膜性肾病的治疗及预后

膜性肾病

---治疗及预后膜性肾病（MN）是非糖尿病成人肾病综合征最常见的病因之一，在某些地区占活检诊断的三分之一。术语MN反映了光镜下观察到的组织学变化模式：肾小球基底膜（GBM）增厚，很少或没有细胞增殖或浸润。成人的MN通常是原发性的（大约75%到80%的病例），由循环中的足细胞抗原自身抗体引起。在大约20%到25%的成人病例中，MN病变与各种疾病有关，包括乙型肝炎抗原血症、自身免疫性疾病、甲状腺炎、恶性肿瘤以及某些药物的使用，如非甾体抗炎药（NSAIDs）。概述PLA2R相关MN–肾活检中PLA2R抗原免疫荧光染色阳性或可检测血清抗PLA2R抗体的MN。诊断PLA2R相关MN最敏感的技术是肾活检中PLA2R抗原的免疫染色。在大多数PLA2R相关MN患者中，血清中可检测到针对PLA2R的循环自身抗体。非PLA2R相关的MN–MN，肾活检上既没有PLA2R抗原的免疫荧光染色，也没有可检测的血清抗PLA2R抗体。非PLA2R相关的MN患者可能对其他与MN相关的靶抗原呈阳性，例如含有7A的血小板反应蛋白1型结构域（THSD7A）、神经表皮生长因子样1（NELL-1）、信号素3B（Sema3B）或原钙粘蛋白7（PCDH7）。术语抗PLA2R抗体阳性-在PLA2R相关MN患者中，可检测到针对PLA2R的循环自身抗体。抗PLA2R抗体阴性-在PLA2R相关MN患者中，不能检测到针对PLA2R的循环自身抗体。如果疾病活动持续，随着随访时间的延长，抗PLA2R抗体可能会被检测出来。或者，一些抗体检测不到的患者可能已经出现免疫缓解；在这样的病人中，蛋白尿会逐渐减少。术语治疗前注意事项自发缓解的可能性-鉴于用于治疗原发性MN的药物的潜在毒性，开始治疗要基于对未治疗患者的自然史的了解，无论是否有肾病综合征的表现：在5年时，5%-30%的患者蛋白尿可自发完全缓解在5年时，25%-40%的患者蛋白尿可自发部分缓解(蛋白尿≤2g/d)未经治疗的患者进展为终末期肾病的比例在5年时约为14%，10年时约为35%，15年时约为41%。然而，在未经治疗的患者中，在他们的疾病持续期间，ESKD的发生率在10年内可能低至2%。治疗前注意事项疾病进展的危险因素-考虑到临床过程和可用治疗的毒性，免疫抑制剂应仅在原发性MN患者中考虑，这些患者最有进展性疾病的风险，有严重症状性肾病综合征，或有肾病综合征的风险或有并发症。临床表现生物标志物组织学发现治疗前注意事项与进展为终末期肾病风险较高相关的临床发现包括：发病时年龄较大(特别是年龄大于50岁)、男性、蛋白尿达到肾病程度(尤其是蛋白排泄>8-10g/d时)以及就诊时血清肌酐升高。与这些不良危险因素相反，女性、儿童和年轻成人、非肾病程度蛋白尿、蛋白排泄量进行性下降以及就诊时肾功能正常均与相对良性的病程相关。此外，亚裔患者似乎比其他血统的患者有更好的远期预后。临床特征血清抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体在大约70%到80%的原发性MN患者中存在针对M型PLA2R的循环自身抗体。在PLA2R阳性的原发性MN患者中，横断面分析显示，诊断时高水平的抗PLA2R抗体与肾功能进行性丧失的风险增加，自发缓解的风险降低，以及在非肾病性蛋白尿患者中，患肾病性蛋白尿的风险增加。低滴度或缺乏抗PLA2R抗体与自发性临床缓解的可能性较高相关。同样，在确诊后的头六个月内，无论是否接受治疗，抗PLA2R抗体水平的降低通常也与临床病情缓解有关。生物标志物血清抗1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）抗体约3%的原发性MN患者存在THSD7A循环自身抗体。关于抗THSD7A抗体水平的预后作用的数据有限。现有数据表明，与抗PLA2R抗体类似，抗THSD7A抗体与疾病活动相关。尿低分子量蛋白尿中低分子量蛋白β-2微球蛋白和α-1微球蛋白的排泄已被证明与原发性MN患者的疾病进展相关。这些标志物的预后效用尚未与血清抗PLA2R抗体水平直接比较。这些标志物还没有显示出预测免疫抑制治疗的反应。生物标志物组织学发现通常被认为是预后的重要预测因素，因为肾小球瘢痕（节段性和/或全局性肾小球硬化）患者的进展风险增加，并且与肾小管间质疾病的严重程度的相关性比与肾小球损伤程度的相关性更为密切。这是大多数肾小球疾病的典型表现。组织学发现MN患者的一般支持措施包括饮食中钠和蛋白限制、血压控制、减少蛋白尿并抑制肾素-血管紧张素系统、治疗血脂异常以及在特殊患者的抗凝。治疗的其他方面包括利尿剂，以控制水肿和维持充足的营养。一般治疗哪些患者需要治疗？基于风险的初始治疗选择一线治疗的剂量、持续时间和毒性监测和治疗方案的调整原发性膜性肾病的初始治疗在原发性MN患者中，无论磷脂酶A2受体（PLA2R）的状态如何，认为具有以下两种或两种以上特征的患者具有非常高的进展性疾病风险：血清肌酐≥1.5毫克/分升[≥133微摩尔/升]被认为是活动性MN肾功能进行性下降（例如，估计肾小球滤过率[eGFR]下降）≥前两年基线的25%）被认为是活动性MN严重、致残或危及生命的肾病综合征（定义为血清白蛋白<2.5g/dL[如果用溴甲酚绿法测定]或<2.0g/dL[如果用溴甲酚紫法测定]和难治性水肿，或血栓栓塞事件）对于此类患者，建议使用免疫抑制剂治疗，除非有禁忌，否则不应延迟使用免疫抑制剂治疗。原发性MN的风险评估对于肾功能正常且无严重、致残或危及生命的肾病综合征的原发性MN患者，建议仅用一般支持措施（包括肾素-血管紧张素系统抑制）治疗3-6个月，并监测疾病进展的迹象。在这一观察期间，测量24小时尿蛋白排泄量、血清肌酐和血清白蛋白。如果患者有PLA2R相关的原发性MN（即血清抗PLA2R抗体阳性或肾活检中PLA2R免疫染色阳性），通过酶联免疫吸附试验（ELISA）监测血清抗PLA2R抗体滴度来评估疾病的免疫活性。通常每两到三个月监测一次抗体水平，并对抗体水平高（≥150RU/ml）的患者考虑更频繁的检测。初始治疗策略原发性膜性肾病的风险分级一般来说，这三个参数（蛋白尿、eGFR和抗PLA2R抗体水平）是一致的，抗PLA2R抗体水平的变化通常先于临床参数的变化。如果这种模式不适用（例如，eGFR下降伴随着抗PLA2R抗体滴度下降），则应首先排除其他原因（例如，叠加疾病、肾素-血管紧张素系统抑制剂的血流动力学效应、肾静脉血栓形成）。这种危险分层只适用于进行性肾衰竭的可能性。它没有考虑可能与肾病综合征的其他并发症相关的风险，例如由于高胆固醇血症导致的动脉粥样硬化恶化和由于相关高凝状态导致的血栓栓塞。因此，除了保护肾功能外，免疫抑制治疗可能通过缩短肾病状态的整体暴露时间而有益，从而将其他并发症的风险降至最低。初始治疗策略如果患者有严重和不可逆肾损害的证据（即血清肌酐>3.5mg/dL[309μmol/L]或eGFR<30mL/min/1.73m2>3个月的慢性肾脏疾病史），肾脏超声显示肾脏大小小于8cm；或肾活检有严重间质纤维化、肾小管萎缩或肾小球硬化的证据），不会对其进行免疫抑制治疗；因为免疫抑制治疗不太可能对此类患者有效。在这类患者中，继续实施一般的支持措施，并讨论未来肾脏替代治疗的选择。也不会对伴有严重或可能危及生命的感染的患者进行免疫抑制治疗。初始治疗策略一名60岁新诊断的MN和肾病综合征患者表现为蛋白尿7g/天，血清肌酐1.0mg/dL（88μmol/L），血清白蛋白2.5g/dL（溴甲酚紫法测定）或3.0g/dL（溴甲酚绿法测定）。轻度至中度周围水肿。患者在六个月的观察期内接受一般支持措施（包括肾素-血管紧张素系统抑制）。在六个月的过程中，蛋白尿没有明显变化（从7到5到8克/天），血清肌酐保持相对稳定（约1.0到1.1毫克/分升[88.4到97微摩尔/升]），血清白蛋白保持稳定（约2.5到2.6克/分升）。抗PLA2R抗体持续高-在基线检查时，血清抗PLA2R抗体水平为250RU/mL。在三个月和六个月时，抗PLA2R抗体水平分别为275和250RU/mL。在这种情况下，将开始基于持续性肾病综合征和持续高抗PLA2R抗体水平的联合免疫抑制治疗。抗PLA2R抗体增加-在基线检查时，血清抗PLA2R抗体水平为70RU/mL。在3个月和6个月时，抗PLA2R抗体水平分别增加到130和200RU/mL。在这种情况下，将根据持续性肾病综合征和逐渐升高的抗PLA2R抗体滴度来启动免疫抑制治疗。抗PLA2R抗体水平的临床应用一名60岁新诊断的MN和肾病综合征患者表现为蛋白尿7g/天，血清肌酐1.0mg/dL（88μmol/L），血清白蛋白2.5g/dL（溴甲酚紫法测定）或3.0g/dL（溴甲酚绿法测定）。轻度至中度周围水肿。患者在六个月的观察期内接受一般支持措施（包括肾素-血管紧张素系统抑制）。在六个月的过程中，蛋白尿没有明显变化（从7到5到8克/天），血清肌酐保持相对稳定（约1.0到1.1毫克/分升[88.4到97微摩尔/升]），血清白蛋白保持稳定（约2.5到2.6克/分升）。抗PLA2R抗体水平低且呈下降趋势-在基线检查时，血清抗PLA2R抗体水平为70RU/mL。在3个月和6个月时，抗PLA2R抗体水平分别降至60和35RU/mL。在这种情况下，继续一般的支持措施和推迟开始免疫抑制治疗是合理的。尽管患者有持续性肾病综合征，但肾功能保持稳定，抗PLA2R抗体水平逐渐降低表明患者可能获得自发的临床缓解。抗PLA2R抗体高，但呈下降趋势-在基线检查时，血清抗PLA2R抗体水平为250RU/mL。在3个月和6个月时，抗PLA2R抗体水平分别为130RU/mL和80RU/mL。在这种情况下，不会开始免疫抑制治疗，而是继续密切，每月监测。抗PLA2R抗体水平的临床应用哪些患者需要治疗？基于风险的初始治疗选择一线治疗的剂量、持续时间和毒性监测和治疗方案的调整原发性膜性肾病的初始治疗进展的高风险或非常高风险-对于进展的高风险或非常高风险患者，建议采用免疫抑制治疗和持续的一般支持措施进行治疗，而不是单独持续的一般支持措施。如上所述，高危患者在开始使用免疫抑制剂前不需要三到六个月的观察期。根据风险选择初始治疗对于因出现肾功能异常或下降或MN导致肾功能迅速下降而被归类为高风险或非常高风险的患者，建议联合使用糖皮质激素和细胞毒性药物（最好是环磷酰胺）而不是利妥昔单抗或其他疗法。这类患者有更高的紧迫性开始治疗，细胞毒性治疗似乎提供了最好的保护，防止肾脏疾病的进展。更喜欢环磷酰胺，而不是苯丁酸氮芥，因为它的副作用较少。对于希望避免细胞毒性治疗的患者，利妥昔单抗治疗可能是一种合理的选择此外，对于肾功能迅速下降的MN患者，应评估其肾功能恶化的其他潜在原因，如新月体肾炎（GN）、急性超敏性间质性肾炎或急性双侧肾静脉血栓形成。高风险或极高风险患者的免疫抑制选择对于高风险或非常高风险且肾功能稳定的患者，建议使用利妥昔单抗治疗，而不是细胞毒性疗法或其他疗法。与进行性肾衰竭患者相比，此类患者开始治疗的紧迫性较低，而利妥昔单抗的治疗相关毒性较小，可能更可取。与钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢霉素或他克莫司）相比，更喜欢利妥昔单抗，因为利妥昔单抗的缓解时间更长，并且在停止治疗后钙调神经磷酸酶抑制剂的复发率更高。在抗PLA2R抗体阴性的患者中，钙调神经磷酸酶抑制剂或糖皮质激素加细胞毒药物的联合治疗是利妥昔单抗的合理替代方案。不给高危患者单独使用糖皮质激素，因为这还没有被证明是有效的。高风险或极高风险患者的免疫抑制选择中度进展风险-在中度进展风险患者的初始治疗方法根据最初三至六个月观察期间的病程而有所不同，并采取最大的一般性支持措施：在观察期内蛋白尿逐渐增加的中度风险患者，建议采用免疫抑制疗法和持续的一般支持措施，而不是单独采取一般性支持措施在观察期内显示稳定蛋白尿的中度风险患者，建议免疫抑制治疗和持续的一般支持措施，而不是单独采取一般性支持措施。然而，如果这些患者的表现良好，一些临床医生将继续在6个月以上停止免疫抑制治疗，特别是当血清白蛋白增加、抗PLA2R抗体水平（如果最初为阳性）低或降低，或者患者有较高的免疫抑制治疗不良事件的风险。在观察期内蛋白尿逐渐下降的中度风险患者，会抑制免疫抑制，并继续采取一般性的支持措施。根据风险选择初始治疗对于原发性MN的中等风险患者，首选的一线免疫抑制疗法包括利妥昔单抗、糖皮质激素加细胞毒性药物（优选环磷酰胺）或钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）的联合治疗。对于大多数需要免疫抑制治疗的中危患者，建议利妥昔单抗而不是糖皮质激素加细胞毒疗法或钙调神经磷酸酶抑制剂。如果利妥昔单抗不可用，联合糖皮质激素加细胞毒性药物或钙调神经磷酸酶抑制剂单药治疗是一个合理的选择。鉴于钙调神经磷酸酶抑制剂具有较高的复发率和潜在的肾毒性，一些专家倾向于对有疾病进展证据的中等风险患者进行细胞毒性治疗（例如，降低eGFR、增加蛋白尿或降低血清白蛋白）。然而，对于病情较稳定的患者，一些专家认为钙调神经磷酸酶抑制剂比细胞毒性疗法更具短期疗效和更好的总体安全性。如果选择细胞毒性疗法，更喜欢环磷酰胺而不是苯丁酸氮芥，因为苯丁酸氮芥有更多的副作用。如果选择钙调神经磷酸酶抑制剂，环孢素或他克莫司是一个合理的选择。不常规使用霉酚酸酯（MMF）、天然促肾上腺皮质激素（ACTH）凝胶或合成ACTH作为中度风险患者的初始治疗。然而，对于那些对所有一线治疗均无反应的患者，可考虑使用此类药物。不给中等风险患者单独使用糖皮质激素，因为这还没有被证明是有效的。中等风险患者的免疫抑制剂选择低进展风险-对于低进展风险的患者，建议继续观察一般支持措施，而不是进行免疫抑制治疗。这类患者通常具有良好的长期预后，并经常出现自发的部分或完全缓解。应定期监测低风险患者的疾病进展情况，以确保治疗效果。建议进行临床评估，测量血清肌酐和24小时尿蛋白排泄量，并在两年内每三个月测量一次抗PLA2R抗体水平，此后每年两次，因为两年后发展为进展性疾病的风险显著降低。根据风险选择初始治疗哪些患者需要治疗？基于风险的初始治疗选择一线治疗的剂量、持续时间和毒性监测和治疗方案的调整原发性膜性肾病的初始治疗利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可清除CD20阳性B细胞。利妥昔单抗是肾功能正常或接近正常的高或非常高的风险患者和中等风险患者的首选一线免疫抑制治疗。利妥昔单抗的最佳给药方案尚不确定。使用MENTOR试验中给出的剂量服用利妥昔单抗，特别是最初服用1克，14天后再服用1克。一些专家采用了另一种方案，每周给药375毫克/平方米，持续四周，或者采用B细胞驱动的方法（Bcell-drivenapproach）。然而，没有对照试验比较了各种美罗华方案的疗效。对于初始剂量为2g的利妥昔单抗治疗的患者，不常规检查外周血B细胞计数。然而，在那些习惯于使用低剂量（例如375毫克/平方米，一剂或两剂）的中心，建议在最后一剂利妥昔单抗一周后检查外周血B淋巴细胞计数（通过监测CD19阳性细胞），以确定B细胞的消耗。如果B细胞去除不完全，再给药一剂利妥昔单抗（1克）。利妥昔单抗通常耐受性良好。短期不良事件包括输注反应、血清病、低丙种球蛋白血症、机会性感染，以及罕见的过敏反应。利妥昔单抗细胞毒性药物（环磷酰胺或苯丁酸氮芥）和糖皮质激素的联合治疗是MN导致肾功能恶化而被归类为高风险或非常高风险患者的首选初始治疗，免疫抑制治疗被认为是合适的。此外，如果利妥昔单抗不可用，细胞毒性治疗可作为中度进展风险患者的初始治疗。更喜欢环磷酰胺，因为苯丁酸氮芥有更多的副作用。一种可接受的治疗方案是“改良Ponticelli”疗法：在第1、3和5个月期间，静脉注射甲基强的松龙（1克/天，连续3天），然后口服强的松龙（0.5毫克/千克/天，连续28天）。在第2、4和6个月期间，口服环磷酰胺（每天2.0毫克/千克）。通常将老年人（年龄>75岁）的剂量减少25%，并对肾功能受损的患者适当调整剂量。滴定剂量以达到外周血淋巴细胞计数<700个细胞/微升和白细胞计数>3500个细胞/微升。一些中心可能更喜欢每日（而不是周期性）环磷酰胺，剂量为1.5mg/kg/d，使用与上述“改良Ponticelli”方案相同的糖皮质激素方案。对于每天服用环磷酰胺的患者，将最大累积剂量限制为25克，因为随着治疗时间的延长，恶性肿瘤的风险增加。没有足够的数据支持静脉注射环磷酰胺。细胞毒性药联合糖皮质激素对于计划怀孕的患者，建议避免使用环磷酰胺。如果环磷酰胺是唯一的选择，建议最大累积剂量为10克。必须明确告知患者不孕的重大风险，并应将其转介到生育诊所讨论卵子/精子的获取保存。使用环磷酰胺和糖皮质激素与显著的毒性有关。早期的试验可能低估了与周期性免疫抑制疗法相关的严重不良事件的发生率。随后的一项研究清楚地证明了每日糖皮质激素/环磷酰胺方案的显著毒性，即使是在接受低剂量（每天1.5毫克/千克环磷酰胺）治疗的患者中也是如此。细胞毒性药联合糖皮质激素肾功能不全患者口服环磷酰胺的剂量调整环孢霉素和他克莫司对原发性MN患者均有短期疗效，如果不能使用利妥昔单抗且患者希望避免细胞毒性治疗，则可用于中等风险患者的免疫抑制治疗。如果选择以环孢素为基础的方法，首选方案是至少6个月的治疗，剂量为3至5毫克/千克/天，分两次给药，以维持120至200纳克/毫升的全血谷水平；一些临床医生在初始治疗时联合隔日一次的强的松治疗（最多隔日10毫克）。如果选择他克莫司为基础的方法，首选方案是每天0.05至0.1毫克/千克，分两次给药至少六个月，以保持全血谷水平在3至5纳克/毫升之间。如果两个月内蛋白尿没有减少，剂量可以增加，以达到5至8纳克/毫升之间的更高谷水平，前提是肾功能没有恶化。钙调神经磷酸酶抑制剂在至少达到部分缓解的患者中（尿蛋白排泄<3.5g/天并且相比基线下降≥50%），将钙调神经磷酸酶抑制剂的剂量再延长6个月。对于服用环孢素的患者，将剂量降至每天1.5至2.5毫克/千克，以将肾毒性风险降至最低，并至少服用一至两年。在使用他克莫司的患者中，在与环孢素相同的时间内减少25%到50%的剂量。治疗的持续时间是基于对益处和风险的持续评估。对于抗PLA2R抗体消失或临床完全缓解（蛋白排泄≤300毫克/天）的患者，一些临床医生可能会选择更早、更快地停止治疗。相反，一些临床医生可能会选择继续钙调神经磷酸酶抑制剂无限期如果达到缓解是困难的，前提是没有肾毒性的迹象。钙调神经磷酸酶抑制剂停用后，蛋白尿可复发。一般来说，对其中一种钙调神经磷酸酶抑制剂无反应的患者不太可能对另一种有反应。钙调神经磷酸酶抑制剂哪些患者需要治疗？基于风险的初始治疗选择一线治疗的剂量、持续时间和毒性监测和治疗方案的调整原发性膜性肾病的初始治疗对于接受免疫抑制治疗的原发性MN患者，治疗目标是诱导临床缓解，对于血清抗PLA2R抗体阳性的患者，治疗目标是实现免疫缓解。治疗目标报告MN患者的临床反应，其减少蛋白尿的程度。使用以下定义：完全临床缓解是蛋白尿减少至≤300毫克/天部分临床缓解是肾病范围蛋白尿患者减少≥基线50%，或每天300mg/d至3.5g/d临床无缓解是蛋白尿下降低于基线的50%或蛋白尿≥3.5克/天大多数获得临床缓解的原发性MN患者在免疫抑制治疗后6至24个月内蛋白尿减少。临床反应对于与PLA2R相关的原发性MN患者，血清抗PLA2R抗体水平可用于监测疾病的免疫活性的评估。免疫缓解被定义为抗PLA2R抗体的耗尽，如抗PLA2R抗体滴度低于阳性结果的临界值（ELISA法<14ru/mL，尽管一些专家倾向于使用<2ru/mL的较低临界值来定义抗PLA2R抗体的真正缺失）和/或间接免疫荧光试验阴性。抗PLA2R抗体水平的下降可以预测治疗的临床反应。抗PLA2R抗体水平的下降始终先于蛋白尿的下降。在获得免疫缓解的患者中，蛋白尿的缓解通常在12至24个月内出现。临床医生应该意识到免疫缓解和临床缓解之间的这种特征性延迟，如果患者已经达到免疫缓解，但蛋白尿尚未显著减少，则不必修改治疗方案。先前获得临床缓解的患者再次出现或增加抗PLA2R抗体水平可预测临床复发。免疫反应在非PLA2R相关原发性MN患者中，每两到三个月进行一次临床评估并测量血清肌酐、血清白蛋白和24小时尿蛋白排泄量。对于在六个月时达到完全临床缓解的患者，根据所用药物减少或停止治疗。如果患者接受了利妥昔单抗治疗，不会再给予任何剂量的利妥昔单抗。如果病人用环磷酰胺加糖皮质激素治疗，就停用这些药物。如果患者接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，开始逐渐减少，并在三到六个月后停用药物。在所有患者中，继续一般的支持措施，直到完全的临床缓解维持了6到12个月。在病情缓解后的第一年，将实验室监测频率降低到每三到六个月一次，之后每六到十二个月一次。如果患者出现蛋白尿增多、血清白蛋白降低或血清肌酐升高的迹象，应增加监测频率；这类病人应进行疾病复发评估。非PLA2R相关MN对于在6个月内未达到完全临床缓解的患者，采取以下方法：蛋白尿无变化或增加，血清白蛋白无增加，或≥eGFR降低25%被认为对治疗的初始反应不满意。对于这类患者，会根据所用的药物来修改治疗方案。如果患者接受利妥昔单抗治疗，将改用环磷酰胺加糖皮质激素的联合治疗。如果患者用环磷酰胺加糖皮质激素治疗，加用利妥昔单抗（间隔14天两次输注1g）。如果病人接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，就改用利妥昔单抗或环磷酰胺加糖皮质激素。非PLA2R相关MN对于在6个月内未达到完全临床缓解的患者，采取以下方法：患者蛋白尿减少(≥减少25%）和eGFR稳定（<25%）被认为对治疗有满意的初始反应。然而，由于这类患者是否能获得部分或完全的临床缓解尚不确定，将根据所使用的药物继续或修改免疫抑制治疗。如果患者接受了利妥昔单抗治疗，将给予额外的利妥昔单抗疗程（间隔14天两次输注1g）。如果患者接受环磷酰胺加糖皮质激素治疗，将停用这些药物以降低毒性风险，并继续监测，因为至少需要12至18个月才能达到临床缓解。如果患者接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，在达到蛋白尿最低点后，继续使用相同剂量的钙调神经磷酸酶抑制剂6个月，然后开始减少剂量。继续一般支持措施，直到完全缓解并维持6至12个月。继续每两到三个月进行一次临床评估和实验室监测，并在六个月后（即总共12个月的治疗）重新评估患者的反应。以利妥昔单抗、环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂为基础的治疗方案治疗后蛋白尿没有减少的患者被认为是有耐药。非PLA2R相关MN对于在六个月时达到免疫缓解的患者，根据所使用的药物减少或停止治疗。如果患者接受了利妥昔单抗治疗，不会再给予任何剂量的利妥昔单抗。如果病人用环磷酰胺加糖皮质激素治疗，就停用这些药物。如果患者接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，开始逐渐减少，并在三到六个月后停用药物。在所有患者中，继续常规支持措施，直到达到完全临床缓解并维持6至12个月。在免疫缓解后的第一年，将实验室监测频率降低到每三到六个月一次，之后每六到十二个月一次。如果患者出现蛋白尿增多、血清白蛋白降低、血清肌酐升高或抗PLA2R抗体水平升高的迹象，应增加监测频率；这类病人应进行疾病复发评估。在大多数获得免疫缓解的患者中，蛋白尿的临床缓解通常发生在12到24个月内。PLA2R相关MN一些获得免疫缓解的患者可能无法在此时间范围内获得完全的临床缓解。这可能是由于肾小球滤过屏障的不完全重塑（在这种情况下，蛋白尿可能最终进一步减少）或由于不可逆的慢性损害（在这种情况下，蛋白尿可能持续一定程度），并且这些患者不需要额外的免疫抑制治疗。6个月时达到免疫缓解但蛋白尿增加或eGFR降低的患者并不常见，应评估肾功能恶化和/或蛋白尿恶化的其他原因（如肾静脉血栓形成）。对于此类患者，还应重复进行血清抗PLA2R抗体检测，以确认免疫缓解已经实现。PLA2R相关MN对于6个月后未达到免疫缓解的患者，采取以下方法：血清抗PLA2R抗体水平没有变化或增加，蛋白尿没有变化或增加（血清白蛋白没有增加），或≥eGFR降低25%被认为对治疗的初始反应不满意。对于这类患者，会根据所用的药物来修改治疗方案。如果患者接受利妥昔单抗治疗，将改用环磷酰胺加糖皮质激素的联合治疗。如果患者用环磷酰胺加糖皮质激素治疗，加用利妥昔单抗（间隔14天两次输注1g）。如果病人接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，就改用利妥昔单抗或环磷酰胺加糖皮质激素。PLA2R相关MN对于6个月后未达到免疫缓解的患者，采取以下方法：患者抗PLA2R抗体水平降低、蛋白尿减少、eGFR稳定（<25%）被认为对治疗有满意的初始反应。然而，由于这类患者能否获得临床缓解尚不确定，根据所用药物继续或修改免疫抑制治疗。如果患者接受了利妥昔单抗治疗，将给予额外的利妥昔单抗疗程（间隔14天两次输注1g）。如果患者接受环磷酰胺加糖皮质激素治疗，将停用这些药物以降低毒性风险，并继续监测，因为至少需要12至18个月才能达到临床缓解。如果病人用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，就改用利妥昔单抗；如果利妥昔单抗不可用，用环磷酰胺加糖皮质激素治疗。继续一般支持措施，直到完全缓解并维持6至12个月。继续每两到三个月进行一次临床评估和实验室监测，并在六个月后（即总共12个月的治疗）重新评估患者的反应。以利妥昔单抗、环磷酰胺和钙调神经磷酸酶抑制剂为基础的方案治疗后未达到临床或免疫缓解的患者被认为具有耐药性。PLA2R相关MN抗PLA2R抗体相关膜性肾病的监测及治疗调整在原发性MN患者中，复发是指免疫抑制治疗初始完全或部分应答后蛋白尿≥3.5g/天。初始部分缓解后复发的患者指从蛋白尿最低点增加50%至≥3.5克/天。大约三分之一对免疫抑制治疗有反应的患者最终会出现复发，这可能对他们的长期预后产生不利影响。部分缓解患者的复发率高于完全缓解患者（约50%对25%）。在部分缓解的患者中，与血清白蛋白水平正常的患者相比，低白蛋白血症患者的复发风险更高。在极少数情况下，可能需要重复肾活检以确定复发性蛋白尿的原因。复发性疾病可能需要重复免疫抑制治疗。然而，一些复发性疾病的患者可能会在没有额外治疗的情况下出现自发缓解，即使他们最初接受免疫抑制治疗。因此，对于出现复发的患者，我们建议采用与新诊断的原发性MN患者相同的方法，对其进行为期6个月的观察，并采取一般的支持措施，以重新评估疾病进展的风险。复发性疾病的治疗对于需要免疫抑制治疗的患者，复发药物的选择取决于初始免疫抑制方案：在最初接受细胞毒性疗法加糖皮质激素治疗的患者中，我们使用利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂进行治疗。考虑到细胞毒性治疗和糖皮质激素相关的显著毒性，我们避免使用该方案治疗复发，除非患者不能接受利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂。对于最初接受利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂治疗且肾功能稳定的患者，我们通常使用相同的药物和方案来达到先前的临床疗效。对于那些正在经历肾功能恶化的患者，我们更喜欢使用细胞毒性疗法（环磷酰胺）加糖皮质激素。对于不能耐受或不能接受利妥昔单抗、钙调神经磷酸酶抑制剂或细胞毒性治疗加糖皮质激素的患者，可以考虑其他治疗方案，如霉酚酸酯（MMF）或促肾上腺皮质激素（ACTH）。接受复发性疾病治疗的患者应使用与接受初始治疗的患者相同的方法进行监测。复发性疾病的治疗原发性MN患者对利妥昔单抗、环磷酰胺加糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂的初始治疗无反应，应给予这些一线治疗的替代方案。在所有的一线治疗都尝试过之后，没有达到完全或部分缓解的病人被认为是有抵抗力的疾病。在抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体阳性的患者中，尽管进行了免疫抑制治疗，但血清中抗PLA2R抗体的持续存在也表明了对疾病的抵抗。治疗耐药疾病患者的最佳方法尚不清楚。霉酚酸酯（MMF）、天然促肾上腺皮质激素（ACTH）凝胶和血浆置换是合理的治疗选择，尽管缺乏证明其疗效的高质量数据。对利妥昔单抗耐药的患者可能对奥比努珠单抗（obinutuzumab）有反应，这是一种更有效的B细胞消耗抗体。疾病抵抗的治疗活动性感染的患者一般来说，有活动性感染的原发性MN患者不应接受免疫抑制治疗。如果患者需要免疫抑制治疗，但尚未开始治疗，我们通常等到感染消失后才开始治疗。对于在接受免疫抑制治