糖尿病肾病及肾功能不全的药物治疗

糖尿病肾病的药物治疗

目录糖尿病的流行病学1糖尿病的药物治疗2糖尿病肾病的药物治疗3肾功能不全并发症的药物治疗4病例举隅56

一、糖尿病的流行病学中国糖尿病患病率高，患者人数居全球首位糖尿病通过多种途径加速心血管疾病的进展糖尿病人的CV死亡、MI、脑卒中、因UA而住院或冠状动脉血运重建术的风险糖尿病与肾病发展密切糖尿病与肾病发展密切糖尿病相关CKD已超过肾小球相关CKD，成为中国CKD的主要病因CKD是糖尿病患者最难控制的并发症

数年来终末期肾病患病率改善并不如其他并发症“糖”朝盛世

二、糖尿病的药物治疗降糖药物的发展已经上市的降糖药物主要药物：盐酸二甲双胍作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出降糖效力：HbA1c下降1%-2%用法：随餐服用（普通片）、餐前半小服用（肠溶片）其他作用：减少肥胖

2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展，可用于糖尿病预防降低体重

双胍类乳酸性酸中毒

-发生率极低，死亡率高

-多发于老年人，肝肾功能不全的患者尤要注意

-服用苯乙双胍的患者相对多见常见有胃肠道反应

-恶心、呕吐、腹胀、腹泻

-多发生在服药早期

-轻度、短暂

-与食物同服可减轻双胍类药物的副作用不宜使用二甲双胍的2型糖尿病患者心力衰竭慢性呼吸系统疾病肾脏病变（Ccr<60ml/min,Cr≥1.5mg/dl(男性)，Cr≥1.4md/dl）肝脏病变酗酒者有胃肠道疾病患者

血管内造影前后48小时暂停使用使用二甲双胍注意事项不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用与速尿、西咪替丁合用血药浓度增加，副作用增强

与地高辛合用应密切监测肾功能

增加华法林的抗凝倾向，会增加出血的不良反应

服药方法：进餐前或与餐同服双胍类药物的禁忌症及注意事项主要药物格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用机制：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖效力：HbA1c下降1%-2%用法：餐前30min服用不良反应：使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者体重增加注意事项：肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者可选择每日一次服用的药物服用磺脲类药物期间不可饮酒，否则可能导致严重低血糖。磺脲类1型糖尿病妊娠糖尿病或哺乳期合并严重感染、创伤及大手术期间酮症酸中毒、非酮症高渗昏迷严重肝肾功能不全造血系统受抑制、白细胞缺乏者注意：对磺胺类药物过敏者慎用。磺脲类药物的禁忌症主要药物瑞格列奈、那格列奈作用机制及特点刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快和作用时间短降糖效力：HbA1c下降1.0%～1.5%用法：餐前即刻服用不良反应:可引发低血糖，但低血糖的频率和程度低于磺脲类药物，胃肠道反应，肝肾功能不全者禁用格列奈类主要药物阿卡波糖、伏格列波糖作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力：HbA1c下降0.5%～0.8%其他作用：不增加体重阿卡波糖可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病可能降低IGT者发生心血管疾病的风险注意事项在与其他降糖药物合用时，若出现低血糖，不应使用蔗糖，应使用葡萄糖纠正。用餐前即刻或与第一口食物咀嚼同服α-糖酐酶抑制剂有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用；孕妇儿童；重度肝肾功能异常；感染发热、糖尿病急性并发症严重造血系统功能障碍患有由于肠胀气而可能恶化的疾患胃肠道反应，腹胀、排气。偶见转氨酶增高、皮肤过敏反应副作用禁忌症α-糖酐酶抑制剂的副作用及禁忌症主要药物：罗格列酮、吡格列酮作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%用法：与进食无关其他作用：马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病不良反应:体重增加、水肿增加心衰风险单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用增加低血糖的风险注意事项：自身胰岛功能很差时,单用降糖作用不明显应定期检查肝功能，若有活动性肝病或转氨酶增高2倍以上者禁用噻唑烷二酮类可引起贫血和红细胞减少可引起体重增加和水肿增加骨折和心衰风险单用不引起低血糖，与磺脲类及胰岛素合用可增加低血糖风险噻唑烷二酮类的副作用包括短效、中效、长效胰岛素适应证：

口服药失效时，口服药+胰岛素治疗的首选用药使用方法：继续口服降糖药治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射起始剂量约为0.2U/kg体重根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标白天血糖不达标者可改为每天多次注射胰岛素类胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（诺和灵R）15～60min2~4h5~8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10~15min1~2h4~6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~15min1~1.5h4~5中效胰岛素（诺和灵N）2.5~3h5~7h13~16h长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）3~4h8~10h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2~3h无峰长达30h预混胰岛素（诺和灵30R）预混胰岛素（诺和灵50R）0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)10~20min1-4h14~24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25)15min1.5～3h16~24h胰岛素制剂分类胰岛素的副作用胰岛素的最大的副作用是低血糖的反应。可能出现有水钠的潴留，容易出现水肿、体重的增加。还可能引起注射局部的红结、肿块等局部的过敏反应。目前传统糖尿病药物的缺陷疗效：单药控糖不佳，需联合治疗未能修复b-细胞功能不良事件：心血管风险低血糖增加体重耐受性差1.CheonHG,etal.Latest

research

and

development

trends

in

non-insulin

anti-diabetics.ArchPharmRes.

2013Feb;36(2):145-53.2.SafaviM,etal.Theimportanceofsyntheticdrugsfortype2diabetesdrugdiscovery.ExpertOpinDrugDiscov.2013Nov;8(11):1339-63.新型降糖药物高血糖素样肽-1肠促胰岛素是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的多肽激素，在人体内主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）。GLP-1的作用特点包括：①在餐后生成，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖，不易诱发低血糖；②抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；③延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；④降低食欲，减少食物的摄入；⑤抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用；⑥在体外可调节胰岛β细胞再生、增殖和存活。天然GLP-1对机体具有多方面的效应GLP-1受体激动剂人体内具有生物活性的主要形式是GLP-1（7-36），但易被二肽基肽酶IV即DPP-4水解，半衰期不到5分钟。GLP-1受体激动剂可通过多路径延缓CKD进程GLP-1受体激动剂代表药物目前上市的GLP-1受体激动剂类药物共有5种，即艾塞那肽、利西拉来、利拉鲁肽、阿必鲁肽及度拉鲁肽。其中艾塞那肽、利西拉来和阿必鲁肽为艾塞那肽类似物。艾塞那肽是从蜥蜴唾液中分离的GLP-1类似物，和人GLP-1有53%同源性。利拉鲁肽和度拉鲁肽是人GLP-1类似物，和人GLP-1具有更高的同源性，因此免疫原性更低。GLP-1受体激动剂使用剂量Leader研究：利拉鲁肽组肾脏事件风险显著降低22%Leader研究：利拉鲁肽组主要心血管不良事件显著降低13%利司那肽和艾塞那肽不能降低主要心血管不良事件风险GLP-1受体激动剂的不良反应常见的不良反应为胃肠道不适：头晕、乏力、恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、消化不良、厌食等。低血糖。有急性胰腺炎及甲状腺相关的不良事件报道，在使用过程中应引起注意。DPP-4抑制剂新型降糖药物DPP-4DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，在肠道中表达最高，在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺也有表达。DPP-4可以灭活多种生物活性肽，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）。DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂，能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。DPP-4抑制剂迄今，世界范围内已上市多种DPP-4抑制剂：西格列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、利格列汀（linagliptin）、吉格列汀（gemigliptin）和替格列汀（teneligliptin）等。DPP-4抑制剂的不良反应DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等，其他一些很少见的不良反应有血管神经性水肿、超敏反应、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。DPP-4抑制剂胃肠道反应轻微，具有良好的耐受性。新型降糖药物肾小管钠-葡萄糖转运蛋白-2SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，SGLT-2的抑制剂可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而通过尿排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的。目前国内有3个药品上市：①达格列浄（安达糖）；②恩格列净（欧唐静）；③卡格列净（怡可安）。肾小管钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂SGLT-2抑制剂改善肾功能的机制卡格列净显著降低终末期肾病发生风险达32%卡格列净显著降低白蛋白尿达31%卡格列净显著延缓估计肾小球滤过率的下降达格列净组可显著降低心血管死亡或心衰恶化风险达26%SGLT2抑制剂的安全性注意事项2019年ESC\EASD指南，SGLT2i超越二甲双胍，成为合并ASCVD或CV高风险的T2DM一线选择新型降糖药在肾功能不同阶段的应用汇总

三、糖尿病肾病的药物治疗关于糖尿病肾病治疗的经典内容糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）糖尿病肾病中期治疗的五件武器RAS系统及激肽系统RAS系统Ang原AngⅠAngⅡ激肽原缓激肽失活ACEAT1-RAT2-R血管收缩、醛固酮↑BP↑、心血管重构No↑、部分对抗AT1-R肾素ACEI糜酶血管扩张血压下降NoPGI2激肽系统ARB血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）RASI作用机制RENAAL和IDNT研究证实了RAAS抑制剂对T2DM合并CKD患者的肾脏硬终点获益醛固酮介导的炎症、氧化应激、纤维化和细胞凋亡导致心肾损害醛固酮逃逸现象RASI已成为CKD治疗的基石，短期使用ACEI或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）均可降低循环中的醛固酮水平。但长期（3个月以上）使用ACEI后，循环醛固酮水平却不能保持持续的降低而反有所增高，出现醛固酮逃逸现象。这种现象不能用糜酶旁路来解释，且联合使用ACEI和ARB也不能完全长期抑制醛固酮的产生.注：糜酶旁路：长期应用ACEI时，由于AngI水平增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组织蛋白酶和糜蛋白酶等）合成AngII，进而增加醛固酮的分泌。醛固酮拮抗剂螺内酯是一个化学结构与孕酮相似的非选择性醛固酮拮抗剂，除有拮抗醛固酮的作用外，因为还可在受体结合位点抑制双氢睾酮的作用以及可在外周血中促进睾酮向雌二醇转化，故存在会引起男性乳腺发育、性无能以及女性月经失调等副作用。伊普利酮是一个选择性醛固酮拮抗剂。与螺内酯相比，其对雄激素受体、糖皮质激素受体和孕酮受体的亲和力弱100-1000倍。因此使用伊普利酮治疗不会出现螺内酯样的抗雄激素副作用。醛固酮拮抗剂联合RASIACEI联合醛固酮受体拮抗剂可以更好地降低早期糖尿病肾病患者的UAER及Ald，避免“醛固酮脱逸”的发生，能更好地保护肾脏。[1]郭梁洁,杨林林.螺内酯联合依那普利治疗早期糖尿病肾病的疗效观察[J].中国医药导报,2011,8(19):80-81.[2]王新安.依那普利联合螺内酯治疗糖尿病肾病的临床疗效观察[J].中国现代药物应用,2010,4(09):166-167.[3]陈红梅,蒋霞.螺内酯联合依那普利治疗早期糖尿病肾病的疗效观察[J].实用医药杂志,2010,27(03):214-215.[4]高荣,邝红漫,左娟.依那普利联合螺内酯治疗糖尿病肾病微量白蛋白尿的疗效观察[J].中国现代医生,2008(13):105+107.相关指南对醛固酮拮抗剂的推荐2007年美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南将螺内酯作为旧药新用推荐使用。2013年欧洲心脏病学学会（ESC）发表的新指南建议：醛固酮拮抗剂适用于所有虽已接受ACEI或ARB以及β-受体阻滞剂治疗、但仍持续存在症状的LVEF≤35%的心力衰竭患者（I类推荐，证据水平A级），起始剂量为螺内酯25mg/d或依普利酮25mg/d，靶剂量为螺内酯25-50mg/d或依普利酮50mg/d。由于缺乏有关数据，螺内酯与伊普利酮能否换用目前并不明确。但是，螺内酯具有很强的价格优势可能更适宜用于临床。雷公藤制剂雷公藤的药理研究雷公藤的临床应用雷公藤制剂的副作用消化