药物合成及操控-烃化反应（药物合成课件）

制药技术课件Blanc反应二、芳烃的氯甲基化：Blanc反应芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2（或AlCl3、SnCl4）或质子酸（H2SO4、H3PO4、HOAc）等缩合剂存在下，可以在芳环上引入氯甲基（—CH2Cl），此反应又称为Blanc反应。1.芳烃结构许多芳环（芳杂环）如苯、蒽、菲、联苯以及它们的衍生物都可以进行甲基化反应。若环上存在有给电子基团，反应容易进行。如二甲苯和三甲苯一次可引入两个氯甲基；若芳环上存在有吸电子基团时，将阻碍氯甲基化反应的进行。例如，硝基苯进行氯甲基化时，收率很低。2.氯甲基化试剂常用的氯甲基化试剂：甲醛、多聚甲醛、甲醛缩二甲醇、甲醛缩二乙醇、氯甲醚、二氯甲醚等。这些试剂都要和氯化氢合用。也可用溴化氢、碘化氢代替氯化氢发生溴甲基化和碘甲基化反应。若用其他的醛如乙醛、丙醛等代替甲醛，则可得到相应的氯甲基衍生物。如返回本节3.应用

氯甲基化反应在药物合成中甚为重要，因苄氯活性高，可以转化成—CH2OH、—CH2OR、—CH2CN、—CHO、—CH2NH2（NR2）、—CH3等基团，所以在构建碳架及官能团的转化中有非常重要的意义。例如：

返回本节Friedel-Crafts烃化反应有机药物的合成，包括分子骨架的形成和官能团的转换两个方面，其中分子骨架的形成是药物合成的核心。碳原子上的烃化反应是构建分子骨架的重要途径之一。主要内容：芳烃C-烃化炔烃C-烃化羰基化合物的α位C-烃化一、芳烃的C-烃化:Friedel-Crafts反应Friedel-Crafts反应（简称F-C反应）是在三氯化铝催化下由卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳环上引入烃基及酰基。前者被称为F-C烃化反应，后者被称为F-C酰化反应。通过F-C烃化反应是制备烃基取代的苯、萘、酚、胺、芳香杂环类化合物的主要方法。1.反应机理F-C烃化反应是碳正离子对芳环的亲电取代反应。其过程如下：返回本节2.主要影响因素（1）烃化试剂最常用的烃化试剂是卤代烃（RX），其活性既取决于R的结构，又取决于X的性质。相同X，不同结构R的活性次序为：R为苄基或烯丙基时最易反应，只需少量活性较差的催化剂（如ZnCl2）即可和苯反应，而氯甲烷必须用相当量的AlCl3进行催化并加热，才能和芳环反应。R相同，不同卤原子取代的烃化试剂的活性与其置换反应的活性正好相反，即RF>RCl>RBr>RI。除卤代烃外，还有醇、烯以及环氧乙烷，有时醛和酮也可用作烃化试剂。尤其用环氧乙烷为烃化剂时，生成β-芳基乙醇，这在构建分子骨架及官能团的转化中有非常重要的意义。（2）芳香族化合物的结构当芳环上含有给电子基时，反应容易。当芳环上含有吸电子基时，反应必须在强烈的条件下才能进行。如硝基可阻止反应的进行，因而硝基苯可作F-C反应的溶剂。烷氧基和胺基虽属于给电子基，但氧原子和氮原子都能与催化剂形成络合物，既降低了催化剂的活性，也降低了它们的给电子能力，这类化合物的反应很少用。（3）催化剂F-C烃化反应的催化剂为Lewis酸和质子酸。常用的Lewis酸的活性顺序如下：无水三氯化铝活性高、价格低而最常用。但它不宜用于多л电子的芳杂环如呋喃、噻吩等的烃化，因为即使在温和的条件下，也能引起杂环的分解反应。常用的质子酸的活性顺序一般如下：由于Lewis酸和质子酸的腐蚀性均较强，反应时还要加入腐蚀性更大的盐酸作助剂，并需在反应后使用大量的氢氧化钠中和废酸，因而生产过程产生大量的废酸、废渣、废水和废气，环境污染十分严重。近年来，固体酸催化剂的研究开发进展迅速。其中分子筛催化剂无毒、无腐蚀性、并可完全再生。整个过程避免了盐酸和氢氧化钠等腐蚀性物质的使用，基本消除了“三废”的排放。获得很好的经济效益。（4）溶剂当芳烃本身为液体时，如苯，可以过量使用，既可作反应物又兼作溶剂；当芳烃为固体时，可用二硫化碳、石油醚、四氯化碳作溶剂；对酚类化合物，则可用醋酸、石油醚、硝基苯以及苯作溶剂。3．应用F-C烃化反应时，还需注意以下几个问题。（1）烃基的异构化

在制备长链伯烃基取代的芳烃时，通常通过酰化反应，先在芳环上引入酰基，再还原羰基而得到。（2）烃基的定位

低温、低浓度、弱催化剂、反应时间短等，取代基进入的位置遵循亲电取代反应的规律；若反应条件激烈，即用强催化剂、较高浓度、较高温度、较长反应时间，特别是催化剂过量，则常得到较多非规律的产物。如：4．F-C烃化反应的应用F-C烃化反应在药物合成中的应用非常广泛，炔烃的碳烃化炔在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物1．烃化剂卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大，即RI>RBr>RCl>RF用二卤烷与乙炔钠在液氨中反应，可得到二炔类化合物，收率很好。2．溶剂及副反应液氨、六甲基磷酰胺（HMPA）作溶剂3．应用羰基化合物的α位C-烃化羰基化合物的α位C-烃化1．反应原理在一个饱和的碳原子上含有两个或一个强的吸电子取代基时，常被称为活性亚甲基化合物，其烃化反应的活性较高，这类反应很有应用价值。如：

2．主要影响因素（1）催化剂根据活性亚甲基上氢原子的活性不同，可选择适当的碱作催化剂。醇钠是常用的催化剂，醇钠中烃基不同其碱性也不同。不同醇钠的碱性顺序为：若亚甲基上氢原子的活性较低，需要时也可用氢化钠、金属钠作催化剂。（2）溶剂使用不同的溶剂也影响碱性的强弱，进而影响反应的活性。使用的溶剂大致有以下几种形式：①若用醇钠作催化剂，则用相应的醇作溶剂；②对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，则在苯、甲苯、二甲苯或石油醚等溶剂中用氢化钠或金属钠催化，等生成碳负离子后再进行烃化；③对于难反应的化合物，也可以在石油醚中加入甲醇钠/甲醇溶液，使之与活性亚甲基反应，待生成碳负离子后，再蒸馏分离出甲醇，以避免可逆反应的发生。（3）烃化试剂及被烃化物的结构①活性亚甲基上有两个活泼氢原子，可单烃化或双烃化，要视活性亚甲基化合物与卤代烃的活性大小和反应条件而定。如丙二酸二乙酯与溴乙烷在乙醇中反应，以单乙基化产物为主。②活性亚甲基化合物在足够量的碱和烃化剂存在下可以发生双烃化。③若用二卤烷作烃化试剂，则得环状化合物。籍此可制备多环及杂环类化合物。如镇咳药喷托维林（咳必清）中间体（43），镇痛药盐酸哌替啶（度冷丁）中间体（44）的合成。烃化试剂除了用卤代烃外，还可用硫酸酯、芳基磺酸酯及环氧乙烷类。硫酸酯的特点是沸点高，适合于高温下的反应；对甲苯磺酸酯的制备较相应的卤化物容易，某些情况下更有利于烃化；环氧乙烷作为烃化剂，在活性亚甲基的碳原子上引入β-羟乙基。（4）引入烃基的次序根据需要，可以在活性亚甲基上引入两个相同或不同的烃基，得到双烃基取代的产物，在药物合成中应用很多。其规律依烃基的种类、大小而不同。注意，在制备芳基取代的活性亚甲基C-烃化产物时，不能用卤苯作烃化剂，因其活性低，难反应，需采用其他的方法（缩合反应）。①如若引入两个不同的伯烃基时，应先引较大的伯烃基，后引较小的伯烃基。②引入的两个烃基一为伯烃基一为仲烃基时，则应先引入伯烃基，再后入引仲烃基。因为仲烃基丙二酸二乙酯的酸性比伯烃基丙二酸二乙酯的酸性小，而立体位阻大，要进行第二次烃化比较困难。③若引入的两个烃基都是仲烃基，使用丙二酸二乙酯收率低，需改用活性较大的氰乙酸乙酯在乙醇钠或叔丁醇钠存在下进行。如引入两个异丙基时，使用丙二酸二乙酯，第二步烃化收率仅为4%，改用氰乙酸乙酯，收率可达95%。3．应用通过该类反应，在碳原子上引入了烃基，建立了新的碳-碳键，即由小分子化合物合成较大分子的化合物，同时，反应物中常含有活泼官能团，所以，生成的大分子化合物常常是一些药物的重要的中间体。因此，该类反应在药物合成中应用非常广泛。（1）制备某些结构的酮、长链羧酸及其衍生物如:返回本节（2）在活性亚甲基上引入侧链

如前所述，通过在丙二酸二乙酯的活性亚甲基上引入侧链，可以制备巴比妥类药物中间体；通过在苯乙腈的活性亚甲基上引入侧链，可以制备许多药物的中间体，如镇痛药美沙酮、镇静催眠药格鲁米特及抗心律失常药维拉帕米等中间体（46）、（47）、（48）的合成。（2）在活性亚甲基上引入侧链4．主要副反应β-二酮、β-酮酸酯类化合物在进行烃化反应时，容易发生羰基官能团的裂解反应。如；返回本节当丙二酸酯或氰乙酸酯的烃化产物在乙醇钠/乙醇溶液中，长时间加热时，可产生脱烷氧羰基的副反应。返回本节烃化反应用烃基取代有机物分子中的氢原子，均称为烃化反应。引入的烃基包括饱和的、不饱和的，脂肪的、芳香的，以及含有各种取代基的烃基。常用的被烃化物有醇（ROH）及酚（ArOH）类、氨及胺(RNH2、R2NH)类、芳烃（ArH）及活性亚甲基化合物等。烃化剂的种类很多，常用的有卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类，此外，醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等也有应用。定义：有机物分子中的C、N、O等原子上引入烃基（-R）的反应。用途：1.制备含有特定官能团的化合物

2.制备官能团转化的中间体3.作为保护基、阻断基等烃化剂：卤代烃、硫酸酯和芳磺酸酯、环氧乙烷、醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等分类：1.按烃化剂的种类：卤代烷：RX

硫酸酯、磺酸酯环氧乙烷：羟乙基化醇

2.按形成键的形式：氧原子的烃化反应氮原子的烃化反应碳原子的烃化反应3.按反应历程：SN1、SN2、亲电取代烃化反应中烃化剂的选择：常用的烃化剂有卤代烃类、酸酯类、环氧乙烷类等，不同的反应，所适用的烃化剂往往不同，并且不同的烃化剂，反应效果也往往不同。所以对于某个具体反应，需要选择合适的烃化剂。烃化反应在药物合成中的应用十分广泛，其应用主要可归纳为两个方面：一是制备含有某些官能团的化合物（如醚类、胺类）或构建分子骨架，此方面也称永久性烃化；二是充当保护基，即保护性烃化。醇、酚中羟基氧原子上的氢具有一定的酸性，性质活泼；在碱性条件下，这些活泼氢可以被烃基所取代，得到醚类，这是制备结构复杂的混合醚的常用方法。由于酚的酸性比醇强，所以酚的烃化比醇的烃化更容易。但当酚羟基的邻位有羰基存在时，羰基和羟基之间容易形成分子内氢键，使酚羟基难以烃化，这时需用特殊条件；而在多元酚中，由于芳环上不同取代基的影响，使酚羟基的酸性有所不同，选用合适的条件，可以进行选择性烃化。这些是酚与醇O-烃化的不同之处，需重点加以区别。氧原子上的烃化反应在氨及伯、仲胺的氮原子上引入烃基可分别得到伯、仲、叔胺，是制备胺类的主要方法。此类反应也属亲核取代反应，就亲核性而言，由于氨及胺都具有碱性，亲核能力较强，它们比羟基更容易进行烃化。但由于氨及胺分子中具有多个活泼氢，可以发生多取代，甚至成铵盐，所以，此类烃化比羟基的烃化情况要复杂。氨及脂肪胺可以与卤代烃、硫酸酯、环氧烷等烃化试剂进行亲核取代烃化，也可以通过与醛、酮的亲核加成—消除，再还原得到烃化产物；氮原子上的烃化反应有机药物的合成，大致包括分子骨架的形成和官能团的转换两个方面，其中分子骨架的形成是药物合成的核心。因为官能团虽然决定化合物的性质，很重要，但它毕竟是附着在分子骨架上，如果没有分子骨架，官能团也就没有归宿了。有机分子骨架主要是由碳原子构成的，而通过碳原子上的烃化反应是构建分子骨架的重要途径之一。碳原子上的烃化反应选择性烃化（1）螯合酚

当酚羟基的邻位有羰基存在时，羰基和羟基之间容易形成分子内氢键，此时由于六元环的稳定性使酚羟基的酸性降低，具有这种结构的酚即为螯合酚。1．酚的螯合及其对烃化的影响（2）螯合酚的烃化

多元酚以及带其他官能团的多元酚烃化时，可用强烈的条件实现完全烃化，也可以采用适当条件进行选择性烃化。（1）多元酚的烃化为了避免C-烃化副产物，必须注意选择适当的条件。2．多元酚的选择性烃化如间-苯三酚在强碱液中滴加碘甲烷，得到以碳-甲基化为主的产物；如果将间-苯三酚与碘甲烷预先溶于甲醇中，在加热条件下滴加计算量的甲醇钠的甲醇溶液，得到的是以氧-甲基化为主的产物。（2）选择性烃化由于具有螯合作用的酚较难烃化，所以，可以利用此性质对多元酚进行选择性烃化。用环氧乙烷的O-烃化反应环氧乙烷类烃化剂环氧乙烷属小环化合物，容易开环，在酸或碱的作用下，能和分子中含有活泼氢的化合物（如醇、酚、胺、活性亚甲基、芳环等）反应得到烃化产物，在被烃化的原子上引入羟乙基，所以这类反应又称为羟乙基化反应。羟乙基化后，羟基还可以进行其他转换，可以制备一系列重要的化合物。环氧乙烷可以通过氯醇法或氧化法制备。环氧乙烷类烃化剂（一）性质1.环氧乙烷类烃化剂的活性活性较强，能和分子中含有活泼氢的化合物如醇、酚、胺、活性亚甲基、芳环等反应2.羟乙基化反应：环氧乙烷为烃化剂时，在被烃化原子上引入羟乙基（二）应用1.氧原子上的羟乙基化反应条件：酸或碱催化（酚羟基的羟乙基化只能采用碱催化）（1）酸催化a.R为供电子基或苯，在a处断裂b.R为吸电子基得b处断裂产物（2）碱催化反应发生在取代较少的碳原子上药用辅料吐温-80

2．副反应及其利用

制药技术课件氮原子上的烃化：在氨及伯、仲胺的氮原子上引入烃基可分别得到伯、仲、叔胺，是制备胺类的主要方法。反应特点：①比羟基烃化容易。②由于氨及胺分子中有多个活泼氢，可发生多取代甚至成铵盐，比羟基的烃化复杂。主要内容：①卤代烃为烃化剂②酯类为烃化剂③环氧乙烷类烃化剂返回本节一、卤代烃为烃化剂卤代烃与氨、胺反应可以在氮原子上引入烃基，得到伯、仲、叔胺。但由于氨及胺分子中含有多个活泼氢，易得混合物。可通过选择烃化剂种类、原料配比、反应溶剂、添加剂等分别制备伯、仲、叔胺。返回本节1．伯胺的制备（1）NH3与卤代烃反应

由于NH3的三个氢原子都可以被烃基所取代，生成伯、仲、叔胺及季胺盐的混合物，所以采用大大过量的NH3与卤代烃反应，可抑制生成的伯胺的进一步烃化，而主要得伯胺。如：

烃化反应中还可加入氯化铵、硝酸铵、醋酸铵等铵盐，因增加铵离子，使氨的浓度增高而有利于反应。

这种方法虽然原料价廉、易得，但存在原料利用率低、产品难分离、纯度差等缺点，已不经常应用。在药物合成中，为了制备收率好、纯度高的伯胺，常采用下列方法。

（2）邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应

将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行N-烃化。

这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应。

在操作时，利用氮原子上氢的酸性，先使其与氢氧化钾或碳酸钠作用生成钾或钠盐，然后再与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，之后，进行肼解或酸水解可得纯伯胺。

此反应称为Gabriel合成，其过程如下：酸性水解：一般需要剧烈条件，如用盐酸需在封管中加热至180℃，收率低，操作不便。水合肼水解：反应迅速，不需加压，操作方便，收率也较高，多采用此法。（3）环六亚甲基四胺与卤代烃反应

用环六亚甲基四胺[（CH2）6N4，即抗菌药乌洛托品，Methenamine]与卤代烃反应得季胺盐，然后在醇中用酸水解可得伯胺，此反应称为Delepine反应。如抗菌药氯霉素（Chloramphenicol）中间体（19）的合成采用了此反应。Delepine反应的优点是操作简便，原料价廉易得。

缺点是应用范围不如Gabriel合成法广泛。本法要求使用的卤代烃有较高的活性。在RX中，R一般为Ar-CH2—，R-COCH2—，CH2=CH-CH2—，R-C=C-CH2—等。2.仲胺的制备

仲胺的制备与伯胺的制备过程基本相同，可由伯胺与卤代烃反应而得，但由于仲胺（R1R2NH）仍含有活泼氢，还会继续烃化生成叔胺使产物复杂，

所以，通常需要考虑反应物的活性、立体位阻，溶剂以及保护H原子等情况。（1）利用反应物的活性及位阻

当伯胺与卤代烃反应物之一位阻大，或反应物之一活性低时，产物较单一，主要得仲胺。如

这类反应具有较大的实用价值，如抗疟药阿的平（Mepacrine,22）与局麻药丁卡因(Tetracaine)中间体（23）的合成。（2）利用阻断基

与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化、还原可得仲胺。或者利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其只剩一个活泼氢，然后烃化、水解也可得仲胺。芳香族的仲胺也可用上述类似的方法制备。另外，还可用苯胺与卤代烃反应，生成仲胺、叔胺混合物，再通过酸酐乙酰化，或苯磺酰氯苯磺酰化，利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，而叔胺不反应的特点，用稀酸提出得到的叔胺，再将酰胺脱酰基后得到仲胺。此方法常用，可同时制备芳香族的仲、叔胺。所用烃化剂除了卤代烃外，还可用硫酸二甲酯、芳磺酸酯。

返回本节3.叔胺的制备

由于叔胺分子中不含活泼氢，所以叔胺的制备较伯、仲胺要简单，由卤代烃与仲胺反应即可得叔胺。

4．联芳胺的制备

由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺反应。若加入铜粉（或铜盐）催化，并与无水碳酸钾共热，可得二苯胺及其同系物，这个反应称为Ullmann反应。

此反应常用于联芳胺的制备，消炎镇痛药氯灭酸（ChlofenamicAcid,26）及氟灭酸（FlufenamicAcid,27）即是用此方法制备的。返回本节用卤代烃的O-烃化反应原理：醇、酚中羟基氧原子上的氢具有一定的酸性，性质活泼；在碱性条件下，可以被烃基取代，得到醚类，是制备结构复杂的混合醚的常用方法。规律：

1.酚的酸性比醇强，所以酚的烃化比醇的烃化更容易。

2.当酚羟基的邻位有羰基存在时，难以烃化，需用特殊条件。

3.多元酚中酚羟基的酸性不同，选用合适的条件，可以进行选择性烃化。氧原子上的卤化反应Williamson合成：醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代烃反应生成醚。是制备混合醚的有效方法。其过程如下：此反应为亲核取代反应，即ROˉ对卤代烃中与卤素相连的碳原子作亲核取代。一、卤代烃为烃化剂醇的活性一般较弱，需要在反应中加入碱以生成亲核试剂ROˉ，促进反应的进行。醇的结构不同，其反应条件及操作方法也不相同活性小的醇，必须先与金属钠或氢氧化钠作用生成醇钠，再进行烃化；活性大的醇，可不生成醇钠，而是在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂，即可反应。

1．醇或酚的影响（1）醇的结构酚酸性比醇强，在碱性条件下，很容易得到高收率的酚醚。如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺（Ethenzamide）的合成。酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即得相应的苄醚。请读者思考，上例中氯化苄、碘化钾、碳酸钾、丙酮的作用各是什么？（2）酚的结构卤代烃的活性与其结构及卤原子有较大的关系。①当烃基相同时不同卤代烃的活性次序为：RF<RCl<RBr<RI；②当卤原子相同时，随烃基分子量的增大，卤代烃的活性逐渐降低。卤代烃中，RF的活性很小且本身不易制备，故很少应用。RI的活性虽然大，但由于稳定性差、不易制备、价格较贵等原因而应用较少，应用较多的是RCl和RBr。当需引入分子量较大的长链烃基时，一般常选用活性较大的RBr，且当所用的卤代烃的活性不够大时，可加入适量的碘化钾，使卤代烃中的卤原子被置换成碘，而有利于烃化反应。

2．卤代烃的影响（1）卤代烃的活性①一般原则：a.由于Williamson合成是在强碱条件下进行的，所以一般不用叔卤烷作为烃化试剂，因为叔卤烷在碱性条件下易发生消除，生成烯烃。b.如果卤原子相同，则伯卤烷的反应最好，仲卤烷次之。c.氯苄和溴苄的活性较大，易于进行烃化反应；d.氯苯和溴苯由于卤原子与芳环存在p-π共轭，活性很差，烃化反应较难进行。②芳基-脂肪混合醚的制备

制备芳基-脂肪混合醚（Ar-O-R）时，一般应选用酚类与脂肪族的卤代烃反应。（2）卤代烃的选择卤代醇在碱性条件下，可发生分子内的Williamson反应，用于制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物。如返回本节（3）分子内的Williamson合成——环醚的制备①常加入氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱性物质，使ROH转化成RO—，亲核性增强，加速反应。②质子溶剂会降低RO—的亲核性，而极性非质子性溶剂能够增强RO—的亲核性。因此，反应中常采用极性非质子性溶剂如DMSO、DMF、苯、甲苯等；③若被烃化物醇为液体，也可过量兼作溶剂使用；④还可将醇盐悬浮在醚类（如乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）溶剂中进行反应。3．碱和溶剂（1）醇的氧烃化①由于酚的烃化比醇容易，所以常用的碱除了氢氧化钠等强碱外，还可以用碳酸钠（钾）等弱碱。②反应溶剂可用水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯等。返回本节（2）酚的氧烃化用醛、酮的N-烃化反应醛或酮在还原剂存在下，与氨及伯、仲胺反应，在氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。1．还原剂反应可使用的还原剂有：催化氢化（常用RaneyNi催化剂）、金属钠（或钠汞齐）加乙醇、锌粉、金属负氢化物、甲酸等。如果还原剂是甲酸及其衍生物，则本反应又叫Leuckart反应。2．反应特点及规律（1）制备伯胺（2）制备仲胺（3）制备叔胺3．反应溶剂及其他此反应常用醇类作溶剂，反应条件温和。反应的优点是没有季铵盐生成；

缺点使用氢气，易燃、易爆，且需加压，需加强安全操作。用烯烃等的O-烃化反应醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。

1．烯烃为烃化剂醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，但对烯烃双键旁边没有吸电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。当烯烃双键的α位有羰基、氰基、酯基、羧基等吸电子基时，醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，实现醇的O-烃化。由于丙烯腈的烃化能力较弱，该反应是可逆的，常使用过量的醇以提高氰乙基醚的收率，反应结束后再回收过量的醇抗菌增效剂甲氧苄氨嘧啶中间体（14）的合成重氮甲烷（CH2N2）是较活泼的甲基化试剂，在乙醚、甲醇、氯仿或丙酮等溶剂中，可对酚羟基、羧羟基甲基化。在以重氮甲烷为烃化剂的反应中，酚羟基或羧羟基的酸性越强，反应越容易进行，所以，利用此性质进行多元酚的选择性烃化。2．重氮甲烷烃化剂3．含氟烃化剂三氟甲磺酸酯（CF3SO2OR