)对于稳定型心绞痛的作用

常规治疗基础上加用万爽力或安慰剂23个研究(1378名患者)

－加用万爽力后每周心绞痛发作减少40%(P<0.001)

－加用万爽力后每周硝酸甘油使用减少40%(P<0.0002)血液动力学药物联合万爽力治疗冠心病显著增加更多附加疗效CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewReport万爽力®治疗糖尿病合并冠心病患者***

平均心绞痛发作次数平均硝酸甘油使用PadialLRetal.RevClinEsp2005;205:57-62.n

=580P<0.001n

=580P<0.001万爽力(曲美他嗪)对伴糖尿病的冠心病患者的抗心绞痛和抗缺血作用心绞痛发作次数／周运动试验持续时间（秒）MarazziGetal.IntJCardiol.2007;120:79-84.显著减少无症状心肌缺血的发作在基线和6个月时评价24小时动态心电图随机、平行、安慰剂对照；30例非胰岛素依赖型糖尿病合并缺血性心肌病患者无症状缺血发作次数/天安慰剂万爽力®无症状缺血总发作时间/天20100-10-20-30-40-50N=30*P<0.01**-42%-37%与基线比较的变化（%）万爽力®治疗左心功能不全患者DiNapoliP,TaccardiAA,BarsottiA.Heart2005;91:161-165万爽力(曲美他嗪)长期治疗改善ICM患者的左心功能61例伴扩张性ICM(既往有MI病史)的冠心病患者(LVEF<40%)

患者随机接受常规治疗联合万爽力(20mgtid)治疗或仅常规治疗18个月。评价万爽力长期治疗效果:

应用超声心动图评价左心功能临床检查生化检查(CRP)-评价万爽力抗炎症反应的潜在效应万爽力(曲美他嗪)长期治疗改善ICM患者的左心功能=******P<0.001***基线 6个月12个月18个月左室射血分数(%)0对照组万爽力DiNapoliP,TaccardiAA,BarsottiA.Heart2005;91:161-165伴左心功能不全的冠心病患者***p<0.001万爽力(曲美他嗪)改善NYHA心功能的分级对照组万爽力组M0M18M0M18NYHA1NYHA2NYHA2NYHA2NYHA2NYHA3NYHA3NYHA3NYHA3NYHA4NYHA4NYHA4DiNapoliP,TaccardiAA,BarsottiA.Heart2005;91:161-165基线期18月基线期 18月伴左心功能不全的冠心病患者万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.研究目的：研究设计：经过4年的长期治疗,观察万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的效果。48个月随机开放对照试验，共入组61例严重的缺血性心肌病患者(左室射血分数LVEF约为30%)，患者被随机分为常规治疗+万爽力组(n=30)和仅常规治疗组(n=31)。评估方法：患者在基线及每6个月时评估临床检查、超声心动图、6分钟行走试验及C反应蛋白。NewStudy研究结果：经过4年时间的治疗，和对照组相比，万爽力能显著降低全因死亡率达56%(P<0.0047)，同时显著减少因发生心力衰竭而导致的住院率达47%(P<0.002)NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究虚线为联合万爽力组实线为对照组累计生存率未住院患者比例时间（月）时间（月）NewStudy万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究研究结果：联合万爽力组在治疗6个月后患者的左室射血分数显著提高，并能一直维持(P<0.001)，而对照组患者左室射血分数则持续下降(P<0.001)NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.万爽力对照组射血分数时间（月）NewStudyNapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.万爽力降低缺血性扩张性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究研究结果：万爽力显著提高患者左心功能，纽约心功能分级(NYHA)得到明显改善，同时患者的运动耐量也有明显提高，6分钟行走试验距离从治疗前的362+94米显著提高到治疗后的425+55米，显著优于对照组(P<0.01)万爽力对照组时间（月）纽约心功能分级（NYHA）NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究研究结果：万爽力组血浆C反应蛋白水平在整个研究过程中一直保持平稳,而在对照组则明显增加。(P<0.001)万爽力对照组时间（月）C反应蛋白水平NewStudy长期应用万爽力(曲美他嗪)可以降低心衰患者BNP水平55例左心功能不全的心衰患者(LVEF<40%)常规药物联合万爽力治疗13个月GFragasso,APalloshi,PPuccetti,etal.

JACC2006;48:992-998P=0.05基线13个月BNP水平（pg/mL）万爽力(曲美他嗪)治疗缺血性心肌病

对左心功能影响的研究回顾（荟萃分析）研究数量:9患者数量:453随机安慰剂对照:9患者年龄:60岁,平均范围53～78岁已确诊的缺血性心肌病:全部万爽力:9～60mg随访期:平均460天,范围15～730天CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewStudy万爽力(曲美他嗪)对左室射血分数的作用(加权平均)安慰剂使用前安慰剂使用后治疗前万爽力治疗后CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2LVEF（%）NewStudy万爽力(曲美他嗪)对心功能分级的作用Ⅰ级NYHAⅡ级NYHAⅢ

级NYHAⅣ级NYHA安慰剂使用前5%42%46%7%安慰剂使用后5%14%68%14%万爽力治疗前4%43%47%6%万爽力治疗后19%60%21%0%CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewStudy背景：

与单纯的心肌缺血相比，缺血后再灌注会进一步加重心肌损伤的程度肌钙蛋白水平的升高与不可逆转的心肌损伤直接相关Heart2007;93:703–707.doi:10.1136/hrt.2006.107524研究目的：研究设计：评价经皮血管成形术（PCI）术前负荷剂量的服用万爽力对于手术诱导的心肌损害的保护作用266名需要接受PCI手术治疗的单支血管病变患者被随机分成两组，其中一组在术前30分钟负荷剂量的口服万爽力60mg，另一组则不用。分别测量术前及术后第6、12、18和24小时患者的肌钙蛋白水平。急性口服负荷剂量万爽力(曲美他嗪)

对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究

NewStudy：

术前两组患者肌钙蛋白水平（cTnl）无明显差异，但与对照组相比，PCI

术后万爽力组在各个测量时段均能显著降低患者肌钙蛋白水平（P<0.001）

PCI术后万爽力组肌钙蛋白（cTnl）释放总量显著低于对照组（P<0.05）Heart2007;93:703–707.doi:10.1136/hrt.2006.107524万爽力组n=136对照组n=130急性口服负荷剂量万爽力(曲美他嗪)

对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究

NewStudy代谢性药物：万爽力（曲美他嗪）通过调节心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左心功能，缓解心绞痛。可与β受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用或作为传统药物不能耐受时的替代治疗。常用剂量为每日60mg，分三次服用。

《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》

中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会Ref:中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007:35(3):195-2062007年3月发布临床应用TRIMETAZIDINE(VASTAREL)ESCGuidelinesChronicstableanginaIschemiccardiomyopathyCADpatientswithdiabetesPatientsundergoingcoronaryinterventionPost-revascularizationProvenefficacyin>300studiesoverawidespectrumofIHDpatientsMetabolicantianginaldrugsmaybeusedincombinationwithconventionalagents,astheirprimaryeffectisnotthroughreductioninHRorBP,orassubstitutiontherapywhenconvention